專(zhuān)利名稱(chēng)：用于阿戈美拉汀的口腔粘膜或舌下施用的可在口中分散的藥物組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及用于通過(guò)口服、口腔粘膜或舌下途徑施用阿戈美拉汀的新的包衣的固 體可在口中分散的藥物劑型。
背景技術(shù)：
阿戈美拉汀或式⑴的N-[2-(7-甲氧基-1-萘基)乙基]乙酰胺 以及它的水合物、結(jié)晶形式和可藥用酸或堿的加成鹽具有有價(jià)值的藥理性質(zhì)它 是褪黑激素能系統(tǒng)受體的選擇性激動(dòng)劑，在另一方面，它是5-HT2。受體的拮抗劑，這使得它 在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中具有活性。這些性質(zhì)給它提供了在中樞神經(jīng)系統(tǒng)的活性，尤其是在重癥 抑郁、季節(jié)性情感障礙、睡眠紊亂、心血管疾病、消化系統(tǒng)疾病、由時(shí)差導(dǎo)致的失眠和疲勞、 食欲紊亂和肥胖癥的治療中有活性。歐洲專(zhuān)利說(shuō)明書(shū)EP 0447285和EP 1564202中已經(jīng)描述了阿戈美拉汀、其制備和 在治療中的用途。在下文中，“阿戈美拉汀”應(yīng)被理解為表示阿戈美拉汀、它的水合物、結(jié)晶形式和可 藥用酸或堿的加成鹽?？赏ㄟ^(guò)口服途徑與半杯水一起吞咽來(lái)施用速釋片形式的阿戈美拉汀。這類(lèi)的阿 戈美拉汀片劑特別地用于治療重癥抑郁、季節(jié)性情感障礙、睡眠紊亂、心血管疾病、消化系 統(tǒng)疾病、由時(shí)差導(dǎo)致的失眠和疲勞、食欲紊亂和肥胖癥，以及所有與晝夜節(jié)律失調(diào)有關(guān)的疾 病。在人類(lèi)中的藥動(dòng)學(xué)研究已經(jīng)顯示，與非腸胃途徑相比通過(guò)口服途徑給藥的阿戈美 拉汀的生物利用度是很低的，并且在同一個(gè)體內(nèi)和不同個(gè)體之間都存在著差異。阿戈美拉汀的低的生物利用度以及個(gè)體之間和個(gè)體內(nèi)的濃度差異也導(dǎo)致了對(duì)于 可解決這些問(wèn)題的新制劑的尋找。所以開(kāi)發(fā)了在專(zhuān)利申請(qǐng)EP 1427724中描述的阿戈美拉 汀的固體可在口中分散的藥物組合物，其含有阿戈美拉汀和由通過(guò)共噴霧干燥的乳糖和淀 粉所組成并以名稱(chēng)STARLAG 上市銷(xiāo)售的顆粒。該藥物組合物使得獲得在口中具有非 常好的崩解性能并且同時(shí)符合口中可分散性標(biāo)準(zhǔn)的片劑成為可能。可在口中分散的片劑使得活性成分在口腔中得到釋放。活性成分在唾液中溶解，然后通過(guò)口腔的粘膜吸收并迅速 地進(jìn)入到血液中，這使得避開(kāi)系統(tǒng)前的降解成為可能。所以生物利用度非常清楚地得到提 高，并伴有小得多的差異性和活性成分在血液里的迅速出現(xiàn)。至于通過(guò)口腔粘膜的最佳吸 收，可將片劑具體地放置在舌頭之下以釋放活性成分到舌下粘膜，舌下粘膜被認(rèn)為是滲透 性最好的口腔粘膜。此外，由于它們可迅速?gòu)目谇幌Ф鵁o(wú)需液體并且不存在吞咽的問(wèn)題，已知可在 口中分散的藥物形式可改善患者的依從性和舒適性。但是，該制劑具有的源于所用的活性成分阿戈美拉汀的缺點(diǎn)已經(jīng)迅速地變得明 顯，阿戈美拉汀在口腔粘膜中可引起顯著的刺激感覺(jué)。當(dāng)具體指明舌下途徑時(shí)，由于阿戈美拉汀的局部濃度增加，加重了刺痛作用，導(dǎo)致 了非常差的患者可接受性。