專利名稱：一種含聚乙二醇十二羥基硬脂酸酯的銀黃藥物制劑及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體地，涉及一種含聚乙二醇十二羥基硬脂酸酯的銀黃 藥物制劑及其制備方法。
背景技術(shù)：
銀黃注射液標(biāo)準(zhǔn)收載于衛(wèi)生部頒藥品標(biāo)準(zhǔn)(WS3-B-3691-98，中藥成方制劑)，原 料藥為黃芩提取物20. Og(以黃芩苷計(jì))、金銀花提取物12. 5g(以綠原酸計(jì))。以上二味， 分別加注射用水與80%氫氧化鈉溶液適量溶解后，混合，加注射用水至約980ml，用80%氫 氧化鈉溶液調(diào)節(jié)PH值至7. 2，加活性炭適量，置水浴上加熱1小時(shí)，放冷，加入苯甲醇10ml， 以注射用水調(diào)節(jié)至1000ml，濾過，灌封，滅菌。即得。銀黃注射液具有清熱、解毒、利咽的功效。臨床用于治療風(fēng)熱犯肺而致發(fā)熱、咳嗽， 咽痛等癥，上呼吸道感染，急性扁桃體炎，咽炎見上述證候者皆可用之。金銀花提取物、黃芩提取物的成分復(fù)雜，黃芩苷在水中溶解性差，致使銀黃注射液 在貯存和高溫滅菌過程中易出現(xiàn)小白點(diǎn)、沉淀和溶液渾濁等問題。目前，銀黃注射液中使用 苯甲醇作為助溶劑，產(chǎn)品在貯存過程中仍有少量小白點(diǎn)、沉淀和溶液渾濁的問題出現(xiàn)，導(dǎo)致 產(chǎn)品的可見異物檢查不符合藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的規(guī)定，給臨床用藥和推廣帶來不便。專利文獻(xiàn)CN200410091534. 6A公開了 一種銀黃凍干粉針劑及其制備方法，采用 HP-β -環(huán)糊精作為助溶劑，但HP-β -環(huán)糊精的助溶原理與苯甲醇不一樣，可能影響藥物在 體內(nèi)的藥理作用。文獻(xiàn)報(bào)道(林冠雄等，海峽藥學(xué)2006年第18卷第2期銀黃注射液制劑 工藝對PH最佳值選擇的研究)銀黃注射液因綠原酸易水解，黃芩苷易沉淀析出，在生產(chǎn)過 程中經(jīng)常出現(xiàn)綠原酸含量下降或澄明度不符合要求，為了解決該問題進(jìn)行了最佳PH值的 篩選。但是采用以上方法獲得注射液仍不能滿意的解決丹參注射液在放置過程中沉淀、渾 濁等問題，無法滿足臨床實(shí)際需要。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題是提供一種含聚乙二醇十二羥基硬脂酸酯的銀黃藥 物制劑及其制備方法，該銀黃藥物制劑使用一定濃度的聚乙二醇十二羥基硬脂酸酯才能在 使活性成分即中藥提取物在獲得最大溶解度的同時(shí)，令人滿意地解決銀黃注射液在貯存和 高溫滅菌過程中易出現(xiàn)小白點(diǎn)、沉淀和溶液渾濁等問題。本發(fā)明解決上述問題所采用的技術(shù)方案是一種含聚乙二醇十二羥基硬脂酸酯 (Solutol HS-15 )的銀黃藥物制劑，主要由金銀花提取物、黃芩提取物和用于提高注射 液澄明度的聚乙二醇十二羥基硬脂酸酯溶于注射用水制成的供注射用藥物，所述聚乙二醇 十二羥基硬脂酸酯的用量為0. Ig 1. 0g/100ml。具體地，聚乙二醇十二羥基硬脂酸酯的用量為0. Ig 1. 0g/100ml中的任意值，基 于的配制溶液總體積計(jì)，如0. lg/100ml、0. 2g/100ml、0. 5g/100ml、l. 0g/100ml等；優(yōu)選用
