專利名稱：具有心血管活性的異色滿酮-4類化合物的結(jié)構(gòu)類似物和衍生物、其制備方法及用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及天然藥物及藥物化學領(lǐng)域，具體涉及一類異色滿酮-4類化合物的結(jié) 構(gòu)類似物和其衍生物，本發(fā)明還公開了這些異色滿酮_4類化合物的結(jié)構(gòu)類似物和其衍生 物的制備方法以及含有所述化合物的藥物組合物和所述化合物對在治療高血壓、動脈粥樣 硬化、心力衰竭以及通過抑制血管緊張素酶(ACE)來治療其它疾病或病癥中的應用。
背景技術(shù)：
高血壓是21世紀常見的嚴重危害人類健康的疾病，也是許多其它心腦血管疾病 的誘因。目前有三分之一的高血壓患者用藥后病情未得到顯著改善，抗高血壓藥物的研制 仍然將是人們關(guān)注的熱點。香蕉為常見水果，其皮可作為藥用?！吨兴帉W大辭典》中記載成熟的香蕉的干果皮 甲醇提取的水溶性部分有抑制真菌、細菌的作用，可醫(yī)治由真菌和細菌感染所引起的皮膚 瘙癢癥?？拐婢镔|(zhì)可能是焦皮素(Musarin)。香蕉皮還有止煩渴、潤肺腸、通血脈、增精髓 之功效。將香蕉皮搗爛加上姜汁能消炎止痛。用香蕉皮搓手足，可防治凍瘡。除此之外，它 還可治療高血壓，并能防治腦溢血癥。蕉皮曬干磨成粉還是保護皮膚的美容佳品?！冬F(xiàn)代中 藥大辭典》中記載香蕉皮或果柄30-60g，煎湯服，可治療高血壓(《食物中藥與便方》)。血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑(AngiotensinConverting Enzyme Inhibitor, ACE I) 最初是在上個世紀七十年代發(fā)現(xiàn)能有效地降低血壓的優(yōu)良藥物，為降壓藥的創(chuàng)研開辟了新 的途徑。1981年第一個ACE抑制劑卡托普利上市，此后，這類藥物的發(fā)展非常迅速，到現(xiàn)在 已經(jīng)發(fā)展到了第三代，目前有20余種上市。近來研究發(fā)現(xiàn)，ACE抑制劑不但能有效降低血 壓，而且還對充血性心力衰竭，心肌梗死，糖尿病性腎病，蛋白尿等有顯著的療效。本發(fā)明人在前期對香蕉皮的研究中發(fā)現(xiàn)，其有效部位提取物具有降壓活性(見專 利CN1857530A)，并從有效部位中提取得到一個新的有效成分異色滿酮_4 (XJP)，對其進行 了全合成研究(見專利CN101016291A)。在對化合物(XJP)進一步的藥理試驗中發(fā)現(xiàn)，其作 用機制為ACE抑制劑，其抑制活性與卡托普利相當。
(XJP)

發(fā)明內(nèi)容
為尋找具有更強心血管活性的ACE抑制劑類新藥，本發(fā)明對化合物(XJP)進行化 學結(jié)構(gòu)修飾與改造，從而提供了一系列具有通式(I)結(jié)構(gòu)特性的衍生物。本發(fā)明要解決的技術(shù)問題是研究通式(I)的具有ACE抑制活性的化合物，并進一 步提供一種治療高血壓、充血性心衰及其它疾病或病癥的藥物組合物，其療效優(yōu)于化合物 (XJP)。本發(fā)明的另一目的是提供上述藥用組合物在制備通過抑制ACE來治療其它疾病或 病癥的藥物方面的用途。為解決上述技術(shù)問題，本發(fā)明提供如下技術(shù)方案通式(I)的化合物或其可藥用鹽其中R1表示氫、C1-C8的烷基、=CHAr ；上述C1-C8的烷基是指C1-C8的直鏈或支鏈的烷基，例如甲基、乙基、丙基、異丙 基、丁基、異丁基、叔丁基、仲丁基、戊基、新戊基、己基、庚基或辛基等。
基、胺基、酰胺基、鹵素。R2、R3 表示氫、羥基、OR5、OCOR5、OCH2CH (OH) NR6R7。X 代表0、S、NH、(CH2)n ;n = 1-3Y 代表=0、= S、= Ν0Η、= NOOR5, = CH2, -OR5, -R8 ；R5表示非取代或Z取代的C1-C8直鏈或支鏈的烷烴、烯烴、炔烴、環(huán)烷烴、苯基、芐
基、萘基；R6, R7相同或不同，代表氫、C1-C8直鏈或支鏈的烷烴、烯烴、炔烴、環(huán)烷烴、雜環(huán) 基、芐基、Z取代的苯基；R8代表氫、鹵素、羥基、非取代或Z取代的C1-C8直鏈或支鏈的烷烴、烯烴、炔烴、
