專利名稱：一種復方注射劑的制備方法及質(zhì)量控制方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種復方注射劑的制備方法和質(zhì)量控制方法。
背景技術(shù)：
以原料藥左卡尼汀或其衍生物或其可藥用鹽、原料藥曲美他嗪或其衍生物或其可藥用鹽為原料的復方注射劑，目前沒有成熟的制備方法及質(zhì)量控制方法，主要跟兩原料藥存在的現(xiàn)狀有關(guān)①原料藥曲美他嗪或其衍生物或其可藥用鹽為哌嗪類衍生物，母核中含有一個哌嗪環(huán)，哌嗪環(huán)具有光敏性易發(fā)生開環(huán)反應(中國藥事2000 14(5)322-325)， 且具有類似生物堿的分子結(jié)構(gòu)，而此類物質(zhì)易被活性炭等多孔物質(zhì)所吸附(中成藥 1983 (05) 3-4)。工藝過程中造成損失，使得復方中兩主藥含量不易控制；②原料藥左卡尼汀或其衍生物或其可藥用鹽生產(chǎn)過程中產(chǎn)生少量的右卡尼汀，研究報道表明右卡尼汀能引起包括心律失常、肌肉無力等在內(nèi)的多種毒副作用，必須加以定性或定量檢測和控制(廣東飼料1998 (4) 35-36)，而目前有關(guān)左卡尼汀制劑的質(zhì)量標準中均未將右卡尼汀作為有關(guān)物質(zhì)加以控制；③兩原料藥制備成復方后，由于兩者極性差異比較大，很難應用高效液相色譜在同一色譜圖條件下將二者檢測出，導致質(zhì)量控制人員很難對本復方制劑進行合理簡便的質(zhì)量控制。為了克服上述以原料藥左卡尼汀或其衍生物或其可藥用鹽、原料藥曲美他嗪或其衍生物或其可藥用鹽為原料的復方注射劑的制備及質(zhì)量控制難題，迫切需要發(fā)明一種適合本復方的制備方法及質(zhì)量控制方法。

發(fā)明內(nèi)容
發(fā)明目的之一提供一種復方注射劑的制備方法，該方法通過濃配結(jié)合稀配分開配制的配制方法以及采用更換或卸除鈦棒等方法，有效解決原料藥被活性炭吸附的問題，制備了復方注射液。發(fā)明目的之二提供本復方注射劑的質(zhì)量控制方法，該方法通過液相色譜法在同一色譜條件下檢測出各主藥含量，并檢測了關(guān)鍵雜質(zhì)右卡尼汀的含量，該方法有效控制了本復方注射劑的質(zhì)量。本復方注射劑劑型為注射液、凍干粉針劑，注射液規(guī)格包括lmL、2mL、5mL、10mL、 50mL、100mL、250mL、500mL等常見注射劑規(guī)格。本復方注射劑中原料左卡尼汀或其衍生物或其可藥用鹽與原料藥曲美他嗪或其衍生物或其可藥用鹽的比例為100-500 1，兩藥的含量差異顯著。另外曲美他嗪或其衍生物或其可藥用鹽易被活性炭等多孔物質(zhì)吸附，故將兩藥分開配制、過濾再混合，灌裝。本復方注射液制備工藝采用了用4級過濾(1)鈦棒外裹紗布過濾脫炭； (2) 0. 8 μ m濾芯微孔濾器過濾；(3) 0. 45 μ m濾芯微孔濾器過濾；(4) 0. 22 μ m濾芯微孔濾器過濾，得精濾液，再混合、灌裝。本復方注射劑制備方法中，混合前需要用一組備用新鈦棒更換系統(tǒng)中已經(jīng)使用過的鈦棒或者直接卸除鈦棒，原因是已經(jīng)使用過的鈦棒中不可避免地吸附有活性炭，會吸附混合后溶液中的原料藥曲美他嗪或其衍生物或其可藥用鹽，而混合后溶液中該原料藥的含量本身相對較低，造成產(chǎn)品含量的不穩(wěn)定，所以需要更換新鈦棒或卸除。本復方注射劑制備方法研究發(fā)現(xiàn)，原料藥曲美他嗪或其衍生物或其可藥用鹽在溶液狀態(tài)具有光敏性，其光敏性與紫外光照射和溶液中存在的氧有關(guān)，兩種因素協(xié)同引發(fā)了光敏反應，兩者缺一不可，故在灌裝時，當制備水針時需采取了充氮灌封，避免或減輕光敏性，增加制劑穩(wěn)定性，若制備凍干制劑則不一定需要。