3量為 0. 2g 0. 5g/100ml。上述銀黃藥物制劑中，金銀花提取物、黃芩提取物的用量可以是每IOOml溶液含 相當(dāng)于黃芩提取物1. 5 2. 5g(以黃芩苷計(jì))、金銀花提取物1. 0 1. 5g(以綠原酸計(jì))。 黃芩提取物與金銀花提取物的用量比例為8 5。所述銀黃藥物制劑劑型為注射液或凍干粉針。銀黃藥物制劑劑型可以制成注射 液、凍干粉針等藥學(xué)上可接受的常規(guī)劑型。一種上述含聚乙二醇十二羥基硬脂酸酯的銀黃藥物制劑的制備方法，包括下述步 驟(1)以黃芩苷計(jì)取黃芩提取物15 25重量份、以綠原酸計(jì)取金銀花提取物10 15重量份，聚乙二醇十二羥基硬脂酸酯1. 0 10. 0重量份；(2)黃芩提取物、金銀花提取物經(jīng)提取與精制工藝處理后，加入聚乙二醇十二羥基 硬脂酸酯和注射用水配制成溶液；(3)調(diào)節(jié)溶液pH值至5. 0 9. 0，溶液經(jīng)微孔濾膜濾過；灌裝，滅菌，即得?；蛘?1)取黃芩提取物15 25重量份(以黃芩苷計(jì))、金銀花提取物10 15重量份 (以綠原酸計(jì))，聚乙二醇十二羥基硬脂酸酯1.0 10. 0重量份；(2)以上二味，分別加注射用水與80%氫氧化鈉溶液適量溶解后，混合，加注射用 水至約980ml，用80%氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH值至7. 2，加活性炭適量，置水浴上加熱1小時(shí)， 放冷，加入聚乙二醇十二羥基硬脂酸酯，以注射用水調(diào)節(jié)至IOOOml ；(3)用80%氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH值至7.2，溶液經(jīng)微孔濾膜濾過，灌封，滅菌。即得。在步驟(2)和步驟(3)中，按下述方法進(jìn)一步優(yōu)化(2)以上二味，分別加注射用水與80%氫氧化鈉溶液適量溶解后，混合，加注射用 水至約980ml，用80%氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH值至7. 2，加活性炭適量，置水浴上加熱1小時(shí)， 放冷，加入聚乙二醇十二羥基硬脂酸酯，以注射用水調(diào)節(jié)至IOOOml ；(3)用80%氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH值至7.2，溶液經(jīng)微孔濾膜濾過，灌封，滅菌。即得。更進(jìn)一步優(yōu)選地，采用原料黃芩提取物20g(以黃芩苷計(jì))、金銀花提取物 12. 5g(以綠原酸計(jì))，聚乙二醇十二羥基硬脂酸酯2. Og ；本發(fā)明通過實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，在一種上述含聚乙二醇十二羥基硬脂酸酯(Solutol HS-15 )的銀黃藥物制劑中，聚乙二醇十二羥基硬脂酸酯(SolutolHS-15 :)的用量為 0. Ig 1.0g/100ml時(shí)對銀黃注射液成分具有很好的溶解效果，并通過下文的具體實(shí)驗(yàn)數(shù) 據(jù)證明，且優(yōu)選用量為0. 2g 0. 5g/100ml時(shí)成本相對較低、產(chǎn)品質(zhì)量更好、安全性相對更 高。聚乙二醇十二羥基硬脂酸酯(SolUtolHS-15 )已收載于歐洲藥典(EP5.5)、德國藥典 和英國藥典，可用于注射制劑的增溶劑。綜上所述，本發(fā)明的有益效果是本發(fā)明的含聚乙二醇十二羥基硬脂酸酯 (Solutol HS-15 )的銀黃藥物制劑中，聚乙二醇十二羥基硬脂酸酯(Solutol HS-15 ；) 的用量為0. Ig 1.0g/100ml時(shí)在高溫和貯存過程中能夠穩(wěn)定的保持銀黃藥物制劑的可見異物檢測符合藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的規(guī)定，提高銀黃藥物制劑的澄明度，解決了銀黃藥物制劑采 用現(xiàn)有助溶劑在貯存和高溫滅菌過程中出現(xiàn)的容易酸敗，導(dǎo)致雜質(zhì)含量高，容易與藥物成 分發(fā)生化學(xué)變化，產(chǎn)品在貯存過程中仍有少量小白點(diǎn)、白塊、溶液渾濁的問題出現(xiàn)，可以保 證產(chǎn)品的可見異物檢查符合藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的規(guī)定，便于臨床用藥和推廣。


