專(zhuān)利名稱(chēng)：一種治療甲狀腺機(jī)能亢進(jìn)癥的藥物組合物及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種醫(yī)用配置品，具體是一種以植物為原料的中成藥。
背景技術(shù)：
甲狀腺機(jī)能亢進(jìn)癥(簡(jiǎn)稱(chēng)甲亢)是由多種病因?qū)е录谞钕偌に胤置谶^(guò)多引起的臨 床綜合征。在內(nèi)分泌系統(tǒng)中是常見(jiàn)病、多發(fā)病。在人群中，發(fā)病率大約為0.5%左右，近10 年來(lái)，隨著人們生活和工作節(jié)奏的不斷加快，其發(fā)病率日益增多，有報(bào)道稱(chēng)本病發(fā)病率可達(dá)
左右。此病一旦罹患，持續(xù)多年，并經(jīng)常反復(fù)，嚴(yán)重影響工作和生活。多年來(lái)，中醫(yī)藥治 療甲亢已經(jīng)積累了豐富的經(jīng)驗(yàn)。由于甲亢的發(fā)生率很高，這就要求對(duì)其防治手段和方法必 須大眾化，以滿(mǎn)足為數(shù)眾多的亞健康人群需求。因此，尋求一種即能發(fā)揮中醫(yī)特色又大眾化 的甲亢防治方法是客觀需要。遵循上述原則，結(jié)合臨床治療實(shí)踐及相關(guān)中藥藥理實(shí)驗(yàn)，選出 一部分具有理氣化痰、活血祛瘀功用的中藥，運(yùn)用于甲亢治療過(guò)程中，發(fā)現(xiàn)其不僅可使癥狀 體征明顯改善，同時(shí)對(duì)血清相關(guān)指標(biāo)有一定影響。國(guó)知局公開(kāi)了一種“一種治療甲狀腺機(jī)能亢進(jìn)癥的中藥復(fù)方制劑”的發(fā)明專(zhuān)利申 請(qǐng)(公開(kāi)號(hào)為CN101007085)，該申請(qǐng)公開(kāi)的治療甲亢的中藥制劑主要由龍膽200 800重 量份，沙棘200 800重量份，夏枯草100 500重量份，桅子70 250重量份制成，它是 蒙醫(yī)治療甲狀腺機(jī)能亢進(jìn)癥的有效藥物，但該藥物所用的原料藥均為地方藥材，不利于推
廣應(yīng)用。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明所要解決的技術(shù)問(wèn)題是提供一種治療甲亢的藥物組合物，該藥物組合物具 有原料藥普通、廉價(jià)和制備工藝簡(jiǎn)單的突出優(yōu)點(diǎn)。本發(fā)明解決上述技術(shù)問(wèn)題的方案是一種防治甲亢的藥物組合物，該藥物組合物由活性成分和藥學(xué)上可接受的輔料 組成，其特征在于，所述的活性成分由以下重量百分比的原料藥制成夏枯草5 25，昆布 5 25%，連翹15 30%，浙貝母10 40%，生牡蠣15 40%，香附5 25%，郁金5 25%，陳皮5 20%。本發(fā)明所述的藥物組合物，其中，所述原料藥的優(yōu)選配比為，夏枯草7% 20%， 昆布7% 207%，連翹16% 26%，浙貝母13% 33%，生牡蠣17% 34%，香附7% 20 %，郁金7 % 20 %，陳皮6 % 16 % ；所述原料藥的最佳配比為，夏枯草18.2%，昆布 9. 2%，連翹9. 2%，浙貝母16. 5%，生牡蠣20. 3%，香附9. 2%，郁金9. 2%，陳皮8. 2%。本發(fā)明所述的藥物組合物中的活性成分的制備方法由以下步驟組成按配比取原料藥用水提取2 4次，每次加8 12倍水煎煮1 3h，然后合并煎 煮液，過(guò)濾，濃縮至相對(duì)密度為1. 10 1. 50的浸膏即可。上述制備方法中，水煎煮提取的工藝參數(shù)最好是用水煎煮提取3次，每次加水10 倍，煎煮3h。