本復方配制時采用稀配、濃配相結(jié)合的配制方法，其中原料左卡尼汀或其衍生物或其可藥用鹽稀配，配制濃度為5% _50%，優(yōu)選10% -30%;原料藥曲美他嗪或其衍生物或其可藥用鹽濃配，配制濃度為-20%，優(yōu)選-10%，在此濃度下的吸附損失率最小。本復方制備時加入藥學上可接受的載體，藥學上可接受載體選自注射溶媒、等滲調(diào)節(jié)劑、PH調(diào)節(jié)劑、抗氧劑、助溶劑、金屬絡合劑、抑菌劑、殺菌劑或止痛劑。其中溶媒選自注射用水、注射用油、乙醇、甘油、丙二醇及混合物，優(yōu)選注射用水；其中等滲調(diào)節(jié)劑選自氯化鈉、氯化鉀、葡萄糖、碳酸氫鈉、乳酸鈉，優(yōu)選氯化鈉；其中PH調(diào)節(jié)劑選自鹽酸、磷酸、枸櫞酸、碳酸氫鈉，優(yōu)選碳酸氫鈉、鹽酸；其中抗氧劑選自亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉、焦亞硫酸鈉、維生素C、硫代硫酸鈉、二丁甲苯酚、生育酚，優(yōu)選亞硫酸氫鈉、焦亞硫酸鈉；其中助溶劑選自有機酸和其鈉鹽，如草酸、乳酸、苯甲酸、水楊酸或酰胺化合物，如烏拉坦、尿素、乙酰胺，優(yōu)選烏拉坦；其中金屬絡合劑選自乙二胺四乙酸二鈉；其中止痛劑選自鹽酸利多卡因、鹽酸普魯卡因，優(yōu)選鹽酸利多卡因。使用十八烷基硅烷鍵合硅膠填充柱能將復方中兩主藥分別檢測出來，但很難在一次測定中同時檢測出兩主藥，嘗試過采用梯度洗脫的方法，但洗脫時間較長，而且易產(chǎn)生鬼峰，使得質(zhì)量控制困難。故選用氨基柱，研究選擇合適的色譜條件將主藥和有關(guān)物質(zhì)在一次測定中同時定量地檢出，以利于質(zhì)量控制?，F(xiàn)在的左卡尼汀產(chǎn)品質(zhì)量標準中未將右卡尼汀列入控制標準，右卡尼汀為原料藥左卡尼汀或其衍生物或其可藥用鹽制備過程中引入的雜質(zhì)，并在相關(guān)報道中具有引起包括心律失常、肌肉無力等在內(nèi)的多種毒副作用，必須加以檢測控制，故將右卡尼汀作為一項檢查進行控制。磷酸緩沖溶液有磷酸氫鉀溶液、磷酸二氫鉀溶液、磷酸氫二鉀溶液、磷酸氫鈉、磷酸二氫鈉溶液、磷酸氫二鈉溶液、磷酸氫銨、磷酸二氫銨溶液、磷酸氫二銨溶液。本復方注射液中兩藥物含量及有關(guān)物質(zhì)檢測的高效液相色譜條件為氨基硅烷鍵合硅膠為填充劑，流動相中磷酸緩沖溶液與乙腈的比例為1 0.25-4，柱溫20-40°C，檢測波長為200-M5nm。優(yōu)選氨基硅烷鍵合硅膠為填充劑，流動相中磷酸緩沖溶液與乙腈的比例為1 2-3，柱溫為20-30°C，檢測波長為225nm或MOnm。其中流動相中磷酸二氫鉀溶液的濃度直接關(guān)系到主藥峰的峰型，濃度越大峰型越佳，但對色譜柱的損傷也加重加快，當磷酸緩沖溶液的濃度為0. 02-0. ImoL/L時色譜柱壽命較長，且滿足峰型以及理論要求理論板數(shù)按左卡尼汀峰計算不低于2000 ；流動相的比例直接關(guān)系到主藥峰的理論塔板數(shù)以及分離度，當流動相滿足流動相中磷酸緩沖溶液與乙腈的比例為1 2-3時，分離度較好。本發(fā)明的是通過如下技術(shù)方案予以實現(xiàn)1.原料藥左卡尼汀或其衍生物或其可藥用鹽稀配
(1)投料折百投料，投料量是理論投料量的(90% -110%)；(2)配制將原料藥攪拌加入盛有適量60°C的注射用水的配液釜中，攪拌使溶解完全，再用60°C注射用水加至適量，得5% -50%溶液； (3)調(diào)pH 鹽酸調(diào)節(jié)pH至5-7 ；(4)脫色加入針用767型活性炭至( 所得溶液中，水浴攪拌脫色，活性炭投入量為0.05% -2% (w/v)，脫色時間是20min-60min，攪拌速度為50_200rpm，脫色溫度 40 0C -70 0C ；(5)脫炭、精濾脫色完畢后，待溶液溫度降至30°C以下，過濾得精濾液；(6)檢測取溶液適量，檢測并調(diào)節(jié)原料藥左卡尼汀或其衍生物或其可藥用鹽的含量為理論含量的102% 士 1%。