專利名稱：一種含聚乙二醇十二羥基硬脂酸酯的復(fù)方當(dāng)歸藥物注射制劑及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體地，涉及一種含聚乙二醇十二羥基硬脂酸酯的復(fù) 方當(dāng)歸藥物注射制劑及其制備方法。
背景技術(shù)：
復(fù)方當(dāng)歸注射液標(biāo)準(zhǔn)收載于衛(wèi)生部頒藥品標(biāo)準(zhǔn)(WS3-B-3905-98，中藥成方制 劑)，原料藥為當(dāng)歸、川芎、紅花。以上三味，當(dāng)歸、川芎加水煎煮二次，每次2小時，合并 煎液，濾過，濾液減壓濃縮至相對密度為1. 27 1. 30 (80°C )，放冷，加乙醇使含乙醇量為 65%,靜置過夜，濾過，濾液減壓回收乙醇并濃縮至相對密度為1. 30 (80°C )，加3倍量水，充 分?jǐn)嚢瑁洳?8小時，濾過，濾液減壓濃縮至相對密度約為1. 15(80°C )，藥液備用；紅花加 水煎煮二次，每次1小時，合并煎液，濾過，濾液濃縮至相對密度為1. 25 1. 30 (80°C )，放 冷，加乙醇使含乙醇量為65 %，靜置過夜，濾過，濾液減壓濃縮至相對密度為1. 20 (80°C )， 加乙醇使含乙醇量為70%，靜置過夜，濾過，濾液濃縮至相對密度為1. 30 (80°C )，加3倍量 水，充分?jǐn)嚢?，冷?8小時，濾過，濾液濃縮至相對密度為1. 15 (80°C )，與上述藥液合并，加 2倍量水，充分?jǐn)嚢?，冷?4小時，濾過，濾液加適量聚山梨酯80，并加注射用水至1000ml， 攪勻，用20 %氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH值至7. 0，濾過，灌封，滅菌，即得。復(fù)方當(dāng)歸注射液具有活血通經(jīng)，祛瘀止痛的功效。臨床用于治療痛經(jīng)，經(jīng)閉，跌撲 損傷，風(fēng)濕痹痛等。根據(jù)復(fù)方當(dāng)歸注射液標(biāo)準(zhǔn)獲得的主要成分當(dāng)歸提取物、川芎提取物、紅花提取物 的成分復(fù)雜，致使復(fù)方當(dāng)歸注射液在貯存和高溫滅菌過程中易出現(xiàn)小白點(diǎn)、白塊、溶液渾濁 等問題。目前，復(fù)方當(dāng)歸注射液中使用聚山梨酯80作為助溶劑，但聚山梨酯80在貯存和高 溫滅菌過程中容易酸敗，導(dǎo)致雜質(zhì)含量高，容易與藥物成分發(fā)生化學(xué)變化，產(chǎn)品在貯存過程 中仍有少量小白點(diǎn)、白塊、溶液渾濁的問題出現(xiàn)，導(dǎo)致產(chǎn)品的可見異物檢查不符合藥品質(zhì)量 標(biāo)準(zhǔn)的規(guī)定，給臨床用藥和推廣帶來不便。專利文獻(xiàn)200510087736. 8公開了一種復(fù)方當(dāng)歸注射劑，主要由當(dāng)歸50 200份、 川芎50 200份、紅花50 200份制成，其中可加入適量的增溶劑如poloxamerl88 (F-68)、 吐溫-80、EL (聚氧乙烯蓖麻油)，但是采用以上增溶劑獲得注射液仍不能解決復(fù)方當(dāng)歸注 射液在放置過程中沉淀、渾濁等問題，無法滿足臨床實(shí)際需要。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題是提供一種含聚乙二醇十二羥基硬脂酸酯的復(fù)方當(dāng) 歸藥物注射制劑及其制備方法。該復(fù)方當(dāng)歸藥物注射制劑采用聚乙二醇十二羥基硬脂酸 酯對復(fù)方當(dāng)歸注射液成分進(jìn)行助溶，并通過創(chuàng)造性勞動發(fā)現(xiàn)只有使用一定濃度的聚乙二醇 十二羥基硬脂酸酯才能在使活性成分即中藥提取物在獲得最大溶解度的同時，提高注射液 澄明度，令人滿意地解決復(fù)方當(dāng)歸注射液在貯存和高溫滅菌過程中易出現(xiàn)小白點(diǎn)、白塊和溶液渾濁等問題。