使用對(duì)應(yīng)于甜、成、酸、苦和鮮的5種感覺(jué)的味覺(jué)化合物不能改變刺激種類(lèi)的 痛覺(jué)，因?yàn)橐鹞队X(jué)和刺激的兩種化學(xué)敏感系統(tǒng)具有解剖學(xué)和生理學(xué)上的不同(Franck 和 Rabin，Nose and Throat Journal, 1989,68, 291-296) 本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的將 由產(chǎn)物溶解于唾液而引起的刺激感覺(jué)進(jìn)行掩蔽的方法是非常有限的(i)使用局麻 藥(W0 9915171)，(ii)使用可與引起刺激感覺(jué)的神經(jīng)末梢上的受體相互作用的分子 (Raisinghani 和 Premkumar，Pain, 2005,113,123-133), (iii)神經(jīng)末梢的去敏化，與此同 時(shí)維持刺激產(chǎn)物從保持在口腔中一段持續(xù)時(shí)間的藥物劑型的受控釋放(在持續(xù)時(shí)間上和 數(shù)量上)(US 5762963)。但是，這些多種多樣的方法具有缺點(diǎn)。的確，使用局麻藥或能與與刺激感覺(jué)有關(guān) 的受體相互作用的分子不是令人滿(mǎn)意的，因?yàn)檫@些化合物具有內(nèi)在的未被研究的藥理學(xué)性 質(zhì)。此外，基于去敏化的策略與獲得可在口中分散的藥物組合物(在體外崩解的時(shí)間短于 3分鐘)，即，在頰腔崩解的時(shí)間短于3分鐘，優(yōu)選短于一分鐘的藥物組合物是不相容的。申請(qǐng)人:現(xiàn)已開(kāi)發(fā)了一種可克服活性成分的刺激問(wèn)題并且同時(shí)可用于獲得可在口 中分散的制劑的新藥物組合物，所述制劑通過(guò)舌下或口腔粘膜途徑釋放活性成分并與局麻 藥或其他的藥理活性化合物沒(méi)有關(guān)系。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明更特別地涉及由下列物質(zhì)組成的固體藥物組合物*包含阿戈美拉汀和使得可獲得可在口中分散的制劑的賦形劑的中心核或中心 層，*可在口中分散的包衣。根據(jù)本發(fā)明的藥物組合物特別地由包含阿戈美拉汀的可在口中分散的中心核和 可在口中分散的包衣而形成。本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案涉及由包含阿戈美拉汀的可在口中分散的中心層和可在 口中分散的包衣所組成的藥物組合物。優(yōu)選地，根據(jù)本發(fā)明的固體藥物組合物的中心核和中心層包含阿戈美拉汀和賦形 劑，所述賦形劑使得可以通過(guò)使用稀釋劑、潤(rùn)滑劑和任選的助流劑和崩解劑的壓制方法獲 得可在口中分散的制劑。
更特別地，用可在口中分散的特定稀釋劑或用已加入一種或多種崩解劑的常規(guī) 稀釋劑可獲得可在口中分散的制劑。有利的是，所用的可在口中分散的稀釋劑是基于通 過(guò)將乳糖和淀粉共噴霧而獲得并以名稱(chēng)Stariae 銷(xiāo)售的顆粒，或通過(guò)噴霧的多元醇例 如山梨醇或甘露醇或通過(guò)基于多元醇的共噴霧混合物而形成，例如以名稱(chēng)Partek 或 Pharmaburst 銷(xiāo)售的賦形劑?？梢允褂闷渌南♂寗芜x帶有崩解劑，條件是它們具有可在口中分散的性質(zhì) 并具有足夠的硬度和低的脆性。適當(dāng)?shù)臐?rùn)滑劑、助流劑和崩解劑(如果有的話)選自不同賦形劑的各自類(lèi)別。潤(rùn) 滑劑優(yōu)選為硬脂酸鎂或硬脂富馬酸鈉。根據(jù)本發(fā)明可在口中分散的粉末包衣優(yōu)選由稀釋劑、潤(rùn)滑劑、任選的助流劑、任選 的崩解劑和任選的在包衣中被稀釋的脫敏劑所組成。