專利名稱：一種含恩諾沙星六水合物組合物及其在制備治療或預(yù)防家禽疾病的藥物中的應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種含恩諾沙星六水合物的組合物及其在制備治療或預(yù)防家禽細(xì)菌 性或支原體感染性疾病的藥物中的應(yīng)用，屬于獸藥領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
喹諾酮類抗生素是近代臨床上應(yīng)用最多的一類抗菌藥物之一，喹諾酮類抗生素至 今已有半個(gè)世紀(jì)的應(yīng)用與發(fā)展，許多具有新特點(diǎn)的喹諾酮類抗生素不斷問(wèn)世，并被臨床廣 泛使用。恩諾沙星(乙基環(huán)丙沙星)是第一個(gè)家畜專用的氟喳諾酮類藥物，80年代由德國(guó) 拜耳公司首先研制成功，中國(guó)于1993年研制成功。恩諾沙星為廣譜抗菌藥，具有抗菌譜廣、 殺菌活性強(qiáng)、體內(nèi)分布廣泛，與其他抗菌藥無(wú)交叉耐藥性等特點(diǎn)，現(xiàn)廣泛應(yīng)用于獸醫(yī)臨床。恩諾沙星六水合物為恩諾沙星的新晶型，其抗菌譜廣、殺菌活性強(qiáng)。目前已有關(guān)于 恩諾沙星六水合物的制備和鑒定方法的研究，但缺乏恩諾沙星六水合物及其組合物用于制 備治療或預(yù)防家禽疾病的藥物中應(yīng)用的報(bào)道。特別是，缺乏對(duì)于恩諾沙星六水合物及其組 合物制備的藥物穩(wěn)定性及其在家禽體內(nèi)的藥物代謝、藥效試驗(yàn)的研究，尤其對(duì)于常見的家 禽細(xì)菌性疾病和支原體感染疾病，如大腸桿菌病、雞白痢、雞巴氏桿菌病和雞敗血性支原 體病等，缺乏藥物穩(wěn)定性、藥物代謝、藥效試驗(yàn)的研究，無(wú)法斷定恩諾沙星六水合物是否可 以廣泛應(yīng)用于制備治療或預(yù)防家禽細(xì)菌性疾病和支原體感染疾病的藥物。

發(fā)明內(nèi)容
有鑒于此，本發(fā)明的主要目的在于提供一種含恩諾沙星六水合物的組合物，所述 組合物中包括有效劑量的a 恩諾沙星六水合物
廣nJ A
H3Cb 藥物上可接受的載體優(yōu)選地，本發(fā)明所述組合物包括a)以恩諾沙星計(jì)2%至20% W/W的恩諾沙星六水合物；b) 1 %至 20 % W/W 的助溶劑；c)藥物上可接受的載體至全量。更優(yōu)地，上述組合物組分b所述的助溶劑選自精氨酸、碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸氫鈉 中任意一種或任意二種的混合物。更優(yōu)地，上述組合物組分c所述的載體選自蔗糖、葡萄糖、乳糖中任意一種或任意二種的混合物優(yōu)選地，本發(fā)明組合物包括a)以恩諾沙星計(jì)2. 5%至20% W/V的恩諾沙星六水合物；b)0. 5%至 4% W/V 的助溶劑；c) 3% 至 5% W/V 的防腐劑；d)純化水至全量。更優(yōu)地，上述組合物組分b所述的助溶劑選自氫氧化鉀、氫氧化鈉、精氨酸、碳酸 鉀、碳酸鈉和乙醇胺中任意一種或任意二種的混合物。更優(yōu)地，上述組合物組分c所述的防腐劑選自正丁醇、苯甲醇和苯丙醇中任意一 種或任意二種的混合物。