本發(fā)明所述的藥物組合物可以是各種常見(jiàn)的固體口服制劑，如顆粒劑、片劑或膠囊劑。本發(fā)明藥物組合物的活性成分由夏枯草、昆布、連翹、大貝、生牡蠣、香附、郁金、陳 皮共八味中藥制成。方中重用夏枯草為君藥，本品味辛苦性寒，入肝經(jīng)，善能散結(jié)，消癭。且 苦寒而不傷陰，辛散而不耗氣。以昆布、牡蠣、龍骨為臣藥，軟堅(jiān)散結(jié)，活血祛瘀。昆布味咸 微寒，善能軟堅(jiān)破血，牡蠣味咸性平，歸肝經(jīng)，善于軟堅(jiān)化痰，此二者與夏枯草合用，大有散 結(jié)軟堅(jiān)，化痰活血，消癭之功。佐以浙貝母、連翹、郁金、陳皮化痰、行氣、活血、散結(jié)，以助君 臣之力。其中浙貝母味苦性寒，能清熱化痰，開(kāi)郁散結(jié)。郁金味辛苦性涼，歸肝經(jīng)。能行氣 解郁，涼血破瘀。既協(xié)助昆布活血祛瘀，又行氣以助活血，行氣更助散結(jié)。連翹味苦性涼，能 清熱散結(jié)消腫。陳皮理氣和胃，化痰。方中香附為佐使藥，本品歸于肝經(jīng)，為常用肝膽二經(jīng) 的引經(jīng)藥。同時(shí)又能疏肝解郁，條達(dá)肝氣，在方中亦兼使藥之用。綜觀全方，諸藥相伍共奏 理氣化痰、軟堅(jiān)散結(jié)，活血祛瘀之功。本藥物組合物是根據(jù)甲亢的中醫(yī)病機(jī)及現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的發(fā)病機(jī)理，按照中醫(yī)的辨證 及理法組方，用現(xiàn)代制藥工藝制成有效防止甲亢的藥物，經(jīng)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)及臨床病例對(duì)照證明 能有效改善甲亢出現(xiàn)的頸前正中腫大，按之較硬或有結(jié)節(jié)，腫塊經(jīng)久不消，煩躁，善太息，苔 白，脈弦等氣滯、痰凝血瘀癥狀。此外，制備本發(fā)明藥物組合物所用藥材均為常見(jiàn)藥材，價(jià)格 適中，材料易得，且制備工藝簡(jiǎn)單，適于產(chǎn)業(yè)化生產(chǎn)。下面將通過(guò)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和臨床試驗(yàn)來(lái)證明本發(fā)明具有的技術(shù)效果。1、藥效學(xué)實(shí)驗(yàn)為驗(yàn)證本發(fā)明藥物在防治甲亢方面的藥理作用，為其臨床使用提供科學(xué)依據(jù)，特 進(jìn)行如下藥效學(xué)實(shí)驗(yàn)。本實(shí)驗(yàn)采用本課題組發(fā)明的甲亢大鼠模型，根據(jù)甲亢主要的疲勞、活 動(dòng)能力下降及相關(guān)血液指標(biāo)檢測(cè)。1.1實(shí)驗(yàn)材料1.1.1實(shí)驗(yàn)對(duì)象雄性SPF級(jí)Sprague Dawley大鼠(南方醫(yī)科大學(xué)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中心提供，合格證號(hào) 粵檢證字第2006 0015)40只，體重200 士 10g。1. 1.2實(shí)驗(yàn)條件實(shí)驗(yàn)前全部大鼠大鼠適應(yīng)性喂養(yǎng)3d，室溫18 24°C，相對(duì)濕度65%，黑夜明暗交 替12h，所有大鼠分籠飼養(yǎng)，8只/籠，自由飲水，標(biāo)準(zhǔn)飼料自由采食。1.1.3主要實(shí)驗(yàn)儀器設(shè)備UFJ-2003/2008PS γ 計(jì)數(shù)儀；2、秒表；3、印pendorf 微量移液器；4、Sigma 低溫冷 凍離心機(jī)；5、Olympas AU800全自動(dòng)生化分析儀。1. 1.4受試藥品受試藥品1 取下述實(shí)施例1的顆粒劑加2倍重量體積的蒸餾水溶解、搖均。受試藥品2 取下述實(shí)施例2的片劑加2倍重量體積的蒸餾水溶解、搖均。受試藥品3 取下述實(shí)施例3的膠囊劑加2倍重量體積的蒸餾水溶解、搖均。1. 2實(shí)驗(yàn)方法1. 2. 1實(shí)驗(yàn)分組禁食12h后稱(chēng)重，按照體重隨機(jī)分正常對(duì)照組、甲亢模型組、模型+中藥1組、模型