2.原料藥曲美他嗪或其衍生物或其可藥用鹽濃配(1)投料折百投料，投料量是理論投料量的(90% -110%)；(2)配制將原料藥攪拌加入盛有適量60°C的注射用水的容器中，攪拌使溶解完全后，再用60°C注射用水加至足量，得-20%溶液；(3)脫色加入針用767型活性炭至( 所得溶液中，水浴攪拌脫色，活性炭投入量為0.05% -2% (w/v)，脫色時間是20min-60min，攪拌速度為50_200rpm，脫色溫度 40 0C -70 0C ；(4)脫炭、精濾脫色完畢后，趁熱抽濾得精濾液；(5)檢測取溶液適量，檢測原料藥曲美他嗪或其衍生物或其可藥用鹽含量。3.混合以一組新鈦棒更換配液系統(tǒng)中脫炭使用過的鈦棒或直接卸除鈦棒，根據(jù)原料藥左卡尼汀或其衍生物或其可藥用鹽的最終體積，再根據(jù)原料藥曲美他嗪或其衍生物或其可藥用鹽的含量計算需要加入的量。4.檢測灌裝檢測合格后，分裝于安培或西林瓶中。5.滅菌檢漏或凍干6.成品有關(guān)物質(zhì)檢查(1)不包含右卡尼汀的有關(guān)物質(zhì)精密量取本品適量(約相當于原料藥左卡尼汀或其衍生物或其可藥用鹽0. lg-0. 5g)，置IOOmL量瓶中，加水稀釋至刻度，搖勻，作為供試品溶液；精密量取供試品溶液2mL，置IOOmL量瓶中，加水稀釋至刻度，搖勻，作為對照溶液。 照含量測定項下的色譜條件，精密量取供試品溶液與對照溶液各20 μ L分別注入液相色譜儀，記錄色譜圖至左卡尼汀或其衍生物或其可藥用鹽峰保留時間的2倍，供試品溶液的色譜圖中，如有雜質(zhì)峰，各雜質(zhì)峰面積的和不得大于對照溶液主峰面積和。不包含右卡尼汀的有關(guān)物質(zhì)不得過2.0%。(2)右旋卡尼汀取DL-卡尼汀鹽酸鹽約20mg，精密稱定，加水溶解并稀釋制成每 ImL中含0. 002mg的溶液，作為參比對照品溶液；另取本品約50mg，精密稱定，加水溶解并稀釋制成每ImL中含0. Img的溶液作為供試品溶液。取參比對照品溶液和供試品溶液各30uL 分別置5mL量瓶中，各加入0. 05moL/L碳酸鹽緩沖溶液(取碳酸鈉3. 38g，碳酸氫鈉1. 62g， 加水IOOOmL使溶解)30uL，吡啶乙腈溶液(每ImL乙腈中含吡啶5uL) IOOuL和0.5% (+) - α -甲基-6-甲氧基-2-萘乙酰氯乙腈溶液(臨用新配)IOOuL,混勻，密塞于60°C水浴中反應90min，取出，立即用0. 05moL/L乙酸緩沖液(取冰醋酸3. OmL,加水900mL，用30%氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)PH值至4. 0 士0. 1，加水至IOOOmL,搖勻)稀釋至刻度，搖勻，濾過，用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑，柱長為150mm，以三乙胺緩沖溶液(磷酸8mL，三乙胺14mL，加水IOOOmL,用三乙胺調(diào)節(jié)pH值為3. 2士0. 1，再加水500mL)為流動相A，以四氫呋喃為流動相B，按下列梯度，見表1。 表1右卡尼汀高效液相測定流動相梯度表
權(quán)利要求
1.一種復方注射劑的制備方法，其特征在于原料藥左卡尼汀或其衍生物或其可藥用鹽和原料藥曲美他嗪或其衍生物或其可藥用鹽分開配制，并在混合前用一組新鈦棒更換配液系統(tǒng)中脫炭使用過的鈦棒或直接卸除鈦棒，能降低藥物在過濾時的吸附損失。
2.權(quán)利要求1所述制備方法，其特征在于所述原料藥分開配制，采用稀配、濃配相結(jié)合的分開配制方法，能降低藥物在活性炭脫色時的吸附損失。
3.權(quán)利要求2所述制備方法，其特征在于原料藥左卡尼汀或其衍生物或其可藥用鹽稀配，原料藥曲美他嗪或其衍生物或其可藥用鹽濃配。