環(huán)烷烴、氨基、苯基、芐基、萘基。Z 代表氫、鹵素、CN、NH2, NO2, CF3> OH、OCH3> C00H、COOCH3 ；通式(I)的化合物或其可藥用鹽，其中R1代表氫、甲基、=CHAr ； Ar 表示
夂其中R4表示氫、羥基、烷氧基、醛基、羧基、酯
6
Ar 表示
夂其中R4表示氫、羥基、烷氧基、醛基、鹵素。R2、R3 表示氫、羥基、OR5、OCOR5、OCH2CH (OH) NR6R7X 代表0、NH、CH2 ；Y 代表=0、= Ν0Η、= NOOR5, = CH2, -OR5, -R8 ；R5表示C1-C8直鏈或支鏈的烷烴、烯烴、炔烴、環(huán)烷烴、雜環(huán)基、芐基、Z取代的苯 基；R6、R7相同或不同，代表氫、C1-C8直鏈或支鏈的烷烴、烯烴、雜環(huán)基、芐基、Z取代 的苯基；R8代表氫、C1-C4直鏈或支鏈的烷烴苯基、芐基。Z 代表氫、鹵素、CN、NH2、NO2、OH、OCH3。本發(fā)明包括一種用于治療哺乳動物，優(yōu)選于治療人類疾病或病癥的藥物組合物， 其包括治療高血壓、動脈粥樣硬化以及通過抑制血管緊張素酶(ACE)來治療其它疾病或病 癥中有效量的通式(I)的化合物或其鹽和可藥用載體。在本發(fā)明一個優(yōu)選的實施方案中，R1是氫或甲基；R2、R3 是氫、羥基、OCH3。X 代表0、ΝΗ;-Y 代表=0 ；在一個更為優(yōu)選的實施方案中，R1是甲基；R2、R3是OCH3 ；X是0、NH ；-Y是=0。在本發(fā)明另一個優(yōu)選的實施方案中，R1是氫或甲基；R2、R3 是羥基、OCH3、OCOR5。X 是 0 ；Y 代表=0 ；R5是C1-C8直鏈或支鏈的烷烴、烯烴、炔烴、環(huán)烷烴、Z取代的苯基；Z 代表氫、鹵素、NO2、OH、OCH3、CH3。在一個更為優(yōu)選的實施方案中，R1是甲基；R2是OCH3 ；R3是OCOCH3 ；X是0 ;Y是= O0在另一個更為優(yōu)選的實施方案中，R1是甲基；R2是OCOR5 ；R3是OCOR5 ；X是0 ；-Y是 =0。R5是C1-C8直鏈或支鏈的烷烴Z取代的苯基；Z 代表氫、鹵素、NO2、OH、OCH3、CH3。在一個最為優(yōu)選的實施方案中，R1是甲基；R2是OCOR5 ；R3是OCOR5 ；X是0 ；-Y是= O0R5是鄰氯苯基；本發(fā)明的部分化合物為3-甲基-7，8-二甲氧基異喹啉酮-43-甲基-7-甲氧基-8-羥基異喹啉酮_43-甲基-7、8-羥基異喹啉酮-4(Z) -3-苯甲叉基-7，8- 二甲氧基異色滿酮_4
(Z) -3- (4-氟苯甲叉基)-7,8- 二甲氧基異色滿酮_4
(Z) -3- (4-羥基苯甲叉基)_7，8- 二甲氧基異色滿酮_4
(Z) -3- (2，3- 二甲氧基苯甲叉基)_7，8- 二甲氧基異色滿酮_4
(Z) -3- (3-硝基苯甲叉基)-7，8- 二甲氧基異色滿酮_4
(Z) -3- (4-氯苯甲叉基)-7,8- 二甲氧基異色滿酮_4
(Z) -3- (2,6- 二氯苯甲叉基)_7，8- 二甲氧基異色滿酮_4
(Z) -3- (2-呋喃甲叉基)_7，8- 二甲氧基異色滿酮_4
(Z) -3- (2-苯甲叉基)-7-甲氧基-8-羥基異色滿酮_4
(Z) -3- (4-氟苯甲叉基)-7-甲氧基-8-羥基異色滿酮_4
(Z) -3- (2，3- 二甲氧基苯甲叉基)-7-甲氧基-8-羥基異色滿酮_4
(Z) -3- (4-氯苯甲叉基)-7-甲氧基-8-羥基異色滿酮_4
(Z) -3- (2,6- 二氯苯甲叉基)-7-甲氧基-8-羥基異色滿酮_4
(Z) -3- (2-呋喃甲叉基)-7-甲氧基-8-羥基異色滿酮_4
3-甲基-7，8- 二羥基異色滿酮_4肟
(E) -O-苯甲酰基-3-甲基-7，8- 二甲氧基異色滿酮_4肟
(E)-O-(4-甲氧基苯甲?；?-3-甲基_7，8-二甲氧基異色滿酮-4肟
(E) -O- (2-氯苯甲?；?-3-甲基-7，8- 二甲氧基異色滿酮_4肟
(E) -O- (4-硝基苯甲?；?-3-甲基-7，8- 二甲氧基異色滿酮_4肟