4+中藥2組、模型+中藥3組，每組8只。根據(jù)文獻(xiàn)預(yù)實(shí)驗(yàn)結(jié)果，將甲狀腺片用蒸餾水配置成 3. 3mg/ml混懸液，大鼠用甲狀腺片5mg/100g ·(!，連續(xù)灌胃給藥14d。模型成功后，治療期為 14d。正常對(duì)照組在大鼠造模期間置于籠中，除禁食、禁水外不做特殊處理，正常飲食。給藥方法造模成功后每天早8:00灌胃給藥，每日一次，其中，模型+中藥1組每 日灌服受試藥品1 ImVlOOg(體重)，模型+中藥2組每日灌服受試藥品2 lml/100g(體 重)，模型+中藥3組每日灌服受試藥品3 lml/100g (體重)，模型+中藥4組每日灌服受 試藥品41ml/100g ；正常對(duì)照組和模型組以lml/100g(體重)蒸餾水給大鼠灌胃。連續(xù)灌胃 給藥14天，于末次給藥2h后對(duì)大鼠進(jìn)行甲狀腺組織形態(tài)學(xué)的影響及對(duì)血清FT3、FT3、TSH、 TG、γ T31. 2. 3觀察指標(biāo)對(duì)甲狀腺組織形態(tài)學(xué)的影響及對(duì)血清FT3、FT3、TSH、TG、γ Τ31. 2. 4數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)利用SPSS13. 0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)分析，結(jié)果以均數(shù)士標(biāo)準(zhǔn)差(？切)
表示，結(jié)果用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)進(jìn)行顯著性分析，顯著性差異P < 0. 05。具體結(jié)果見(jiàn)下述表 1 表2。1. 3 結(jié)果1.3.1大鼠一般狀況正常對(duì)照組大鼠神態(tài)安靜，活潑好動(dòng)，皮毛光潔整齊，眼睛有神，對(duì)食物敏感，逃避 反應(yīng)快。模型組大鼠活動(dòng)頻繁，煩躁不安，易激怒，好打斗，飲水量多，第IOd大多數(shù)出現(xiàn)上 述癥狀，明顯消瘦，毛無(wú)光澤，躁動(dòng)。第14d全部出現(xiàn)。至實(shí)驗(yàn)結(jié)束時(shí)多數(shù)有發(fā)抖現(xiàn)象，全部 明顯消瘦，毛色枯槁，躁動(dòng)但活動(dòng)時(shí)間短。本發(fā)明藥物各組大鼠神態(tài)安靜，較活潑，體型適中，皮毛光潔，逃避反應(yīng)較快，對(duì)食 物較敏感。1. 3. 2甲狀腺組織形態(tài)學(xué)變化(1)正常對(duì)照組甲狀腺濾泡大小不等，大濾泡較多，圓形或不規(guī)則形，濾泡上皮 細(xì)胞扁平或立方形，核圓形或橢圓形。濾泡腔內(nèi)膠質(zhì)均勻，深染，充滿(mǎn)腺腔。濾泡內(nèi)可見(jiàn)濾 泡旁細(xì)胞及毛細(xì)血管(2)模型組肉眼觀察較正常組顏色偏紅，鏡下見(jiàn)甲狀腺濾泡大小不等，濾泡內(nèi)見(jiàn) 較多吸收空泡，濾泡萎縮，上皮細(xì)胞增生，濾泡間有少量纖維組織增生，濾泡內(nèi)毛細(xì)血管擴(kuò) 張充血，甲狀腺周?chē)w維組織增生，廣泛充血及炎細(xì)胞浸潤(rùn)(3)模型+中藥1組濾泡大小較一致，間質(zhì)輕度充血(4)模型+中藥2組濾泡間見(jiàn)濾泡旁細(xì)胞增生，少量間質(zhì)血管擴(kuò)張充血(5)模型+中藥3組濾泡較小，間質(zhì)纖維組織輕度增生1. 