優(yōu)選地，本發(fā)明所述組合物包括a)以恩諾沙星計(jì)5% W/W的恩諾沙星六水合物；b)2%W/W 的碳酸鈉；c)蔗糖至全量。優(yōu)選地，本發(fā)明所述組合物包括a)以恩諾沙星計(jì)10% W/W的恩諾沙星六水合物；b)4%W/W 的碳酸鈉；c)蔗糖至全量。優(yōu)選地，本發(fā)明所述組合物包括a)以恩諾沙星計(jì)2. 5% W/W的恩諾沙星六水合物；b)5% W/W的碳酸氫鈉；c)乳糖至全量?jī)?yōu)選地，本發(fā)明所述組合物包括a)以恩諾沙星計(jì)5% W/V的恩諾沙星六水合物；b)l%W/V的氫氧化鉀；c)3%W/V 的正丁醇；d)水至全量?jī)?yōu)選地，本發(fā)明所述組合物包括a)以恩諾沙星計(jì)10% W/V的恩諾沙星六水合物；b)2% ff/V的氫氧化鉀；c)3%W/V 的正丁醇；d)水至全量本發(fā)明的另一方面是指上述任意一種含恩諾沙星六水合物的組合物在制備治療 或預(yù)防家禽細(xì)菌性疾病和支原體感染疾病的藥物中的應(yīng)用。優(yōu)選地，本發(fā)明應(yīng)用中的所述的家禽細(xì)菌性疾病和支原體感染疾病包括大腸桿 菌病、白痢、巴氏桿菌病和敗血性支原體病。更優(yōu)地，本發(fā)明應(yīng)用中的所述的家禽細(xì)菌性疾病和支原體感染疾病包括雞白痢、 雞巴氏桿菌病和雞敗血性支原體病。優(yōu)選地，本發(fā)明應(yīng)用中所述的家禽包括雞、鴨、鵝。
優(yōu)選地，本發(fā)明應(yīng)用中的所述的含恩諾沙星六水合物的組合物制備的藥物途徑是 經(jīng)口腸道給藥的。優(yōu)選地，本發(fā)明藥物組合物用量以恩諾沙星計(jì)每IL水10mg-200mg，更優(yōu)選每IL水 50mg-100mg ；連用 3-5 天。本發(fā)明提供了一種含恩諾沙星六水合物的組合物，其中含有精氨酸、碳酸鉀、碳酸 鈉、碳酸氫鈉中任意一種或任意二種的混合物構(gòu)成助溶劑或氫氧化鉀、氫氧化鈉、精氨酸、 碳酸鉀、碳酸鈉和乙醇胺中任意一種或任意二種的混合物構(gòu)成助溶劑。本發(fā)明使用的助溶 劑不僅能夠幫助含恩諾沙星六水合物組合物快速溶解到藥物可接受的載體中，而且能夠促 進(jìn)含恩諾沙星六水合物在家禽體內(nèi)中吸收和利用，藥物代謝和藥物效果均明顯好于單獨(dú)使 用恩諾沙星六水合物及其常規(guī)載體的組合物。 其次，本發(fā)明提供的含恩諾沙星六水合物組合物，與恩諾沙星及其組合物藥物相 比，具有在家禽體內(nèi)血藥濃度峰濃度高，生物利用度高，在藥代動(dòng)力學(xué)以及并且臨床效果方 面好的特點(diǎn)，可以替代恩諾沙星及其組合物，可應(yīng)用于制備治療或預(yù)防家禽細(xì)菌性疾病和 支原體感染疾病上廣泛使用的藥物，具有廣闊的市場(chǎng)前景和價(jià)值。


圖1為恩諾沙星六水合物紅外光譜圖；圖2為恩諾沙星六水合物X射線圖譜；圖3為恩諾沙星原料紅外光譜圖；圖4為恩諾沙星原料X射線圖譜；圖5為含5% W/V恩諾沙星六水合物組合物可溶性粉在雞體內(nèi)藥時(shí)曲線。