(E) -O- (4-氯苯甲?；?-3-甲基-7，8- 二甲氧基異色滿酮_4肟
(E) -O-乙?；?3-甲基-7，8- 二甲氧基異色滿酮_4肟
(E) -O-丙?；?3-甲基-7，8- 二甲氧基異色滿酮_4肟
(E) -O-戊酰基-3-甲基-7，8- 二甲氧基異色滿酮_4肟
(E) -O- (3-羧基丁?；?-3-甲基-7，8- 二甲氧基異色滿酮_4肟
3-甲基-4-羥基_7，8-二甲氧基異色滿
3-甲基-7-甲氧基-4，8- 二羥基異色滿
3-甲基-4-乙氧基_7，8- 二甲氧基異色滿
3-甲基-7，8-二(2-氯苯甲酰氧基)異色滿酮-4
3-甲基-7-甲氧基-8- (2，3-環(huán)氧丙基)-異色滿酮_4
3-甲基-7- (2，3-環(huán)氧丙基)-8-羥基異色滿酮_4
2-(3-甲基-7-甲氧基-4-氧代異色滿-8-氧基)丙酸乙酯
3-甲基-7-甲氧基-8-(2-羥基-3-(乙胺氨基)丙氧基)異色滿酮_4 3-甲基-7-甲氧基-8- (2-羥基-3-(叔丁氨基)丙氧基)異色滿酮_4 3-甲基-7-甲氧基-8-(2-羥基-3-( 二乙氨基)丙氧基)異色滿酮_4 3-甲基-7-甲氧基-8- (2-羥基-3-(丙氨基)丙氧基)異色滿酮-4 3-甲基-7-甲氧基-8- (2-羥基-3- ( 丁氨基)丙氧基)異色滿酮-4 3-甲基-7-甲氧基-8- (2-羥基-3-(苯氨基)丙氧基)異色滿酮-4
3-甲基-7-甲氧基-8-(2-羥基-3-(2-羥基乙氨基)丙氧基)異色滿酮_4 3-甲基-7-甲氧基-8-(2-羥基-3-嗎啉丙氧基)異色滿酮_4
3-甲基-7-甲氧基-8- (2-羥基_3_ (哌啶基)丙氧基)異色滿酮_43-甲基-7-甲氧基-8- (2-羥基_3_ (六氫吲哚基)丙氧基)異色滿酮_4本發(fā)明包括一種用于治療哺乳動物，優(yōu)選于治療人類疾病或病癥的藥物組合物， 其包括治療高血壓、充血性心衰、心肌梗死、糖尿病性腎病、蛋白尿和通過抑制ACE來治療 其它疾病或病癥的有效量的通式(I)的化合物或其鹽和可藥用載體。本發(fā)明還包括通式(I)的化合物或其鹽在制備治療高血壓、充血性心衰、心肌梗 死、糖尿病性腎病、蛋白尿和通過抑制ACE來治療其它疾病或病癥的藥物中的應用。通式(I)化合物可以根據(jù)下述反應路線和描述制備。除非另外說明，在下文圖 解和描述中的Ar、X、Y、R1, R2以及式⑴的結(jié)構(gòu)與上文相同。其中化合物⑴按照專利 CN101016291A 方法制備。反應1
H3CO
Ri
HX
OCH3
O
H3CO
OCH3
2
Ri
H3CCT T νH3CCT
OCH3OH
4反應2
5
OHC'Ar^R
Ar-R反應3
9 反應5 參照反應1，在堿性條件下，2，3_ 二甲氧基-6-溴芐溴(1)與化合物2進行取代反 應，形成化合物3。通常在諸如氫氧化鈉、無水碳酸鉀、氫化鈉等堿性介質(zhì)中，DMF、二甲亞砜 (DMSO)，N, N- 二甲基乙酰胺(DMA)，N-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)、乙腈等極性溶劑，-20 120°C下進行上述反應6 48h。優(yōu)選無水碳酸鉀為介質(zhì)，無水DMF為溶劑，在回流條件下反 應5h。化合物4是用化合物3在有機鋰作用下發(fā)生親核加成反應環(huán)合制得。有機鋰試劑 可以為正丁基鋰、仲丁基鋰或叔丁基鋰，有機鋰試劑用量可以為化合物3的1 3倍當量。反應溶劑可以為THF、乙醚、CH2Cl2,反應溫度可在-110°C到室溫之間選擇合適的溫度，反應 時間為1 12小時。優(yōu)選有機鋰試劑為正丁基鋰，用量為化合物3的3倍當量，溶劑為無 水THF，反應溫度為-50°C，反應時間2h。將化合物4脫除8位甲基或7，8位甲基同時脫除得到化合物5和6。在無機酸如 氫溴酸、鹽酸、磷酸或多聚磷酸，或者用路易斯酸如三氯化鋁、三溴化硼或三氟化硼等酸性 介質(zhì)條件下反應，溶劑可以為硝基苯、二硫化碳、苯、二氯甲烷、氯仿、乙醚、四氫呋喃，或直 接以無機酸為溶劑，反應溫度可在0°c與所用溶劑的沸騰溫度之間選擇合適溫度，反應時間 為1 12h。優(yōu)選酸性介質(zhì)為三氯化鋁，溶劑為氯仿，反應溫度為氯仿回流溫度，反應時間 8h。