3. 3 大鼠 FT3、FT4、TSH、TG、γ Τ3 的影響表1 大鼠 FT3、FT4、TSH 的影響( ±s) 注與模型組比較 oTos表2大鼠TG、Γ T3的影響(χ 土S) 注與模型組比較ΔΔΡ<0. 051. 4 結(jié)論本實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，本發(fā)明藥物不同配比的各組均能改善甲亢大鼠甲狀腺組織形 態(tài)；降低甲亢大鼠血清FT3、FT4的作用；升高TSH值的作用；降低TG的作用；降低γ Τ3的 作用。進(jìn)而顯著調(diào)節(jié)下丘腦一垂體一甲狀腺軸，升高TSH，抑制甲狀腺激素的合成與分泌，加 速對(duì)已進(jìn)入血循環(huán)的甲狀腺激素降解的作用。2臨床試驗(yàn)2. 1病例選擇所選病例來(lái)源于廣州南方醫(yī)院住院及門(mén)診病人。符合甲亢中西醫(yī)診斷及中醫(yī)辯證 標(biāo)準(zhǔn)，年齡在18 60歲的患者。四組病人治療前在性別、年齡、病因構(gòu)成、中醫(yī)證型分布、 中醫(yī)癥候分布等方面的差異均無(wú)顯著性(P > 0. 05)，表明組間均衡性較好，具有可比性。并 符合以下條件(1)神志清楚，能配合治療；(2)無(wú)嚴(yán)重器質(zhì)性疾病和精神、神經(jīng)系統(tǒng)疾病； (3)不伴有傳染病精神病及中毒性疾病。采用隨機(jī)分組法，將符合條件的病人隨機(jī)按1 1 分配病人。中藥1組，中藥2組，中藥3組，西藥對(duì)照組各觀察60例。2. 2治療方法中藥1組按照實(shí)施例1的方法制備的藥物，溫開(kāi)水沖服，每日2次，于每日7、19 時(shí)各服IOg (1小包)。中藥2組按照實(shí)施例2方法制備的藥物，溫開(kāi)水沖服，每日2次，于每日7、19時(shí) 各服4片。中藥3組按照實(shí)施例3方法制備的藥物，溫開(kāi)水沖服，每日2次，于每日7、19時(shí) 各服4粒。西藥對(duì)照組口服優(yōu)甲樂(lè)片，溫開(kāi)水送服，每日2次，每次2片。兩組療程均為1個(gè)月。2. 3療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)痊愈主要癥狀消失，癥狀改善率在95%以上；顯效主要癥狀顯著減輕，癥狀改 善率在94% 60%之間，體征明顯改善；有效主要癥狀和次要癥狀及體征有所改善，癥狀 改善率在59% 30%之間；無(wú)效用藥前后癥狀無(wú)明顯改善，癥狀改善率不足30%，各項(xiàng)指 數(shù)均無(wú)改善。2. 4 結(jié)果中藥1組顯效率為78% (39/60)，總有效率為78% (47/60)，中藥2組顯效率為 60% (34/60)，總有效率為78% (43/60)，中藥3組顯效率為58% (35/60)，總有效率為75% (45/60)，對(duì)照組顯效率為25% (18/60)，總有效率為60% (36/60)。經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)處理，中藥各 組顯效率及總有效率與西藥對(duì)照組比較均有非常顯著性差異(P <0.05)。臨床試驗(yàn)表明， 本發(fā)明藥物對(duì)甲亢有效，療效優(yōu)于西藥對(duì)照組。