專利名稱：一種含聚乙二醇十二羥基硬脂酸酯的香丹藥物注射制劑及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體地，涉及一種含聚乙二醇十二羥基硬脂酸酯的香丹 藥物注射制劑及其制備方法。
背景技術(shù)：
香丹注射液標(biāo)準(zhǔn)收載于衛(wèi)生部頒藥品標(biāo)準(zhǔn)(WS3-B-3289-98，中藥成方制劑)，原 料藥材為丹參、降香。以上二味，降香加水浸潤(rùn)，進(jìn)行水蒸氣蒸餾，收集蒸餾液約500ml，冷 藏24小時(shí)，分去油層，水溶液另器收集。丹參加水煎煮三次，第一次加8倍量水，煎煮2小 時(shí)；第二、三次各加6倍、5倍量水，每次煎煮1. 5小時(shí)，合并煎液，濾過，濾液濃縮至670 760ml，加入乙醇使含醇量達(dá)75%，靜置40小時(shí)，濾過，濾液回收乙醇，濃縮至約330ml，再加 入乙醇使含醇量達(dá)85%，靜置40小時(shí)，于溶液中按體積加入1 %活性炭，攪拌1小時(shí)，濾過， 濾液回收乙醇，濃縮至200 300ml，加入注射用水1000 1650ml，靜置16小時(shí)，濾過，濾 液濃縮至約330ml，加乙醇使含醇量達(dá)80%，靜置24小時(shí)，濾過，濾液濃縮至約330ml，加注 射用水至約500ml，用10%氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH值至6. 5 6.0，煮沸1小時(shí)，于溶液中按 體積加入1 %活性炭，煮沸15分鐘，濾過，濾液再用10%氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH值至6. 8 7. 0，加注射用水至約500ml，加入降香蒸餾液和5g聚山梨酯80，混勻，加注射用水配制成 1000ml，濾過，灌封，滅菌，即得。香丹注射液具有擴(kuò)張血管，增進(jìn)冠狀動(dòng)脈血流量的功效。臨床用于治療心絞痛，亦 可用于心肌梗塞等。根據(jù)香丹注射液質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制法獲得的主要成分丹參提取物、降香提取物的成分復(fù) 雜，且含有難溶于水的降香揮發(fā)油，致使香丹注射液在貯存和高溫滅菌過程中易出現(xiàn)小白 點(diǎn)、沉淀和溶液渾濁等問題。目前，香丹注射液中使用聚山梨酯80作為助溶劑，但聚山梨酯 80在貯存和高溫滅菌過程中容易酸敗，導(dǎo)致雜質(zhì)含量高，容易與藥物成分發(fā)生化學(xué)變化，產(chǎn) 品在貯存過程中仍有少量小白點(diǎn)、沉淀和溶液渾濁的問題出現(xiàn)，導(dǎo)致產(chǎn)品的可見異物檢查 不符合藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的規(guī)定，給臨床用藥和推廣帶來不便。專利文獻(xiàn)CN200510051488. IA公開了香丹注射液及其制備方法，主要由丹參 1-1000重量份、降香1-1000重量份制成，為解決本品在存放過程中沉淀和溶液渾濁的問 題，采用在超濾和在注射液中加入吐溫-80作增溶劑，因本品主藥成分中的丹參酮和降香 油水溶性很差，且吐溫-80具有較強(qiáng)的溶血性和過敏性，故采用以上方法獲得注射液仍不 能滿意的解決香丹注射液在放置過程中沉淀、渾濁等問題，不能滿足臨床實(shí)際需要。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題是提供一種含聚乙二醇十二羥基硬脂酸酯的香丹藥 物注射制劑及其制備方法，該香丹藥物注射制劑使用一定濃度的聚乙二醇十二羥基硬脂酸 酯才能在使活性成分即中藥提取物在獲得最大溶解度的同時(shí)提高注射液澄明度，令人滿意地解決丹參注射液在貯存和高溫滅菌過程中易出現(xiàn)沉淀、渾濁等問題。本發(fā)明解決上述問題所采用的技術(shù)方案是一種含聚乙二醇十二羥基硬脂酸酯的 香丹藥物注射制劑，主要由丹參提取物、降香提取物和用于提高注射液澄明度的聚乙二醇 十二羥基硬脂酸酯溶于注射用水制成的供注射用藥物，所述聚乙二醇十二羥基硬脂酸酯的 用量為 0. 2g 1.0g/100ml。具體地，聚乙二醇十二羥基硬脂酸酯的用量為0. 2g 1. 0g/100ml中的任意值，基 于的配制溶液總體積計(jì)，如 0. 2g/100ml、0. 3g/100ml、0. 4g/100ml、0. 5g/100ml、l. Og/lOOml 等；優(yōu)選用量為0. 3g 0. 5g/100ml。上述香丹藥物注射制劑中，丹參與降香藥材按照注射液提取與精制工藝制備的丹 參提取物、降香提取物的用量可以是每100ml溶液含相當(dāng)于50g-150g丹參藥材的丹參提 取物以及5. 