本發(fā)明解決上述問題所采用的技術(shù)方案是一種含聚乙二醇十二羥基硬脂酸酯 (Solutol HS-15 )的復(fù)方當(dāng)歸藥物注射制劑，主要由當(dāng)歸提取物、川芎提取物、紅花提取 物和用于提高注射液澄明度的聚乙二醇十二羥基硬脂酸酯溶于注射用水制成的供注射用 藥物，所述聚乙二醇十二羥基硬脂酸酯的用量為0. Ig 1. 0g/100ml。具體地，聚乙二醇十二羥基硬脂酸酯的用量為0. Ig 1. 0g/100ml中的任意 值，基于的配制溶液總體積計，如 0. lg/100ml、0. 2g/100ml、0. 35g/100ml、0. 5g/100ml、 1. Og/lOOml 等；優(yōu)選用量為 0. 2g-0. 5g/100ml。所述復(fù)方當(dāng)歸藥物注射制劑劑型可以制成注射液、凍干粉針等藥學(xué)上可接受的常 規(guī)劑型。一種上述含聚乙二醇十二羥基硬脂酸酯的復(fù)方當(dāng)歸藥物注射制劑的制備方法，包 括下述步驟(1)取原料藥材當(dāng)歸50 150g、川芎50 150g、紅花50 150g;聚乙二醇 十二羥基硬脂酸酯1 IOg ； (2)將當(dāng)歸、川芎、紅花藥材按照注射液提取與精制工藝制備得 到當(dāng)歸提取物、川芎提取物、紅花提取物，再加入聚乙二醇十二羥基硬脂酸酯和注射用水配 制成溶液；(3)調(diào)節(jié)溶液pH值至5. 0 9. 0，溶液經(jīng)微孔濾膜濾過；灌裝，滅菌，即得?；蛘?，上述含聚乙二醇十二羥基硬脂酸酯的復(fù)方當(dāng)歸藥物注射制劑按下述步驟制 備(1)取原料藥材當(dāng)歸50 150g重量份、川芎50 150g重量份、紅花50 150g
重量份；聚乙二醇十二羥基硬脂酸酯1 IOg重量份；(2)當(dāng)歸、川芎加水煎煮二次，每次1 3小時，合并煎液，濾過，濾液減壓濃縮至相 對密度為1. 27 1. 30 (80°C )，放冷，加乙醇使含乙醇量為55 70%，靜置過夜，濾過，濾液 減壓回收乙醇并濃縮至相對密度為1. 27 1. 30 (80°C )，加3倍量水，充分?jǐn)嚢瑁洳?8小 時，濾過，濾液減壓濃縮至相對密度約為1. 10 1. 20 (80°C )，藥液備用；(3)紅花加水煎煮二次，每次1 3小時，合并煎液，濾過，濾液濃縮至相對密度為 1. 20 1. 35 (80°C )，放冷，加乙醇使含乙醇量為55 70%，靜置過夜，濾過，濾液減壓濃縮 至相對密度為1. 20 (80°C )，加乙醇使含乙醇量為65 70%，靜置過夜，濾過，濾液濃縮至相 對密度為1. 30 (80°C )，加3倍量水，充分?jǐn)嚢?，冷?8小時，濾過，濾液濃縮至相對密度為 1. 15 (80°C )，與上述藥液合并，加2倍量水，充分?jǐn)嚢?，冷?4小時，濾過，濾液加聚乙二醇 十二羥基硬脂酸酯，并加注射用水至1000ml，攪勻，用20%氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH值至7. 0， 濾過，灌封，滅菌，即得。在步驟(2)和步驟(3)中，按下述方法進(jìn)一步優(yōu)化(2)當(dāng)歸、川芎加水煎煮二次，每次2小時，合并煎液，濾過，濾液減壓濃縮至相對 密度為1.27 1.30(80°C )，放冷，加乙醇使含乙醇量為65%，靜置過夜，濾過，濾液減壓回 收乙醇并濃縮至相對密度為1. 30 (80°C )，加3倍量水，充分?jǐn)嚢瑁洳?8小時，濾過，濾液 減壓濃縮至相對密度約為1. 15(80°C )，藥液備用；(3)紅花加水煎煮二次，每次1小時，合并煎液，濾過，濾液濃縮至相對密度為 1. 25 1. 30 (80°C )，放冷，加乙醇使含乙醇量為65 %，靜置過夜，濾過，濾液減壓濃縮至 相對密度為1.20(80°C )，加乙醇使含乙醇量為70%，靜置過夜，濾過，濾液濃縮至相對 密度為1. 30 (80°C )，加3倍量水，充分?jǐn)嚢?