(見(jiàn)表3)表3中藥各組和西藥對(duì)照組療效比較 注經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)處理，中藥治療各組療效優(yōu)于對(duì)照組(P < 0. 05)2. 5 結(jié)論本發(fā)明藥物具有理氣化痰、軟堅(jiān)散結(jié)，活血祛瘀之功效，對(duì)臨床常見(jiàn)的氣滯血瘀型 甲亢具有很好的治療效果，可見(jiàn)本藥物治療甲亢療效確切，且未發(fā)現(xiàn)該產(chǎn)品對(duì)心臟、肝及胃 腸道有明顯毒副作用，使用安全，服用方便。
具體實(shí)施例方式例1 顆粒劑處方夏枯草25g、昆布15g、連翹15g、大貝15g、生牡蠣25g、香附15g、郁金15g、
陳皮9g。制備方法按上述配比取原料藥用水提取3次，每次加10倍水煎煮3h，然后合并 煎煮液，過(guò)濾，最后將濾液濃縮至相對(duì)密度為1. 50的浸膏，先按浸膏的重量加入4重量倍的 糊精，80°C真空干燥，粉碎過(guò)65目篩得干粉，再按干粉的重量加入2重量倍的糖粉，用95% 乙醇作潤(rùn)濕劑制軟材，過(guò)16目篩制粒，干燥，整粒，分裝成10克一包。服用方法每次10g，每日2次，溫開(kāi)水沖服。例2 片劑處方夏枯草7g，昆布7g，連翹20g,浙貝母29g，生牡蠣36g，香附18g，郁金14g，
7陳皮7g。制備方法按上述配比取原料藥用水提取3次，每次加12倍水煎煮lh，然后合并 煎煮液，過(guò)濾，最后將濾液濃縮至相對(duì)密度為1. 49的浸膏，先按浸膏的重量加入4重量倍的 糊精，80°C真空干燥，粉碎過(guò)65目篩得干粉，再按干粉的重量加入2重量倍的糖粉，用95% 乙醇作潤(rùn)濕劑制軟材，過(guò)16目篩制粒，干燥，常規(guī)方法壓片，制成片劑。服用方法口服，一次4片，一日2次。例3 膠囊劑處方夏枯草18g，昆布24g，連翹25g，浙貝母24g，生牡蠣48g，香附8g，郁金7g， 陳皮10g。制備方法按上述配比取原料藥用水提取2次，每次加8倍水煎煮3h，然后合并煎 煮液，過(guò)濾，最后將濾液濃縮至相對(duì)密度為1. 32的浸膏，先按浸膏的重量加入4重量倍的糊 精，80°C真空干燥，粉碎過(guò)65目篩得干粉，再按干粉的重量加入2重量倍的糖粉，用95%乙 醇作潤(rùn)濕劑制軟材，過(guò)16目篩制粒，干燥，整粒，裝入明膠膠囊，制成膠囊劑。服用方法口服，一次4粒，一日2次。例4 顆粒劑處方夏枯草24g，昆布19g，連翹22g，浙貝母12g，生牡蠣20g，香附7g，郁金15g， 陳皮15g。制備方法按上述配比取原料藥用水提取3次，每次加10倍水煎煮2h，然后合并 煎煮液，過(guò)濾，最后將濾液濃縮至相對(duì)密度為1. 38的浸膏，先按浸膏的重量加入4重量倍的 糊精，80°C真空干燥，粉碎過(guò)65目篩得干粉，再按干粉的重量加入2重量倍的糖粉，用95% 乙醇作潤(rùn)濕劑制軟材，過(guò)16目篩制粒，干燥，整粒，分裝成10克一包。服用方法每次10g，每日2次，溫開(kāi)水沖服。例5 膠囊劑處方夏枯草30g、昆布15g、連翹15g、大貝15g、生牡蠣25g、香附15g、郁金15g、 陳皮15g。制備方法按上述配比取原料藥用水提取4次，每次加12倍水煎煮2h，然后合并 煎煮液，過(guò)濾，最后將濾液濃縮至相對(duì)密度為1. 26的浸膏，先按浸膏的重量加入4重量倍的 糊精，80°C真空干燥，粉碎過(guò)65目篩得干粉，再按干粉的重量加入2重量倍的糖粉，用95% 乙醇作潤(rùn)濕劑制軟材，過(guò)16目篩制粒，干燥，整粒，裝入明膠膠囊，制成膠囊劑。服用方法口服，一次4粒，一日2次。例6 顆粒劑處方夏枯草6g，昆布Sg,連翹18g，浙貝母22g，生牡蠣30g,香附22g，郁金18g， 陳皮10g。制備方法按上述配比取原料藥用水提取3次，每次加10倍水煎煮2h，然后合并 煎煮液，過(guò)濾，最后將濾液濃縮至相對(duì)密度為1. 15的浸膏，先按浸膏的重量加入4重量倍的 糊精，80°C真空干燥，粉碎過(guò)65目篩得干粉，再按干粉的重量加入2重量倍的糖粉，用95% 乙醇作潤(rùn)濕劑制軟材，過(guò)16目篩制粒，干燥，整粒，分裝成10克一包。服用方法每次10g，每日2次，溫開(kāi)水沖服。例7 片劑