有利的是，根據(jù)本發(fā)明的可在口中分散的包衣含有脫敏劑，例如檸檬酸、薄荷醇或 天冬氨酸。更特別地，用可在口中分散的特定稀釋劑或用已加入一種或多種崩解劑的常規(guī) 稀釋劑可獲得可在口中分散的包衣。有利的是，所用的可在口中分散的稀釋劑是基于通 過(guò)將乳糖和淀粉共噴霧而獲得并以名稱(chēng)Starlae 銷(xiāo)售的顆粒，或通過(guò)噴霧的多元醇例 如山梨醇或甘露醇或通過(guò)基于多元醇的共噴霧混合物而形成，例如以名稱(chēng)partek 或 Pharmaburst 銷(xiāo)售的賦形劑。可以使用其他的稀釋劑，任選帶有崩解劑，條件是它們具有可在口中分散的性質(zhì) 并具有足夠的硬度和低的脆性。適當(dāng)?shù)臐?rùn)滑劑、助流劑和崩解劑(如果有的話)選自不同賦形劑的各自類(lèi)別。潤(rùn) 滑劑優(yōu)選為硬脂酸鎂或硬脂富馬酸鈉。在根據(jù)本發(fā)明所用的崩解劑之中，可提及的是以羧甲基淀粉鈉為基礎(chǔ)的那些 崩解劑，例如Primojel 或Explotab ,或以聚乙烯聚吡咯烷酮為基礎(chǔ)的崩解劑，例如
Kollidoii CL，或以l-hpc(低取代羥丙基纖維素)為基礎(chǔ)的崩解劑。本發(fā)明的固體藥物組合物是通過(guò)壓制包衣方法制備的片劑。該壓制包衣方法已 經(jīng)在目的在于設(shè)計(jì)緩釋劑型的非口中分散型片劑中得到描述具有中心核的片劑或多層片 (Abdul 禾口 Poddar，Joural of Controlled Release，2004，近，393-405)。在本發(fā)明的包衣片具有中心層的情況下，第一包衣層是預(yù)壓制的，并構(gòu)成粉末的 底層，在其上放置中心層。第二包衣層在壓制的最后步驟之前覆蓋在中心層之上。在本發(fā)明的片劑具有中心核的情況下，通過(guò)壓制進(jìn)行的包衣要求使用足以耐受包 衣步驟的中心核。在可在口中分散的核通常呈現(xiàn)對(duì)于擠壓的中等耐受性和不可忽略的易碎 性的情況下，從推理上不推薦這類(lèi)的包衣方法。在本發(fā)明的情況下，使用適宜于壓制包衣的 常規(guī)工業(yè)壓片機(jī)，可以沒(méi)有任何困難地通過(guò)壓制進(jìn)行對(duì)中心核的包衣。所以，本發(fā)明也涉及獲得具有中心核的固體可在口中分散的片劑的方法，該方法 的特征在于混合中心核的組分并然后壓制，然后混合包衣層的組分，通過(guò)獲得的粉末混合 物在核的周?chē)膲褐七M(jìn)行包衣。申請(qǐng)人:現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)，本發(fā)明的藥物組合物保持了它的可在口中分散的性質(zhì)并有很好的在口中崩解的能力，從推理上看，這一點(diǎn)對(duì)于包衣的藥物組合物不是可預(yù)見(jiàn)的。特別地， 本發(fā)明的藥物組合物可使在口腔的崩解時(shí)間短于3分鐘，更特別地短于一分鐘，沒(méi)有對(duì)于 可作用于脫敏機(jī)制的控釋的需要。令人驚奇地，本發(fā)明的可在口中分散的藥物組合物通過(guò) 限制它的刺激特性而顯示非常好的活性成分可接受性，與此同時(shí)使活性成分溶解在唾液中 并使得它迅速地進(jìn)入血液。本發(fā)明的通過(guò)舌下途徑施用的藥物組合物，已被證實(shí)具有極好的降低由活性成分 導(dǎo)致的刺激感的能力，因此具有極好的患者可接受性。以這樣的方式進(jìn)行的給藥限制了肝 臟的首過(guò)效應(yīng)，所以，與用于腸道給藥的常規(guī)阿戈美拉汀藥物組合物相比，活性成分的生物 利用度得到增加，個(gè)體間差異得到降低。