，冷?8小時，濾過，濾液濃縮至相對密度為1. 15 (80°C )，與上述藥液合并，加2倍量水，充分?jǐn)嚢?，冷?4小時，濾過，濾液加聚乙二醇 十二羥基硬脂酸酯，并加注射用水至1000ml，攪勻，用20%氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH值至7.0， 濾過，灌封，滅菌，即得。上述復(fù)方當(dāng)歸藥物注射制劑中，當(dāng)歸提取物、川芎提取物、紅花提取物的用量可以 是每IOOml溶液含相當(dāng)于5-15g當(dāng)歸藥材的當(dāng)歸提取物、5_15g川芎藥材的川芎提取物、 5_15g紅花藥材的紅花提取物，當(dāng)歸、川芎、紅花藥材的用量比例為1 1 1。更進(jìn)一步優(yōu)選地，采用原料藥材當(dāng)歸100g、川芎100g、紅花IOOg ；聚乙二醇十二羥 基硬脂酸酯2. Og ；綜上所述，本發(fā)明的有益效果是本發(fā)明通過實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，在含聚乙二醇十二羥
基硬脂酸酯(Solutol HS-15 )的復(fù)方當(dāng)歸藥物注射制劑中，聚乙二醇十二羥基硬脂酸酯
(Solutol HS-15 )的用量為0. Ig 1. 0g/100ml時在高溫和貯存過程中能夠穩(wěn)定的保持
注射液的可見異物檢測符合藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的規(guī)定，能夠提高復(fù)方當(dāng)歸注射液的澄明度，解 決了復(fù)方當(dāng)歸藥物注射制劑采用現(xiàn)有助溶劑在貯存和高溫滅菌過程中出現(xiàn)的容易酸敗，導(dǎo) 致雜質(zhì)含量高，容易與藥物成分發(fā)生化學(xué)變化，產(chǎn)品在貯存過程中仍有少量小白點(diǎn)、白塊、 溶液渾濁的問題出現(xiàn)，可以保證產(chǎn)品的可見異物檢查符合藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的規(guī)定，便于臨床 用藥和推廣。


圖1是不同濃度聚乙二醇十二羥基硬脂酸酯對復(fù)方當(dāng)歸注射液的助溶效果示意 圖。
具體實(shí)施例方式下面結(jié)合實(shí)施例，對本發(fā)明作進(jìn)一步的詳細(xì)說明，但本發(fā)明的實(shí)施方式不限于此。實(shí)施例1當(dāng)歸 IOOg川芎IOOg紅花IOOgSolutol HS-15 2. Og以上三味，當(dāng)歸、川芎加水煎煮二次，每次2小時，合并煎液，濾過，濾液減壓濃縮 至相對密度為1.27 1.30 (80°C )，放冷，加乙醇使含乙醇量為65%，靜置過夜，濾過，濾 液減壓回收乙醇并濃縮至相對密度為1.30(80°C )，加3倍量水，充分?jǐn)嚢?，冷?8小時， 濾過，濾液減壓濃縮至相對密度約為1. 15(80°C )，藥液備用；紅花加水煎煮二次，每次1小 時，合并煎液，濾過，濾液濃縮至相對密度為1. 25 1. 30 (80°C )，放冷，加乙醇使含乙醇量 為65 %，靜置過夜，濾過，濾液減壓濃縮至相對密度為1. 20 (800C )，加乙醇使含乙醇量為 70%，靜置過夜，濾過，濾液濃縮至相對密度為1.30(8(TC )，加3倍量水，充分?jǐn)嚢?，冷?8 小時，濾過，濾液濃縮至相對密度為1. 15 (80°C )，與上述藥液合并，加2倍量水，充分?jǐn)嚢瑁?冷藏24小時，濾過，濾液加Solutol HS-15 ，并加注射用水至1000ml，攪勻，用20%氫氧化 鈉溶液調(diào)節(jié)PH值至7. 0，濾過，灌封，滅菌，即得。