具體實(shí)施例方式本發(fā)明實(shí)施例所述的助溶劑中優(yōu)選了碳酸鉀或氫氧化鉀，與選自精氨酸、碳酸鉀、 碳酸鈉、碳酸氫鈉中任意一種或任意二種的混合物或者氫氧化鉀、氫氧化鈉、精氨酸、碳酸 鉀、碳酸鈉和乙醇胺中任意一種或任意二種的混合物，在藥物穩(wěn)定、藥物代謝和藥物效果 上是相同或相似的。較佳地，本發(fā)明選擇2%至20% W/W的助溶劑(可溶性粉劑型)或 1% "2% W/W的助溶劑(口服液劑型)用于含恩諾沙星六水合物組合物的制備。本發(fā)明使 用的助溶劑不僅能夠幫助含恩諾沙星六水合物組合物快速溶解到藥物可接受的載體中，而 且能夠促進(jìn)含恩諾沙星六水合物在家禽體內(nèi)中吸收和利用，明顯好于使用恩諾沙星組合物 的藥物，能有效的治療或預(yù)防常見的家禽細(xì)菌性疾病和支原體感染疾病，可應(yīng)用于制備治 療或預(yù)防家禽細(xì)菌性疾病和支原體感染疾病的藥物。本發(fā)明實(shí)施例中所述的防腐劑選自正丁醇，與防腐劑選自正丁醇、苯甲醇和苯丙 醇中任意一種或任意二種的混合物，在藥物穩(wěn)定、藥物代謝和藥物效果上是相同或相似的。 較佳地，本發(fā)明選擇防腐劑含量為3% -5% W/W，用于含恩諾沙星六水合物組合物的制備， 可應(yīng)用于治療或預(yù)防家畜細(xì)菌性疾病和支原體感染疾病。本發(fā)明實(shí)施例中所述的藥物上可接受的載體選自純化水、其他口服液劑型可接受 的載體或蔗糖、葡萄糖、乳糖任意一種或任意二種的混合物及其他的粉末口服劑型可接受 載體，在藥物穩(wěn)定、藥物代謝和藥物效果上是相同或相似的。較佳地，本發(fā)明藥物上可接受的載體選自純化水或蔗糖，用于含恩諾沙星六水合物組合物的制備，可應(yīng)用于治療或預(yù)防 家畜細(xì)菌性疾病和支原體感染疾病。本發(fā)明實(shí)施例試驗(yàn)了粉末劑型的口服藥物和純水為載體的口服液劑型，其他家禽 藥物劑型如散劑、片劑、顆粒劑、膠囊劑、溶液劑、乳劑、注射劑、噴霧劑等都可以用于本發(fā)明 含恩諾沙星六水合物組合物藥物的制備。本發(fā)明實(shí)施例優(yōu)選了經(jīng)口服給藥途徑的口服藥 物，其他的給藥途徑如皮下注射、噴霧給藥途徑也可應(yīng)用于本發(fā)明所述藥物的使用中。
本發(fā)明實(shí)施檢驗(yàn)了含恩諾沙星六水合物組合物在雞中的藥物代謝學(xué)和藥物藥效 學(xué)特征和指標(biāo)，而含恩諾沙星六水合物組合物在其他的家禽的體內(nèi)，如鴨、鵝、鴿、鵪鶉等鳥 類，藥物代謝學(xué)和藥物藥效學(xué)特征和指標(biāo)是相似的，其藥物作用原理都是基于含恩諾沙星 六水合物組合物廣泛的殺菌、抑菌作用。因此，本發(fā)明實(shí)施例中試驗(yàn)檢驗(yàn)了含恩諾沙星六水 合物組合物并不限于在制備治療或預(yù)防雞細(xì)菌性或支原體感染疾病的藥物，同樣可以應(yīng)用 于制備治療或預(yù)防其他的家禽如鴨、鵝、鴿、鵪鶉等細(xì)菌性或支原體感染疾病的藥物。本發(fā)明實(shí)施例中試驗(yàn)了由細(xì)菌感染引起的大腸桿菌病和由支原體感染引起的慢 性呼吸道病，基于含恩諾沙星六水合物組合物廣泛的殺菌、抑菌作用和殺滅支原體作用之 原理，以及含恩諾沙星六水合物組合物藥物在家禽體內(nèi)藥代和藥效的研究，其他家禽的細(xì) 菌性疾病和支原體感染疾病，如大腸桿菌病、雞白痢、雞巴氏桿菌病和雞敗血性支原體病 等，也有良好的效果，與恩諾沙星組合物相比，能顯著提高有效率、治愈率，且不影響增重。