4.權(quán)利要求3所述制備方法，其特征在于原料藥左卡尼汀或其衍生物或其可藥用鹽配制濃度為5% -50%，原料藥曲美他嗪或其衍生物或其可藥用鹽配制溶度為-20%。
5.權(quán)利要求4所述制備方法，其特征在于原料藥左卡尼汀或其衍生物或其可藥用鹽配制濃度為10% -30%，原料藥曲美他嗪或其衍生物或其可藥用鹽配制溶度為-10%。
6.權(quán)利要求1所述的制備方法，注射液中進一步包含藥學上可接受的載體。
7.權(quán)利要求6所述的制備方法，其特征在于藥學上可接受的載體選自注射溶媒、等滲調(diào)節(jié)劑、PH調(diào)節(jié)劑、抗氧劑、助溶劑、金屬絡合劑、抑菌劑、殺菌劑或止痛劑。
8.權(quán)利要求7所述的制備方法，其特征在于所述注射劑溶媒選自注射用水、注射用油、 乙醇、甘油、丙二醇及混合物；所述等滲調(diào)節(jié)劑選自氯化鈉、氯化鉀、葡萄糖、碳酸氫鈉、乳酸鈉；所述PH調(diào)節(jié)劑選自鹽酸、磷酸、枸櫞酸、碳酸氫鈉；所述抗氧劑選自亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉、焦亞硫酸鈉、維生素C、硫代硫酸鈉、二丁甲苯酚、生育酚；所述助溶劑選自有機酸和其鈉鹽，如草酸、乳酸、苯甲酸、水楊酸或酰胺化合物，如烏拉坦、尿素、乙酰胺；所述金屬絡合劑選自乙二胺四乙酸二鈉；所述抑菌劑或殺菌劑選自苯甲醇、羥苯丁酯、苯酚、三氯叔丁醇； 所述止痛劑選自鹽酸利多卡因、鹽酸普魯卡因。
9.權(quán)利要求1-8所述的制備方法，其特征在于注射液最后灌裝時采用充氮灌封。
10.由權(quán)利要求1-9制備方法制備的復方注射劑的質(zhì)量控制方法，其特征在于采用高效液相色譜法在同一色譜條件下對原料藥左卡尼汀或其衍生物或其可藥用鹽、原料藥曲美他嗪或其衍生物或其可藥用鹽以及有關(guān)物質(zhì)進行定量分析，并對右旋卡尼汀進行檢查。
11.權(quán)利要求10所述的質(zhì)量控制方法，其特征在于所述的高效液相檢測含量的色譜條件為氨基硅烷鍵合硅膠為填充劑，流動相中磷酸緩沖鹽溶液與乙腈的比例為1 0.25-4， 流動相pH2-8，柱溫為20-40°C，檢測波長為200_245nm。
12.權(quán)利要求10所述的質(zhì)量控制方法，其特征在于所述的高效液相檢測含量的色譜條件為氨基硅烷鍵合硅膠為填充劑，流動相中磷酸緩沖鹽溶液與乙腈的比例為1 2-3，流動相PH4-5，柱溫為20-40°C，檢測波長為210_245nm。
13.權(quán)利要求10所述的質(zhì)量控制方法，其特征在于所述的高效液相檢測含量的色譜條件為氨基硅烷鍵合硅膠為填充劑，流動相中磷酸緩沖鹽溶液與乙腈的比例為1 2. 6，流動相pH4. 7，柱溫為30°C，檢測波長為225或240nm。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種復方注射劑的制備方法和質(zhì)量控制方法，屬于注射液的制備方法及質(zhì)量控制方法領(lǐng)域，該復方注射劑是由原料藥左卡尼汀或其衍生物或其可藥用鹽、原料藥曲美他嗪或其衍生物或其可藥用鹽為原料藥和藥學上可接受的載體制備成。制備方法中采用了原料藥分開配制，濃配結(jié)合稀配的工藝，最大程度減少原料藥的損失，保證了產(chǎn)品質(zhì)量，實現(xiàn)了工藝可行性；質(zhì)量控制方法中包括采用了高效液相色譜法同時檢測出了兩主藥含量，并將右卡尼汀作為有關(guān)物質(zhì)進行檢測，該質(zhì)量控制方法科學合理，可用于指導生產(chǎn)。
文檔編號A61K9/19GK102293772SQ20101021715
公開日2011年12月28日 申請日期2010年6月25日 優(yōu)先權(quán)日2010年6月25日
發(fā)明者張繼穩(wěn), 張超, 李慶宜, 翁秋萍, 謝和兵, 顧書華 申請人:常州善美藥物研究開發(fā)中心有限公司