0g-150g降香藥材的降香提取物，丹參藥材與降香藥材的用量比例為1 1 10 1中的任意值，如1 1、10 1。所述香丹藥物注射制劑劑型為注射液或凍干粉針。所述香丹藥物注射制劑劑型可 以制成注射液、凍干粉針等藥學(xué)上可接受的常規(guī)劑型。一種上述含聚乙二醇十二羥基硬脂酸酯的香丹藥物注射制劑的制備方法，包括下 述步驟(1)取原料藥材丹參500 1500重量份、降香50 1500重量份；聚乙二醇十二 羥基硬脂酸酯2. 0 10. 0重量份；(2)丹參、降香藥材按照注射液提取與精制工藝制備的丹參提取物、降香提取物， 加入聚乙二醇十二羥基硬脂酸酯和注射用水配制成溶液；(3)調(diào)節(jié)溶液pH值至5. 0 9. 0，溶液經(jīng)微孔濾膜濾過；灌裝，滅菌，即得?；蛘?1)取原料藥材丹參500 1500重量份、降香50 1500重量份；聚乙二醇十二 羥基硬脂酸酯2. 0 10. 0重量份；(2)以上二味，降香加水浸潤(rùn)，進(jìn)行水蒸氣蒸餾，收集蒸餾液約500ml，冷藏24小 時(shí)，分去油層，水溶液另器收集。丹參加水煎煮三次，第一次加8倍量水，煎煮2小時(shí)；第二、 三次各加6倍、5倍量水，每次煎煮1. 5小時(shí)，合并煎液，濾過，濾液濃縮至670 760ml，加 入乙醇使含醇量達(dá)75%，靜置40小時(shí)，濾過，濾液回收乙醇，濃縮至約330ml，再加入乙醇使 含醇量達(dá)85%，靜置40小時(shí)，于溶液中按體積加入活性炭，攪拌1小時(shí)，濾過，濾液回收 乙醇，濃縮至200 300ml，加入注射用水1000 1650ml，靜置16小時(shí)，濾過，濾液濃縮至 約330ml，加乙醇使含醇量達(dá)80%，靜置24小時(shí)，濾過，濾液濃縮至約330ml，加注射用水至 約500ml，用10%氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH值至6. 5 6. 0，煮沸1小時(shí)，于溶液中按體積加入
活性炭，煮沸15分鐘，濾過，濾液再用10%氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH值至6. 8 7. 0，加注 射用水至約500ml，加入降香蒸餾液和聚乙二醇十二羥基硬脂酸酯，混勻，加注射用水配制 成 1000ml。(3)用10%氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH值至6. 8 7. 0，溶液經(jīng)微孔濾膜濾過，灌封，滅 菌，即得。更進(jìn)一步優(yōu)選地，采用原料藥材丹參1000g、降香IOOOg ；聚乙二醇十二羥基硬脂 酸酯3. Og ；
本發(fā)明通過實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，在一種上述含聚乙二醇十二羥基硬脂酸酯 (SolUtolHS-15 )的香丹藥物注射制劑中，聚乙二醇十二羥基硬脂酸酯(Solutol HS_15 )的用量為0. 2g 1. 0g/100ml時(shí)對(duì)香丹注射液成分具有很好的溶解效果，并通過下文的具 體實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)證明，且優(yōu)選用量為0. 3g 0. 5g/100ml時(shí)成本相對(duì)較低、產(chǎn)品質(zhì)量更好、安全 性相對(duì)更高。聚乙二醇十二羥基硬脂酸酯(Solutol HS-J5 )已收載于歐洲藥典(EP5.5)、 德國(guó)藥典和英國(guó)藥典，可用于注射制劑的增溶劑。綜上所述，本發(fā)明的有益效果是本發(fā)明的含聚乙二醇十二羥基硬脂酸酯 (Solutol HS-15 )的香丹藥物注射制劑中，聚乙二醇十二羥基硬脂酸酯(SolUtolHS-15# )的用量為0. 2g 1. 0g/100ml時(shí)在高溫和貯存過程中能夠穩(wěn)定的保持注射液的可見異物 檢測(cè)符合藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的規(guī)定，提高香丹藥物注射制劑的澄明度，解決了香丹藥物注射制 劑采用現(xiàn)有助溶劑在貯存和高溫滅菌過程中出現(xiàn)的容易酸敗，導(dǎo)致雜質(zhì)含量高，容易與藥 物成分發(fā)生化學(xué)變化，產(chǎn)品在貯存過程中仍有少量小白點(diǎn)、白塊、溶液渾濁的問題出現(xiàn)，可 以保證產(chǎn)品的可見異物檢查符合藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的規(guī)定，便于臨床用藥和推廣。


圖1是不同濃度聚乙二醇十二羥基硬脂酸酯對(duì)香丹藥物注射制劑的助溶效果示 意圖。