參照反應2，將化合物7和取代芳香醛類化合物進行縮合反應，得到化合物8。在稀 堿條催化下，如氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋇、叔丁醇鋁、甲醇鈉等，溶劑為水、甲醇、乙醇、 乙二醇、丙酮、THF等，常溫至溶劑回流溫度反應0. 5 8h。優(yōu)選10%氫氧化鈉水溶液為堿 性催化劑，溶劑為甲醇，常溫反應2h。參照反應3，將化合物9于甲醇、乙醇和/或二氧六環(huán)中，與經(jīng)堿性物質(zhì)處理過的鹽 酸羥胺反應成肟得化合物10，上述堿性物質(zhì)為氫氧化鈉、乙醇鈉、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀或碳 酸鈉，較優(yōu)選的是乙醇鈉。反應溫度為0 100°C，反應時間1天，較優(yōu)選的為室溫，反應時 間2h。隨后，化合物10與相應的酰氯反應按照化學常規(guī)方法?；甚カ@得化合物11。反應 以二氯甲烷、氯仿、四氯化碳或吡啶為溶劑，以堿性物質(zhì)催化，如氫氧化鈉、吡啶、N, N- 二甲 基苯胺、三乙胺等，0 100°C，反應時間l_12h。優(yōu)選以吡啶為溶劑兼催化劑，0°C反應2h。參照反應4，化合物12與相應的酰氯反應按照化學常規(guī)方法酰化成酯獲得化合物 11。反應以二氯甲烷、氯仿、四氯化碳或吡啶為溶劑，以堿性物質(zhì)催化，如氫氧化鈉、吡啶、N， N-二甲基苯胺、三乙胺等，0 100°C，反應時間4-48h。優(yōu)選以吡啶為溶劑兼催化劑，常溫 反應12h。參照反應5，化合物14和鹵代環(huán)氧丙烷進行取代反應，醚化制的3-甲基-7-甲氧 基-8- (2，3-環(huán)氧丙基)-異色滿酮_4 (化合物15)。反應通過化合物領(lǐng)域常規(guī)醚化方法 完成，通常在諸如氫氧化鈉、甲醇鈉、碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀等堿性介質(zhì)中，以丙酮、氯 仿、二甲亞砜、DMF、四氫呋喃等為溶劑，室溫至溶劑回流溫度，反應2-12h。優(yōu)選鹵代環(huán)氧丙 烷為環(huán)氧氯丙烷，以無水碳酸氫鉀為堿性催化，丙酮回流反應3h。隨后，化合物15與相應的 胺類化合物反應胺解反應，獲得化合物16。反應胺為一級或二級胺，以甲醇、乙醇、乙二醇或 直接采用反應的胺為溶劑，室溫至回流溫度反應l_8h。優(yōu)選乙醇為溶劑，乙醇回流溫度反應 2h。在式(I)中，當R2、民為浙時，采用常規(guī)方法，用兩化學當量的可藥用堿處理相應 游離酚的溶液或懸浮液，可以制得式(I)化合物的可藥用鹽，可以列舉的堿是鈉、鉀和鈣。 當X為NH時，采用常規(guī)方法，用一化學當量的可藥用酸處理相應的堿溶液或懸浮液，可以制 得式(I)化合物的可藥用鹽，可以列舉的堿是鹽酸、琥珀酸和苯磺酸?；衔?6中，采用 常規(guī)方法，用一化學當量的可藥用酸處理相應的堿溶液或懸浮液，可以制得式(I)化合物 的可藥用鹽，可以列舉的堿是鹽酸、酒石酸、琥珀酸、馬來酸。下面是本發(fā)明的化合物對血管緊張素I轉(zhuǎn)化酶(ACE)活性的影響的實驗。ACE酶液制備方法
參考 Cushman 等方法(Cushman Dff, et al，Biochem Plamacol, 1971,20 1637-1648)，取豬肺組織，用0. lmol/L硼酸緩沖液清洗，去除肺管和脂肪組織，切成小塊后 勻漿。在4°C、5000r/min離心lOmin，棄沉淀，上清用硼酸緩沖液低溫透析過夜，換液4次， 每次IL ；于4°C條件下，4000r/min離心40min，收集上清得ACE酶提取物，測定ACE酶提取 物的活性，分裝保存于4°C備用。式(I)化合物對ACE的抑制作用實驗參照文獻方法(ButteryJE, et al, Clin Chem 1993,39(2) 312-316 ；Bramucci M, et al, Am J Physiol, 1997,273 :R2089-R2096 ；Gorski TP, et al, Clin Chem, 1991, 37(8) :1390-1393)，不同濃度的卡托普利、本發(fā)明式(I)化合物和溶媒DMSO各50ul分別加 入到SOOul硼酸緩沖液中，再向該體系中分別加入酶粗提液50ul，37°C反應30min。