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處方夏枯草18g，昆布15g，連翹18g，浙貝母15g，生牡蠣18g，香附15g，郁金18g， 陳皮18g。制備方法按上述配比取原料藥用水提取3次，每次加12倍水煎煮lh，然后合并 煎煮液，過(guò)濾，最后將濾液濃縮至相對(duì)密度為1. 43的浸膏，先按浸膏的重量加入4重量倍的 糊精，80°C真空干燥，粉碎過(guò)65目篩得干粉，再按干粉的重量加入2重量倍的糖粉，用95% 乙醇作潤(rùn)濕劑制軟材，過(guò)16目篩制粒，干燥，常規(guī)方法壓片，制成片劑。服用方法口服，一次4片，一日2次。
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權(quán)利要求
一種防治甲亢的藥物組合物，該藥物組合物由活性成分和藥學(xué)上可接受的輔料組成，其特征在于，所述的活性成分由以下重量百分比的原料藥制成夏枯草5～25，昆布5～25％，連翹15～30％，浙貝母10～40％，生牡蠣15～40％，香附5～25％，郁金5～25％，陳皮5～20％。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種防治甲亢的藥物組合物，其特征在于，所述的原料藥的 重量配比為夏枯草7% 20%，昆布7% 207%，連翹16% 26%，浙貝母13% 33%， 生牡蠣17% 34%，香附7% 20%，郁金7% 20%，陳皮6% 16%。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種防治甲亢的藥物組合物，其特征在于，所述的原料藥的 重量配比為夏枯草18. 2%，昆布9. 2%，連翹9. 2%，浙貝母16. 5%，生牡蠣20. 3%，香附 9. 2%，郁金 9. 2%，陳皮 8. 2%。
4.根據(jù)權(quán)利要求1、2或3所述的一種防治甲亢的藥物組合物，其特征在于，所述的藥物 組合物為顆粒劑、片劑或膠囊劑。
5.一種如權(quán)利要求1、2或3所述的藥物組合物的活性成分的制備方法，該方法由以下 步驟組成按配比取原料藥用水煎煮提取2 4次，每次加水8 12倍，煎煮1 3h，然后合并煎 煮液，過(guò)濾，濃縮至相對(duì)密度為1. 10 1. 50的浸膏即可。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種以植物為原料的中成藥，具體涉及一種防治甲亢的藥物組合物，該藥物組合物由活性成分和藥學(xué)上可接受的輔料組成，其特征在于，所述的活性成分由以下重量百分比的原料藥制成夏枯草5～25，昆布5～25％，連翹15～30％，浙貝母10～40％，生牡蠣15～40％，香附5～25％，郁金5～25％，陳皮5～20％。本發(fā)明藥物全方諸藥相伍，共奏理氣化痰、軟堅(jiān)散結(jié)，活血祛瘀之功，且具有藥材容易獲得，價(jià)格適中的優(yōu)點(diǎn)。
文檔編號(hào)A61K35/56GK101897927SQ20101021914
公開(kāi)日2010年12月1日 申請(qǐng)日期2010年7月7日 優(yōu)先權(quán)日2010年7月7日
發(fā)明者袁立霞 申請(qǐng)人:南方醫(yī)科大學(xué)