具體實(shí)施例方式下面結(jié)合實(shí)施例對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步的詳細(xì)說明，但本發(fā)明的實(shí)施方式不限于此。實(shí)施例1一種含聚乙二醇十二羥基硬脂酸酯的香丹藥物注射制劑，主要由丹參提取物、降 香提取物和用于提高注射液澄明度的聚乙二醇十二羥基硬脂酸酯溶于注射用水制成的供 注射用藥物，所述聚乙二醇十二羥基硬脂酸酯的用量為0. 2g 1. 0g/100ml。本實(shí)施例的具體制備方法如下丹參IOOOg降香 IOOOgSolutol HS-15 3. Og以上二味，降香加水浸潤(rùn)，進(jìn)行水蒸氣蒸餾，收集蒸餾液約500ml，冷藏24小時(shí)，分 去油層，水溶液另器收集。丹參加水煎煮三次，第一次加8倍量水，煎煮2小時(shí)；第二、三次各 加6倍、5倍量水，每次煎煮1. 5小時(shí)，合并煎液，濾過，濾液濃縮至670 760ml，加入乙醇使 含醇量達(dá)75%，靜置40小時(shí)，濾過，濾液回收乙醇，濃縮至約330ml，再加入乙醇使含醇量達(dá) 85%，靜置40小時(shí)，于溶液中按體積加入活性炭，攪拌1小時(shí)，濾過，濾液回收乙醇，濃縮 至200 300ml，加入注射用水1000 1650ml，靜置16小時(shí)，濾過，濾液濃縮至約330ml，加 乙醇使含醇量達(dá)80%，靜置24小時(shí)，濾過，濾液濃縮至約330ml，加注射用水至約500ml，用 10%氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)PH值至6. 5 6. 0，煮沸1小時(shí)，于溶液中按體積加入活性炭， 煮沸15分鐘，濾過，濾液再用10%氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH值至6. 8 7. 0，加注射用水至約 500ml，加入降香蒸餾液和聚乙二醇十二羥基硬脂酸酯，混勻，加注射用水配制成1000ml。用10%氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)PH值至6. 8 7. 0，溶液經(jīng)微孔濾膜濾過，灌封，滅菌，即得。實(shí)施例2丹參IOOOg降香 IOOOgSolutol HS-15 3. Og以上二味，降香加水浸潤(rùn)，進(jìn)行水蒸氣蒸餾，收集蒸餾液約500ml，冷藏24小時(shí)，分 去油層，水溶液另器收集。丹參加水煎煮三次，第一次加8倍量水，煎煮2小時(shí)；第二、三次 各加6倍、5倍量水，每次煎煮1. 5小時(shí)，合并煎液，濾過，濾液濃縮至670 760ml，加入乙 醇使含醇量達(dá)75%，靜置40小時(shí)，濾過，濾液回收乙醇，濃縮至約330ml，再加入乙醇使含醇 量達(dá)85%，靜置40小時(shí)，于溶液中按體積加入活性炭，攪拌1小時(shí)，濾過，濾液回收乙 醇，濃縮至200 300ml，加入注射用水1000 1650ml，靜置16小時(shí)，濾過，濾液濃縮至約 330ml，加乙醇使含醇量達(dá)80%，靜置24小時(shí)，濾過，濾液濃縮至約330ml，加注射用水至約 500ml，用10%氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH值至6. 5 6. 0，煮沸1小時(shí)，于溶液中按體積加入1 % 活性炭，煮沸15分鐘，濾過，濾液再用10%氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH值至6. 8 7. 0，加注射用 水至約500ml，加入降香蒸餾液和聚乙二醇十二羥基硬脂酸酯，混勻，加注射用水配制成一 定體積的溶液。用10%氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH值至6.8 7.0，溶液經(jīng)微孔濾膜濾過，分裝， 冷凍干燥，即得。實(shí)施例3聚山梨酯80與Solutol HS- 15 增溶的香丹注射液穩(wěn)定性比較試驗(yàn)利用本發(fā)明所制備的香丹注射液的溶液穩(wěn)定性很好，解決了香丹注射液在貯存和 高溫滅菌過程中易出現(xiàn)小白點(diǎn)、沉淀和溶液渾濁等問題。利用本發(fā)明所制得的香丹注射液 按照中國(guó)藥典2005年版二部附錄XI XC藥物制劑穩(wěn)定性試驗(yàn)指導(dǎo)原則的相關(guān)要求，分別考 察了在25°C放置36個(gè)月、40°C放置6個(gè)月、60°C放置20天的藥物穩(wěn)定性，結(jié)果在上述試驗(yàn) 條件下產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定，各項(xiàng)檢測(cè)指標(biāo)均符合本品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的規(guī)定。藥理實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明利用本發(fā)明所制得的香丹注射液無溶血性、無過敏性、無刺激 性，符合注射給藥的要求。表1香丹注射液含不同用量Solutol HS-15 成品質(zhì)量考察結(jié)果 表2香丹注射液含0. 3% Solutol HS- 15 成品25°C穩(wěn)定性考察結(jié)果 表3 60°C穩(wěn)定性考察結(jié)果