本發(fā)明的藥物組合物優(yōu)選的特征在于，相對(duì)于片劑的總重量而言，它們包含-從0.02%至5%重量百分比的阿戈美拉汀，-從70%至99.88%重量百分比的用于直接壓片的stariae 或甘露醇，-從0.至3%重量百分比的硬脂酸鎂。更特別地，相對(duì)于片劑的總重量而言，藥物組合物包含-從0.02%至5%重量百分比的阿戈美拉汀-從70%至99.88%重量百分比的用于直接壓片的starlae 或甘露醇，-從0.至3%重量百分比的硬脂酸鎂，-從0.5 %至5 %重量百分比的脫敏劑，優(yōu)選檸檬酸，并優(yōu)選從1 %至3 %。它們?nèi)芜x地含有-除硬脂酸鎂外的潤(rùn)滑劑，例如從0.至3%重量百分比的硬脂富馬酸鈉，優(yōu)選 從 0. 5%至 1. 5%。-助流劑，例如膠態(tài)二氧化硅，例如從0.1 %至3%重量百分比，優(yōu)選從0. 2%至1%。-從0.01%至5%重量百分比的一種或更多種甜味劑，優(yōu)選從0.至1%。除此之外，本發(fā)明的藥物組合物可含有調(diào)味化合物、調(diào)色物質(zhì)和一種或多種甜味 劑例如蔗糖、天冬甜素、丁磺氨或三氯蔗糖。根據(jù)疾病的性質(zhì)和嚴(yán)重性、施用的途徑和患者的年齡和體重，可調(diào)整所用的劑量。 在每天一次或多次的施用中，劑量在0. Img至Ig的阿戈美拉汀之間變動(dòng)。
具體實(shí)施例方式以下的實(shí)施例說(shuō)明本發(fā)明但不以任何方式限制本發(fā)明實(shí)施例1制劑320mg的已制成片劑
7 實(shí)施例2制劑350mg的已制成片劑 通過(guò)混合組分隨后直接壓片制得中心核。實(shí)施例1和2的核的硬度約為15牛頓， 脆性低于1%。混合包衣層的組分，通過(guò)獲得的粉末混合物在核周?chē)膲褐七M(jìn)行包衣。實(shí)施例1和2的包衣片具有40牛頓的目標(biāo)硬度，且脆性約為1%。體外崩解時(shí)間 低于3分鐘(歐洲藥典)。實(shí)施例3制劑320mg的已制成片劑 實(shí)施例4制劑320mg的已制成片劑 使用通過(guò)滾動(dòng)的混合器將不同層的組分進(jìn)行混合，然后將獲得的粉末混合物置于 包含多個(gè)壓制站的壓片機(jī)的加料斗中。預(yù)壓制包衣的第一層(125mg)，其構(gòu)成粉末的底層， 在此之上放置中心層。包衣的第二層在壓制的最后步驟之前覆蓋中心層。獲得的包衣片劑 擁有40牛頓的目標(biāo)硬度和約的脆性。體外的崩解時(shí)間低于3分鐘(歐洲藥典)。實(shí)施例5可接受性通過(guò)單劑量施用含有3%檸檬酸和阿戈美拉汀的常規(guī)的可在口中分散的組合 物(320mg的已制成的未包衣的可在口中分散的片劑)，或施用具有中心核并在核中含有 Img阿戈美拉汀和在包衣中含有3%檸檬酸的320mg已制成的可在口中分散的片劑，在12名健康的男性志愿者中進(jìn)行可接受性研究。 進(jìn)行的研究顯示，67%的志愿者很喜歡或中等程度地喜歡包衣的可在口中分散的 片劑，與之相比，常規(guī)的可在口中分散的制劑只有50%。
權(quán)利要求
阿戈美拉汀的包衣的固體可在口中分散的藥物組合物，特征在于它包含 包含阿戈美拉汀和使得可獲得可在口中分散的制劑的賦形劑的中心核或中心層， 可在口中分散的包衣。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的藥物組合物，特征在于阿戈美拉汀為晶形II。
3.根據(jù)權(quán)利要求1的藥物組合物，特征在于它含有中心核。
4.根據(jù)權(quán)利要求1的藥物組合物，特征在于它含有中心層。
5.根據(jù)權(quán)利要求1的藥物組合物，特征在于中心核或中心層包含賦予可在口中分散的 性質(zhì)的稀釋劑。