本發(fā)明實(shí)施例中藥物組合物用量，優(yōu)選以恩諾沙星計(jì)每IL水10mg-200mg，更優(yōu)選 每 IL 水 50mg-IOOmg ；連用 3-5 天。本領(lǐng)域常用手段是以藥物有效成分含量表述有效成分不同晶型的含量，為避免產(chǎn) 生誤解，本發(fā)明制備的含恩諾沙星水合物組合物的藥物中，恩諾沙星水合物的含量是以恩 諾沙星計(jì)算的。為使本發(fā)明更加容易理解，下面結(jié)合具體實(shí)施例，進(jìn)一步闡述本發(fā)明。應(yīng)理解，這 些實(shí)施例僅用于說(shuō)明本發(fā)明而不用于限制本發(fā)明的范圍，下列實(shí)施例中未提及的具體實(shí)驗(yàn) 方法，通常按照常規(guī)實(shí)驗(yàn)方法進(jìn)行。實(shí)施例1含5% W/V恩諾沙星六水合物的組合物口服液劑型藥物的制備及其藥物 代謝與藥效試驗(yàn)1.恩諾沙星六水合物的制備取體積比1 1的異丙醇/水8L加于IOL反應(yīng)瓶中，加入恩諾沙星(浙江國(guó)邦藥 業(yè)有限公司，批號(hào)091122-6) 400g,室溫?cái)嚢杌鞈乙恢?，濾過(guò)，濾餅冷水洗滌2次，每次4L， 濾餅置于室溫下自然晾干，得到恩諾沙星六水合物。恩諾沙星六水合物的結(jié)構(gòu)鑒定采用紅外光譜法及X射線衍射法鑒定，紅外光譜 及X射線衍射圖譜分別見圖1 (縱坐標(biāo)表示吸收強(qiáng)度，橫坐標(biāo)表示波數(shù))、圖2 (縱坐標(biāo)表示 強(qiáng)度，橫坐標(biāo)表示2 θ )；恩諾沙星原料紅外光譜及X射線衍射圖譜分別見圖3 (縱坐標(biāo)表示 吸收強(qiáng)度，橫坐標(biāo)表示波數(shù))、圖4 (縱坐標(biāo)表示強(qiáng)度，橫坐標(biāo)表示2 θ )。恩諾沙星原料及恩 諾沙星六水合物X射線數(shù)據(jù)見表1、表2。表1恩諾沙星原料X射線數(shù)據(jù)
權(quán)利要求
一種含恩諾沙星六水合物的組合物，其特征在于，所述組合物中包括有效劑量的a恩諾沙星六水合物b藥物上可接受的載體。FSA00000168978800011.tif
2.如權(quán)利要求書1所述的組合物，其特征在于，所述組合物包括a)以恩諾沙星計(jì)2%至20%W/W的恩諾沙星六水合物；b)l%至20%W/W的助溶劑；c)藥物上可接受的載體至全量。
3.如權(quán)利要求書2所述的的組合物，其特征在于，所述組合物組分b所述的助溶劑選自 精氨酸、碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸氫鈉中任意一種或任意二種的混合物。
4.如權(quán)利要求書2所述的的組合物，其特征在于，所述組合物組分c所述的載體選自蔗 糖、葡萄糖、乳糖中任意一種或任意二種的混合物。
5.如權(quán)利要求書1所述的組合物，其特征在于，所述組合物包括a)以恩諾沙星計(jì)2.5%至20% W/V的恩諾沙星六水合物；b)0.5%至4%W/V的助溶劑;c)3%至7% W/V的防腐劑;d)純化水至全量。
6.如權(quán)利要求書5所述的的組合物，其特征在于，所述組合物組分b所述的助溶劑選自 氫氧化鉀、氫氧化鈉、精氨酸、碳酸鉀、碳酸鈉和乙醇胺中任意一種或任意二種的混合物。