實(shí)施例2當(dāng)歸 50_150g川芎50_150g紅花50_150gSolutol HS-15 I-IOg以上三味，當(dāng)歸、川芎加水煎煮二次，每次2小時，合并煎液，濾過，濾液減壓濃縮 至相對密度為1.27 1.30 (80°C )，放冷，加乙醇使含乙醇量為65%，靜置過夜，濾過，濾 液減壓回收乙醇并濃縮至相對密度為1.30(80°C )，加3倍量水，充分?jǐn)嚢瑁洳?8小時， 濾過，濾液減壓濃縮至相對密度約為1. 15(80°C )，藥液備用；紅花加水煎煮二次，每次1小 時，合并煎液，濾過，濾液濃縮至相對密度為1. 25 1. 30 (80°C )，放冷，加乙醇使含乙醇量 為65 %，靜置過夜，濾過，濾液減壓濃縮至相對密度為1. 20 (800C )，加乙醇使含乙醇量為 70%，靜置過夜，濾過，濾液濃縮至相對密度為1.30(8(TC )，加3倍量水，充分?jǐn)嚢瑁洳?8 小時，濾過，濾液濃縮至相對密度為1. 15 (80°C )，與上述藥液合并，加2倍量水，充分?jǐn)嚢瑁?冷藏24小時，濾過，濾液加Solutol HS-15 ，并加注射用水配至一定體積，攪勻，用20%氫
氧化鈉溶液調(diào)節(jié)PH值至7. 0，將溶液經(jīng)微孔濾膜濾過。分裝，冷凍干燥制成凍干粉針，即得。實(shí)施例3聚山梨酯80與Solutol HS- 15 增溶的復(fù)方當(dāng)歸注射液穩(wěn)定性比較試驗(yàn)利用本發(fā)明所制得的復(fù)方當(dāng)歸注射液的可見異物檢測符合藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的規(guī)定 且溶液穩(wěn)定性很好，解決了復(fù)方當(dāng)歸注射液在貯存和高溫滅菌過程中易出現(xiàn)小白點(diǎn)、白塊、 溶液渾濁等問題。利用本發(fā)明所制得的復(fù)方當(dāng)歸注射液按照中國藥典2005年版二部附錄 XI XC藥物制劑穩(wěn)定性試驗(yàn)指導(dǎo)原則的相關(guān)要求，分別考察了在25°C放置36個月、40°C放 置6個月、60°C放置20天的藥物穩(wěn)定性，結(jié)果在上述試驗(yàn)條件下產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定，各項(xiàng)檢測指 標(biāo)均符合本品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的規(guī)定。藥理實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明利用本發(fā)明所制得的復(fù)方當(dāng)歸注射液無溶血性、無過敏性、無 刺激性，符合注射給藥的要求。表1復(fù)方當(dāng)歸注射液含不同用量Solutol HS-15&成品質(zhì)量檢測結(jié)果 不同濃度聚乙二醇十二羥基硬脂酸酯對復(fù)方當(dāng)歸注射液的助溶效果參見圖1所 示，圖1中，HS-15指聚乙二醇十二羥基硬脂酸酯。表2復(fù)方當(dāng)歸注射液加入不同助溶劑的成品質(zhì)量考察結(jié)果 由表2可知，使用Solutol HS-15 作本品助溶劑滅菌以后燈檢合格率更高。表3 25°C穩(wěn)定性考察結(jié)果 表4 60°C穩(wěn)定性考察結(jié)果 表5 40°C穩(wěn)定性考察結(jié)果 根據(jù)上述結(jié)果可知，本發(fā)明的含聚乙二醇十二羥基硬脂酸酯(SolutolHS-15 :)的 復(fù)方當(dāng)歸藥物注射制劑能夠提高復(fù)方當(dāng)歸注射液的澄明度，特別是在復(fù)方當(dāng)歸注射貯存時 間較長的情況下(24個月以上)，能夠穩(wěn)定的保持注射液的可見異物檢測符合藥品質(zhì)量標(biāo) 準(zhǔn)的規(guī)定，解決了復(fù)方當(dāng)歸藥物采用現(xiàn)有助溶劑(吐溫-80)在貯存時間較長的情況下出現(xiàn) 的注射液具有少量小白點(diǎn)、白塊、溶液渾濁的問題出現(xiàn)，可以保證產(chǎn)品的可見異物檢查符合 藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的規(guī)定，便于臨床用藥和推廣。如上所述，便可較好的實(shí)現(xiàn)本發(fā)明。