6.根據(jù)權(quán)利要求5的藥物組合物，特征在于在中心核所用的稀釋劑是基于通過(guò)乳糖和 淀粉的共噴霧而獲得的顆粒。
7.根據(jù)權(quán)利要求1的藥物組合物，特征在于中心核或中心層包含稀釋劑和崩解劑。
8.根據(jù)權(quán)利要求1的藥物組合物，特征在于可在口中分散的包衣包含賦予可在口中分 散的性質(zhì)的稀釋劑并且所述稀釋劑是基于通過(guò)將乳糖和淀粉共噴霧而獲得的顆粒，或是通 過(guò)噴霧的多元醇或通過(guò)基于多元醇的共噴霧混合物而形成的，其中所述的多元醇選自山梨 醇和甘露醇。
9.根據(jù)權(quán)利要求8的藥物組合物，特征在于在包衣中所用的稀釋劑是基于通過(guò)乳糖和 淀粉的共噴霧而獲得的顆粒。
10.根據(jù)權(quán)利要求1的藥物組合物，特征在于可在口中分散的包衣包含脫敏劑并且所 述的脫敏劑選自檸檬酸、薄荷醇和天冬氨酸。
11.根據(jù)權(quán)利要求10的藥物組合物，特征在于所用的脫敏劑是檸檬酸。
12.根據(jù)權(quán)利要求1的藥物組合物，特征在于相對(duì)于組合物的總重量而言，它含有-從0. 02%至5%重量百分比的阿戈美拉汀，-從70%至99.88%重量百分比的用于直接壓片的starlae 或甘露醇，-從0. 至3%重量百分比的硬脂酸鎂。
13.根據(jù)權(quán)利要求1的藥物組合物，特征在于相對(duì)于組合物的總重量而言，它含有-從0. 02%至5%重量百分比的阿戈美拉汀，-從70%至99. 88%重量百分比的用于直接壓片的starlae 或甘露醇，-從0. 至3%重量百分比的硬脂酸鎂，-從0. 5%至5%重量百分比的選自檸檬酸、薄荷醇和天冬氨酸的脫敏劑。
14.根據(jù)權(quán)利要求1的藥物組合物，特征在于它含有一種或多種潤(rùn)滑劑，也含有助流 劑，以及一種或多種甜味劑。
15.根據(jù)權(quán)利要求1的藥物組合物，特征在于它以具有中心核的片劑形式存在。
16.根據(jù)權(quán)利要求1的藥物組合物，特征在于它以三層片的形式存在。
17.獲得根據(jù)權(quán)利要求15的藥物組合物的方法，特征在于混合核的組分，然后通過(guò)直 接壓片進(jìn)行壓制，然后混合包衣層組分，通過(guò)獲得的粉末混合物在核周?chē)膲褐七M(jìn)行包衣。
18.通過(guò)共噴霧干燥的由乳糖和淀粉組成的以名稱(chēng)starlae 銷(xiāo)售的顆粒和檸檬酸在 制備用于固體可在口中分散的組合物的包衣中的用途，該組合物具有根據(jù)權(quán)利要求ι的阿 戈美拉汀的中心核或中心層，在口內(nèi)崩解的時(shí)間短于三分鐘。
19.權(quán)利要求18所述的用途，其中所述組合物在口內(nèi)崩解的時(shí)間短于一分鐘。
20.用于治療重癥抑郁、季節(jié)性情感障礙、睡眠紊亂、心血管疾病、消化系統(tǒng)疾病、由時(shí) 差導(dǎo)致的失眠和疲勞、食欲紊亂和肥胖癥，以及所有與晝夜節(jié)律失調(diào)有關(guān)的疾病的具有根 據(jù)權(quán)利要求1至16的任何一項(xiàng)的阿戈美拉汀的中心核或中心層的固體可在口中分散的藥 物組合物。
全文摘要
本發(fā)明涉及用于阿戈美拉汀的口腔粘膜或舌下施用的可在口中分散的藥物組合物。
文檔編號(hào)A61K47/12GK101919800SQ201010212189
公開(kāi)日2010年12月22日 申請(qǐng)日期2006年12月14日 優(yōu)先權(quán)日2005年12月14日
發(fā)明者F·塔羅特, J-M·佩昂, M·朱利安, P·武特里希 申請(qǐng)人:瑟維爾實(shí)驗(yàn)室