同時設(shè) 空白對照為900ul硼酸緩沖液，陰性對照為50ul緩沖液和50ul酶粗提取液加入到SOOul 硼酸緩沖液中。各組隨后加入lOOulFAPGG，充分混勻，此時計為Omin。反應液于37°C孵育 60min, 342nm處分別測定Omin和60min時的吸收值A(chǔ)0、At。結(jié)果計算紫外計算ΔΑ= At-Atl抑制率=(陰性對照_待測樣品)/(陰性度對照-空白對照)X 100%初步生物活性實驗結(jié)果顯示式⑴化合物在濃度為10_12 10_8mol/L之間時，其 ACE抑制作用隨著濃度的增加而逐漸增大。其中，在相同的濃度下，有部分種化合物的酶抑 制作用等于或高于卡托普利。式(I)部分對血管緊張素I轉(zhuǎn)化酶(ACE)活性的影響的實驗
抑制率IogC卡托普 利XJP實施例8實施例9實施例11實施例12實施例13-495%100%83%76%100%93%86%-590%100%81%75%81%100%82%-684%93%80%75%79%88%78%-784%75%78%75%78%88%72%-866%71%77%72%69%79%67%-947%46%60%47%56%80%67%-1045%36%59%44%39%79%61%-1139%36%54%42%32%78%49%-1224%35%50%42%32%76%48%
具體實施例方式下面實施例說明式(I)化合物的制備，所有溫度都是。C。實施例12-(2，3-二甲氧基-6-溴芐胺基)丙酸甲酯將2，3- 二甲氧基-6-溴芐溴(6. 16g，0. 02mol)和L-丙氨酸甲酯(2. 68g， 0. 026mol)溶于250mlDMF溶液中，加入2. 76g (0. 02mol) K2CO3,回流攪拌5h，冷卻至室溫，過 濾，濾液減壓濃縮，得無色油狀物標題化合物5. 96g，產(chǎn)率89 %。IR(KBr), cm—1:3450，3007，2979，2940，2835，2377，2310，1660，1573，1473，1297， 1074，1000，810 ；1H-WR(CDCl3, 300MHz) δ 1. 33(d，3H，J = 8. 19,-CH3) ,3. 46 (q, 1H, -CH-)， 3.71(s，3H，-CH3)，3· 87(s，3H，-OCH3)，3· 89 (s，3Η，-OCH3)，4· 01 (q，2H，J= 14. 1, -CH2-), 6. 75 (d, 1Η，J = 8· 7，Ar-H), 7. 28 (d, 1Η，J = 8· 7，Ar-H) ；MS (ESI，m/z) :[Μ+Η]+332實施例23-甲基-7，8-二甲氧基異喹啉酮-4將2-(2，3-二甲氧基-6-溴芐胺基)丙酸甲酯(6.628，0.0211101)加入501^ THF 中，冷卻至_50°C，加入16mL 2. 5mol/L的n_BuLi正己烷溶液，Ih后結(jié)束反應，將反應液傾 入50ml飽和氯化銨水溶液中，用乙醚萃取，每次IOOmL,萃取2次，合并乙醚液，依次用飽和 碳酸氫鈉溶液、飽和食鹽水萃洗，無水硫酸鈉干燥。萃取液濃縮，粗品硅膠柱層析，[石油醚 (60°C 90°C)丙酮=4 l(v v)]，得白色固體標題化合物2.65g，mp :232-235°C，收 率 60 %。 IR(KBr), cnT1:3452，3008，2980，2940，2836，1990，1662，1455，1297，1074，1001， 810 !1H-Nmr(Cdci3jSOOmHz) δ I. 56(d,3H, J = 7· 1，-CH3)，3· 76(s，3H，-OCH3)，3· 77(m， 1H，-CH_)，3· 85(s，3H，-0CH3)，4. 29(d，lH，J= 14. 1，-CH2-), 5. 37 (d, 1H, J = 14. 1，-CH2-), 6. 78 (d, 1H，J = 8. 8，Ar-H), 7. 24 (d, 1H，J = 8. 