權(quán)利要求
一種含聚乙二醇十二羥基硬脂酸酯的復(fù)方當(dāng)歸藥物注射制劑，其特征在于，主要由當(dāng)歸提取物、川芎提取物、紅花提取物和用于提高注射液澄明度的聚乙二醇十二羥基硬脂酸酯溶于注射用水制成的供注射用藥物，所述聚乙二醇十二羥基硬脂酸酯的用量為0.1g～1.0g/100ml。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種含聚乙二醇十二羥基硬脂酸酯的復(fù)方當(dāng)歸藥物注射制 劑，其特征在于，所述聚乙二醇十二羥基硬脂酸酯的用量為0. 2g 0. 5g/100ml。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的一種含聚乙二醇十二羥基硬脂酸酯的復(fù)方當(dāng)歸藥物注射 制劑，其特征在于，所述復(fù)方當(dāng)歸藥物注射制劑劑型為注射液或凍干粉 針。
4.一種上述含聚乙二醇十二羥基硬脂酸酯的復(fù)方當(dāng)歸藥物注射制劑的制備方法，其特 征在于，包括下述步驟(1)取原料藥材當(dāng)歸50 150g、川芎50 150g、紅花50 150g；聚乙二醇十二羥基 硬脂酸酯1 IOg ；(2)將當(dāng)歸、川芎、紅花藥材按照注射液提取與精制工藝制備得到當(dāng)歸提取物、川芎提 取物、紅花提取物，再加入聚乙二醇十二羥基硬脂酸酯和注射用水配制成溶液；(3)調(diào)節(jié)溶液pH值至5.0 9. 0，溶液經(jīng)微孔濾膜濾過；灌裝，滅菌，即得。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的含聚乙二醇十二羥基硬脂酸酯的復(fù)方當(dāng)歸藥物注射制劑 的制備方法，其特征在于，所述原料藥材當(dāng)歸為100g、川芎為100g、紅花為100g，聚乙二醇 十二羥基硬脂酸酯為2. 0g。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種含聚乙二醇十二羥基硬脂酸酯的復(fù)方當(dāng)歸藥物注射制劑及其制備方法。該復(fù)方當(dāng)歸藥物注射制劑主要由當(dāng)歸提取物、川芎提取物、紅花提取物和用于提高注射液澄明度的聚乙二醇十二羥基硬脂酸酯溶于注射用水制成的供注射用藥物，所述聚乙二醇十二羥基硬脂酸酯的用量為0.1g～1.0g/100ml。本發(fā)明的復(fù)方當(dāng)歸藥物注射制劑能夠提高復(fù)方當(dāng)歸注射液的澄明度，特別是在復(fù)方當(dāng)歸注射貯存時間較長的情況下(24個月以上)，能夠穩(wěn)定的保持注射液的可見異物檢測符合藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的規(guī)定，解決了復(fù)方當(dāng)歸藥物注射制劑采用現(xiàn)有助溶劑(吐溫-80)在貯存時間較長的情況下出現(xiàn)的注射液具有少量小白點(diǎn)、白塊、溶液渾濁的問題出現(xiàn)，可以保證產(chǎn)品的可見異物檢查符合藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的規(guī)定，便于臨床用藥和推廣。
文檔編號A61K9/08GK101884658SQ20101022129
公開日2010年11月17日 申請日期2010年7月8日 優(yōu)先權(quán)日2010年7月8日
發(fā)明者李萍, 毛長興, 舒赟, 蔣巧梅, 郭成輝, 陳開軍 申請人:四川升和制藥有限公司