7 表4 40°C穩(wěn)定性考察結(jié)果 根據(jù)上述結(jié)果可知，本發(fā)明的含聚乙二醇十二羥基硬脂酸酯(SolutolHS-15 )的 香丹藥物注射制劑在貯存時(shí)間較長(zhǎng)的情況下(24個(gè)月以上)，能夠提高香丹藥物注射制劑 的澄明度，能夠穩(wěn)定的保持注射液的可見異物檢測(cè)符合藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的規(guī)定，解決了香丹 藥物注射制劑采用現(xiàn)有助溶劑(吐溫-80)在貯存時(shí)間較長(zhǎng)的情況下出現(xiàn)的注射液具有少量小白點(diǎn)、白塊、溶液渾濁的問題出現(xiàn)，可以保證產(chǎn)品的可見異物檢查符合藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的
規(guī)定，便于臨床用藥和推廣。 如上所述，便可較好的實(shí)現(xiàn)本發(fā)明。
權(quán)利要求
一種含聚乙二醇十二羥基硬脂酸酯的香丹藥物注射制劑，其特征在于，主要由丹參提取物、降香提取物和用于提高注射液澄明度的聚乙二醇十二羥基硬脂酸酯溶于注射用水制成的供注射用藥物，所述聚乙二醇十二羥基硬脂酸酯的用量為0.2g～1.0g/100ml。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種含聚乙二醇十二羥基硬脂酸酯的香丹藥物注射制劑，其 特征在于，所述聚乙二醇十二羥基硬脂酸酯的用量為0. 3g 0. 5g/100ml。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的一種含聚乙二醇十二羥基硬脂酸酯的香丹藥物注射制 劑，其特征在于，所述香丹藥物注射制劑劑型為注射液或凍干粉針。
4.一種上述含聚乙二醇十二羥基硬脂酸酯的香丹藥物注射制劑的制備方法，其特征在 于，包括下述步驟(1)取原料藥材丹參500 1500重量份、降香50 1500重量份；聚乙二醇十二羥基 硬脂酸酯2. 0 10. 0重量份；(2)丹參、降香藥材按照注射液提取與精制工藝制備的丹參提取物、降香提取物，加入 聚乙二醇十二羥基硬脂酸酯和注射用水配制成溶液；(3)調(diào)節(jié)溶液pH值至5.0 9. 0，溶液經(jīng)微孔濾膜濾過；灌裝，滅菌，即得。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的含聚乙二醇十二羥基硬脂酸酯的香丹藥物注射制劑的制備 方法，其特征在于，所述原料藥材丹參為1000重量份、降香為1000重量份，聚乙二醇十二羥 基硬脂酸酯為3.0重量份。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種含聚乙二醇十二羥基硬脂酸酯的香丹藥物注射制劑及其制備方法。該香丹藥物注射制劑主要由丹參提取物、降香提取物和用于提高注射液澄明度的聚乙二醇十二羥基硬脂酸酯溶于注射用水制成的供注射用藥物，所述聚乙二醇十二羥基硬脂酸酯的用量為0.2g～1.0g/100ml。本發(fā)明的香丹藥物注射制劑在高溫和貯存過程中能夠穩(wěn)定的保持注射液的可見異物檢測(cè)符合藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的規(guī)定，提高香丹藥物注射制劑的澄明度，解決了香丹藥物注射制劑采用現(xiàn)有助溶劑在貯存和高溫滅菌過程中出現(xiàn)的容易酸敗，導(dǎo)致雜質(zhì)含量高，容易與藥物成分發(fā)生化學(xué)變化，產(chǎn)品在貯存過程中仍有少量小白點(diǎn)、白塊、溶液渾濁的問題出現(xiàn)，可以保證產(chǎn)品的可見異物檢查符合藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的規(guī)定，便于臨床用藥和推廣。
文檔編號(hào)A61K47/34GK101884667SQ20101022131
公開日2010年11月17日 申請(qǐng)日期2010年7月8日 優(yōu)先權(quán)日2010年7月8日
發(fā)明者李萍, 毛長(zhǎng)興, 舒赟, 蔣巧梅, 郭成輝, 陳開軍 申請(qǐng)人:四川升和制藥有限公司