8，Ar-H) ；MS (ESI, m/z) :[M+H]+222實施例3(Z) -3-苯甲叉基-7，8- 二甲氧基異色滿酮_4將7，8-二甲氧基異色滿酮-4(0.228，0.00111101)溶于51111 95%的乙醇，加入10% NaOH溶液5ml，隨即加入苯甲醛(0. OOlmol)，在室溫下攪拌2小時，有大量沉淀產(chǎn)生，過 濾，以水洗至中性，乙醇中重結(jié)晶得亮黃色結(jié)晶固體標題化合物0. 24g，mp :222-224°C，產(chǎn) 率 82 %。 IR(KBr)， cm_l:3450，2919，2844，1894，1672，1592，1494，1284，1089，1046，970， 688 ； IH-WR(CDCl3, 300MHz) δ 3. 80 (s, 3H, -OCH3)，3. 89 (s, 3H, -OCH3)，5. 21 (s，2H, -CH2-)， 6. 94 (d, 1H，J = 8. 6，Ar-H)，6. 96 (s, 1H, = CH-)，7. 24 (d, 1H，J = 7. 2，Ar-H)，7. 31 (t，2H, J = 7. 2，Ar-H), 7. 79(d，2H，J = 7· 2，Ar-H), 7. 85 (d, 1Η，J = 8· 6，Ar-H)MS (ESI, m/z) [M+Na]+319. 0，[M+K]+335. 1實施例43-甲基-7，8-二甲氧基異色滿酮-4肟將3-甲基-7，8-二甲氧基異色滿酮-4(0. 22g，0. OOlmol)加入反應瓶中，以IOml 甲醇中攪拌溶解后，緩緩加入溶解于IOml水中的鹽酸羥胺(0. 07g，0. OOlmol)，再加入乙醇 鈉(0. 068g,0. OOlmol)。常溫下反應2h后，加入約60ml水，過濾，沉淀水洗滌2次，乙醇重 結(jié)晶，得到無色固體標題化合物0. 18g，產(chǎn)率76. 0%,mpl35-136°CoMS(ESI,m/z) :[M+H]+328實施例5
13
(E)-O-苯甲?；?3-甲基-7，8-二甲氧基異色滿酮-4肟(IVe)將苯甲酸(0. O(Mmol)加入到2mlS0Cl2中加熱到80°C回流2h，然后降壓蒸出體系 中的SOCl2，即得到取代苯甲酰氯，黃色油狀物，直接用于下步反應。向苯甲酰氯中加入IOml無水吡啶，攪拌溶解，加入化合物3-甲基_7，8_ 二甲氧基 異色滿酮_4肟(0. 47g，0. 002mol)，在冰浴條件下反應2h。將反應液傾入冰水中，待冰融化 后，慮集沉淀，干燥，得到白色固體標題化合物0. 38g，mp 115-118°C，產(chǎn)率55 %。IR(KBr)，cm_l 3445，2979，2935，2847，1747, 1613, 1497, 1281, 1062 ； 1H-Nmr(Cdci3JOOmHz) δ I. 58(d,3H, J = 6. 9Hz，-CH3)，2· 44(s，3H，-CH3)，3· 85(s， 3Η, -OCH3)，3. 92 (s, 3H, -OCH3)，4. 86 (dd, 2H, -CH2-)，5. 44 (q, 1H，J = 6. 9，-CH-)，6. 91 (d, 1H, J = 8.8Hz，Ar-H) ,7. 28(t,2H, J = 8. 8Hz, Ar-H) ;8.01(m，3H，Ar-H) ；MS (ESI, m/z) [M+H]+357實施例63-甲基-7-甲氧基-8-乙酰氧基異色滿酮_4將化合物3-甲基-7-甲氧基-8-甲氧基異色滿酮-4(0. 21g，0. OOlmol)溶于吡 啶IOml中，冰浴下滴加乙酰氯0. 15ml，室溫攪拌反應4h，蒸盡溶劑，加水10ml，乙酸乙酯 萃取3次，每次10ml，乙酸乙酯層再依次用10%稀鹽酸、飽和碳酸氫鈉溶液、飽和氯化鈉 溶液洗滌，無水硫酸鈉干燥，濃縮后，粗品柱層析[石油醚(60°C 90°C)乙酸乙酯= 10 l(v V)]，得到無色油狀物標題化合物0. 21g，mp 113_115°C，產(chǎn)率84%。IR(KBr)，cnf1 =3458,2842,1750，1689，1606，1293，1211，1078 ；1H-NMR(CDCl3, 300MHz) δ 1. 49 (d, 3H，J = 6. 7，-CH3)，2. 