7.如權(quán)利要求書5所述的的組合物，其特征在于，所述組合物組分c所述的防腐劑選自 正丁醇、苯甲醇和苯丙醇中任意一種或任意二種的混合物。
8.如權(quán)利要求書1所述的組合物，其特征在于，所述組合物包括a)以恩諾沙星計(jì)5%W/W的恩諾沙星六水合物；b)2%W/W的碳酸鈉；c)蔗糖至全量。
9.如權(quán)利要求書1所述的組合物，其特征在于，所述組合物包括a)以恩諾沙星計(jì)10%W/W的恩諾沙星六水合物；b)4%W/W的碳酸鈉；c)蔗糖至全量。
10.如權(quán)利要求書1所述的組合物，其特征在于，所述組合物包括a)以恩諾沙星計(jì)2.5% W/W的恩諾沙星六水合物；b)5%W/W的碳酸氫鈉；c)乳糖至全量。
11.如權(quán)利要求書1所述的組合物，其特征在于，所述組合物包括 a)以恩諾沙星計(jì)5% W/V的恩諾沙星六水合物；b)l%W/V的氫氧化鉀；c)3%W/V的正丁醇；d)水至全量。
12.如權(quán)利要求書1所述的組合物，其特征在于，所述組合物包括a)以恩諾沙星計(jì)10%W/V的恩諾沙星六水合物；b)2%W/V的氫氧化鉀；c)3%W/V的正丁醇；d)水至全量。
13.權(quán)利要求書1-12中任意一項(xiàng)中所述含恩諾沙星六水合物的組合物在制備治療或 預(yù)防家禽細(xì)菌性疾病和支原體感染疾病的藥物中的應(yīng)用。
14.如權(quán)利要求書13所述的應(yīng)用，其特征在于，所述的家禽細(xì)菌性疾病和支原體感染 疾病包括大腸桿菌病、白痢、巴氏桿菌病和敗血性支原體病。
15.如權(quán)利要求書13所述的應(yīng)用，其特征在于，所述的家禽細(xì)菌性疾病和支原體感染 疾病包括雞白痢、雞巴氏桿菌病和雞敗血性支原體病。
16.如權(quán)利要求書13中所述的應(yīng)用，其特征在于，所述的家禽包括雞、鴨、鵝等。
17.如權(quán)利要求書13所述的應(yīng)用，其特征在于，所述含恩諾沙星六水合物的組合物制 備的藥物途徑是經(jīng)口腸道給藥的。
18.如權(quán)利要求書13所述的應(yīng)用，所述的藥物用量以恩諾沙星計(jì)每IL水10mg-200mg； 連用3-5天
19.如權(quán)利要求書13所述的應(yīng)用，所述的藥物用量以恩諾沙星計(jì)每IL水50mg-100mg； 連用3-5天。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種含恩諾沙星六水合物組合物及其在制備治療或預(yù)防家禽細(xì)菌性疾病和支原體感染疾病的藥物中的應(yīng)用。本發(fā)明組合物具有在家禽體內(nèi)血藥濃度峰濃度高，生物利用度高，在藥代動(dòng)力學(xué)以及并且臨床效果方面優(yōu)于恩諾沙星組合物藥物的特點(diǎn)，可替代恩諾沙星及其組合物，應(yīng)用于制備在家禽臨床上廣泛使用的藥物，具有廣闊的市場(chǎng)前景和價(jià)值。
文檔編號(hào)A61P11/00GK101961335SQ201010216879
公開日2011年2月2日 申請(qǐng)日期2010年6月30日 優(yōu)先權(quán)日2010年6月30日
發(fā)明者劉興金, 張?jiān)S科, 李興國(guó) 申請(qǐng)人:洛陽(yáng)惠中獸藥有限公司