圖1是不同濃度聚乙二醇十二羥基硬脂酸酯對銀黃藥物制劑的助溶效果示意圖。
具體實(shí)施例方式下面結(jié)合實(shí)施例對本發(fā)明作進(jìn)一步的詳細(xì)說明，但本發(fā)明的實(shí)施方式不限于此。實(shí)施例1一種含聚乙二醇十二羥基硬脂酸酯的銀黃藥物制劑，主要由金銀花提取物、黃芩 提取物和用于提高注射液澄明度的聚乙二醇十二羥基硬脂酸酯溶于注射用水制成的供注 射用藥物，所述聚乙二醇十二羥基硬脂酸酯的用量為0. Ig 1. 0g/100ml。上述銀黃藥物制劑制備方法如下黃芩提取物20. Og (以黃芩苷計(jì))金銀花提取物 12. 5g(以綠原酸計(jì))Solutol HS-15 2. Og以上二味，分別加注射用水與80%氫氧化鈉溶液適量溶解后，混合，加注射用水至 約980ml，用80%氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH值至7. 2，加活性炭適量，置水浴上加熱1小時(shí)，放 冷，加入聚乙二醇十二羥基硬脂酸酯，以注射用水調(diào)節(jié)至1000ml。用80%氫氧化鈉溶液調(diào) 節(jié)pH值至7. 2，溶液經(jīng)微孔濾膜濾過，灌封，滅菌。即得。實(shí)施例2黃芩提取物 20. Og (以黃芩苷計(jì))金銀花提取物 12.5g (以綠原酸計(jì))Solutol HS-15 2. Og以上二味，分別加注射用水與80%氫氧化鈉溶液適量溶解后，混合，加注射用水至 約500ml，用80%氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH值至7. 2，加活性炭適量，置水浴上加熱1小時(shí)，放 冷，加入聚乙二醇十二羥基硬脂酸酯，以注射用水調(diào)節(jié)至一定體積的溶液。用80%氫氧化鈉 溶液調(diào)節(jié)PH值至7. 2，溶液經(jīng)微孔濾膜濾過。分裝，冷凍干燥，即得。實(shí)施例3聚山梨酯80 (即吐溫80)與Solutol HS-15 增溶的銀黃注射液穩(wěn)定性比較試驗(yàn)利用本發(fā)明所制得的銀黃注射液的溶液穩(wěn)定性很好，解決了銀黃注射液在貯存和 高溫滅菌過程中易出現(xiàn)小白點(diǎn)、沉淀和溶液渾濁等問題，利用本發(fā)明所制得的銀黃注射液 按照中國藥典2005年版二部附錄XIXC藥物制劑穩(wěn)定性試驗(yàn)指導(dǎo)原則的相關(guān)要求，分別考 察了在25°C放置36個(gè)月、40°C放置6個(gè)月、60°C放置20天的藥物穩(wěn)定性，結(jié)果在上述試驗(yàn) 條件下產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定，各項(xiàng)檢測指標(biāo)均符合本品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的規(guī)定。藥理實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明利用本發(fā)明所制得的銀黃注射液無溶血性、無過敏性、無刺激 性，符合注射給藥的要求。
表1銀黃注射液含不同用量Solutol HS-15 ,成品質(zhì)量考察結(jié)果 表2 25°C穩(wěn)定性考察結(jié)果 表3 60°C穩(wěn)定性考察結(jié)果