38 (s, 3H, -COCH3)，3. 90 (s, 3H, -OCH3)，4. 20 (q, 1H，J = 6. 7，-CH-)，4. 70 (d, 1H, J= 15. 6, -CH2-)，4. 91 (d, 1H, J = 15. 6，-CH2-)，6. 99 (d, 1H, J = 8. 7, Ar-H), 7. 89 (d, 1H, J = 8. 7, Ar-H) ；MS (ESI，m/z) :[M+H]+253實施例73-甲基-7，8- 二丙酰氧基異色滿酮_4將化合物3-甲基-7，8-二羥基異色滿酮-4(XJP) (0. 19g，0.001mol)溶于吡啶 IOml中，冰浴下滴加適量丙酰氯(3equiv mol)，室溫攪拌反應3h，蒸盡溶劑，加水10ml，乙 酸乙酯萃取3次，每次10ml，乙酸乙酯層再依次用10%稀鹽酸、飽和碳酸氫鈉溶液、飽和氯 化鈉溶液洗滌，無水硫酸鈉干燥，濃縮后，粗品柱層析[石油醚(60°C 90°C )乙酸乙酯 =10 l(v )]，得黃色油狀標題化合物0.2^，產(chǎn)率68%。IR(KBr)，cnf1 2973，29 18，2832，1769，1697，1 592，1343，1276，1113 ； 1H-WR (CDCl3, 300MHz) δ 1. 18 (m, 6H, -CH3)，1. 50 (d, 3H, -CH3)，2. 60 (m, 4H, -CH2-)，4. 24 (m, 1H, -CH-)，4. 80(dd，2H，-CH2-)，7. 26 (d，1H，J = 8. 4Hz, Ar-H) ,8. 00 (d, 1H, J = 8. 4Hz, Ar-H) ；MS (ESI，m/z) :[M+NH4]+324實施例83-甲基-7，8- 二戊酰氧基異色滿酮_4將化合物3-甲基-7，8_ 二羥基異色滿酮_4(XJP) (0. 19g,0. OOlmol)溶于吡啶 IOml中，冰浴下滴加適量戊酰氯(3equiv mol)，室溫攪拌反應3h，蒸盡溶劑，加水10ml，乙 酸乙酯萃取3次，每次10ml，乙酸乙酯層再依次用10%稀鹽酸、飽和碳酸氫鈉溶液、飽和氯 化鈉溶液洗滌，無水硫酸鈉干燥，濃縮后，粗品柱層析[石油醚(60°C 90°C )乙酸乙酯
14=10 l(v )]，得黃色油狀標題化合物0.258，產(chǎn)率68%。IR(KBr)， cnT1:2960，2927，2865，1764，1696，1668，1266，1216，1127，1077,923 ； 1H-Nmr(Cdci3JOOmHz) δ O. 97(m,6H, -CH3) , 1. 41 (m,4H, -CH2-) , 2. 56(m,4H, -CH2-), 4. 23 (q, 1Η，J = 6· 6，_CH_)，4. 72 (d, 1H, J = 15. 6，-CH2-)，4. 85 (d, 1H, J= 15. 6, -CH2-)， 7.24(d，lH，J = 8· 6，Ar-H)，7· 98(d，1H，J = 8. 6, Ar-H) ；MS (ESI, m/z) :[M+NH4]+380實施例93-甲基-7，8-二(2-氯苯甲酰氧基)異色滿酮_4鄰氯苯甲酰氯制備將鄰氯苯甲酸(0. 63g，0. 004mol)加入到2mlS0Cl2中加熱到 80°C回流2h，然后降壓蒸出體系中的SOCl2,即得到取代苯甲酰氯，黃色油狀物，直接用于下 步反應。將化合物3-甲基-7，8_ 二羥基異色滿酮_4(XJP) (0. 19g,0. OOlmol)溶于吡啶 IOml中，冰浴下滴加制得的鄰氯苯甲酰氯，室溫攪拌反應3h，蒸盡溶劑，加水10ml，乙酸乙 酯萃取3次，每次10ml，乙酸乙酯層再依次用10%稀鹽酸、飽和碳酸氫鈉溶液、飽和氯化 鈉溶液洗滌，無水硫酸鈉干燥，濃縮后粗品柱層析[石油醚(60°C 90°C )乙酸乙酯= 10 l(v v)]，得白色固體標題化合物0. 37g，mp :132-135°C，產(chǎn)率79%。IR(KBr)，cnf1 :3453，1751，1706，1641，1590，1271，1032，738 ；1H-NMR(CDCl3, 300MHz) δ 1. 54(d,3H, J = 6· 8，-CH3)，4. 