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表4 40°C穩(wěn)定性考察結(jié)果 根據(jù)上述結(jié)果可知，本發(fā)明的含聚乙二醇十二羥基硬脂酸酯(Solutol HS-15 ；) 的銀黃藥物制劑在貯存時(shí)間較長的情況下(24個(gè)月以上)，能夠提高銀黃藥物制劑的澄明 度，能夠穩(wěn)定的保持注射液的可見異物檢測符合藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的規(guī)定，解決了銀黃藥物制 劑采用現(xiàn)有助溶劑(吐溫-80)在貯存時(shí)間較長的情況下出現(xiàn)的注射液具有少量小白點(diǎn)、白 塊、溶液渾濁的問題出現(xiàn)，可以保證產(chǎn)品的可見異物檢查符合藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的規(guī)定，便于臨 床用藥和推廣。如上所述，便可較好的實(shí)現(xiàn)本發(fā)明。
權(quán)利要求
一種含聚乙二醇十二羥基硬脂酸酯的銀黃藥物制劑，其特征在于，主要由金銀花提取物、黃芩提取物和用于提高注射液澄明度的聚乙二醇十二羥基硬脂酸酯溶于注射用水制成的供注射用藥物，所述聚乙二醇十二羥基硬脂酸酯的用量為0.1g～1.0g/100ml。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種含聚乙二醇十二羥基硬脂酸酯的銀黃藥物制劑，其特征 在于，所述聚乙二醇十二羥基硬脂酸酯的用量為0. 2g 0. 5g/100ml。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的一種含聚乙二醇十二羥基硬脂酸酯的銀黃藥物制劑，其 特征在于，所述銀黃藥物制劑劑型為注射液或凍干粉針。
4.一種上述含聚乙二醇十二羥基硬脂酸酯的銀黃藥物制劑的制備方法，其特征在于， 包括下述步驟(1)以黃芩苷計(jì)取黃芩提取物15 25重量份、以綠原酸計(jì)取金銀花提取物10 15重 量份，聚乙二醇十二羥基硬脂酸酯1. 0 10. 0重量份；(2)黃芩提取物、金銀花提取物經(jīng)提取與精制工藝處理后，加入聚乙二醇十二羥基硬脂 酸酯和注射用水配制成溶液；(3)調(diào)節(jié)溶液pH值至5.0 9. 0，溶液經(jīng)微孔濾膜濾過；灌裝，滅菌，即得。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種含聚乙二醇十二羥基硬脂酸酯的銀黃藥物制劑及其制備方法。該銀黃藥物制劑主要由金銀花提取物、黃芩提取物和用于提高注射液澄明度的聚乙二醇十二羥基硬脂酸酯溶于注射用水制成的供注射用藥物，所述聚乙二醇十二羥基硬脂酸酯的用量為0.1g～1.0g/100ml。本發(fā)明銀黃藥物制劑在貯存時(shí)間較長的情況下(24個(gè)月以上)，能夠提高銀黃藥物制劑的澄明度，能夠穩(wěn)定的保持注射液的可見異物檢測符合藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的規(guī)定，解決了銀黃藥物制劑采用現(xiàn)有助溶劑(吐溫-80)在貯存時(shí)間較長的情況下出現(xiàn)的注射液具有少量小白點(diǎn)、白塊、溶液渾濁的問題出現(xiàn)，可以保證產(chǎn)品的可見異物檢查符合藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的規(guī)定，便于臨床用藥和推廣。
文檔編號A61P11/04GK101897756SQ20101022127
公開日2010年12月1日 申請日期2010年7月8日 優(yōu)先權(quán)日2010年7月8日
發(fā)明者李萍, 毛長興, 舒赟, 蔣巧梅, 郭成輝, 陳開軍 申請人:四川升和制藥有限公司