30 (q, 1H, J = 6· 8，-CH-)，4. 90 (d, 1Η, J = 15. 6，-CH2-)，5. 05 (d, 1H, J= 15. 6, -CH2-)，7. 30 (m, 2H, Ar-H)，7. 47 (m, 5H, Ar-H)，7. 94 (t, 2H，J = 7. 8，Ar-H), 8. 11 (d, 1H，J = 8. 6，Ar-H) ；MS (ESI，m/z) [M+NHJ+488實施例103-甲基-7-甲氧基-8-(2，3-環(huán)氧丙基)_異色滿酮-4將3-甲基-7-甲氧基-8羥基異色滿酮-4(0. 21g，0. OOlmol)加入丙酮20ml中， 加入K2CO3O. 5g，環(huán)氧氯丙烷2ml，回流反應3h，停止反應，過濾，濾液濃縮，粗品柱層析[石 油醚(60°C 90°C )丙酮=6 l(v v)]，得白色固體 0.23g，mp :104-106°C，產(chǎn)率 86%。IR(KBr) ,cnT1 :3450，2978，2841，1689，1594，1284，1074，863 !1H-^r(CdcI3JOOMHz) δ 1. 49 (d, 3H，J = 6. 7，-CH3)，2. 67 (m, 1H, -CH-CH2-O-)，2. 86 (m, 1H, -CH-CH2-O-)，3. 30 (m, 1H, -CH-CH2-O-)，3. 92 (m, 1H, Ar-O-CH2-)，3. 94 (s, 3H, -OCH3)，4. 19 (q, 1H，J = 6. 7，-CH-)， 4. 30 (m, IHjAr-O-CH2-) ,4. 82 (d, IHj-CH2-) ,5. 19 (q, 1H, -CH2-), 6. 94 (d, 1H, J = 8. 7, Ar-H)， 7. 84 (d, 1H, J = 8. 7, Ar-H) ；MS (ESI，m/z) :[M+H]+265實施例113-甲基-7-甲氧基-8-(2-羥基-3-(異丙氨基)丙氧基)異色滿酮_4將化合物3-甲基-7-甲氧基-8- (2，3_環(huán)氧丙基)-異色滿酮_4 (0. 26g，0. OOlmol) 加入到10ml95 %乙醇中，均勻攪拌至溶解，加入異丙胺2ml，加熱回流3h_6h，停止反應，減 壓蒸除乙醇和剩余的胺，剩余物溶于IOml氯仿中，飽和食鹽水洗(10ml X 2次)，無水硫酸鈉 干燥，過濾，濾液濃縮，粗品柱層析[二氯甲烷甲醇=20 l(v ν)]得到白色固體目標 化合物 0. 23g，mp 115-118°C，產(chǎn)率 70%。IR(KBr), cnT1 :3441，3272，1696，1595，1288，1076，788 !1H-NMR(CDCl3, 300MHz) δ 1. 09(s，3H，J = 6. 24，-CH2CH3)，1. 49(d，3H，J = 6· 7，-CH3), 2. 71 (m, 1Η, -NH-CH(CH3) 2)， 2. 82 (m, 2Η, -CH-CH2-NH-)，3. 93 (s,3H, -OCH3)，3. 94 (m, 2H, -OCH2-)，4. 02 (m, 1H, -CH-)，4.19 (q, 1H，J = 6. 7，_CH_)，4. 82 (dd, 1H, -CH2-)，5. 17 (dd, 1H, -CH2-)，6. 94 (d, 1H，J = 8. 7， Ar-H), 7. 84 (d, 1H, J = 8. 7, Ar-H) ；MS (ESI, m/z) :[M+H]+310實施例123-甲基-7-甲氧基-8- (2-羥基-3-(丙氨基)丙氧基)異色滿酮_4 將化合物3-甲基-7-甲氧基-8- (2，3-環(huán)氧丙基)-異色滿酮_4 (0. 26g，0. OOlmol) 加入到10ml95 %乙醇中，均勻攪拌至溶解，加入丙胺2ml，加熱回流3h_6h，停止反應，減壓 蒸除乙醇和剩余的胺，剩余物溶于IOml氯仿中，飽和食鹽水洗(10ml X 2次)，無水硫酸鈉干 燥，過濾，濾液濃縮，粗品柱層析[二氯甲烷甲醇=20 l(v ν)]得到白色固體目標化 合物 0. 23g, mp :123-125°C，產(chǎn)率 70%。IR(KBr)，cnT1 :3443，1641，1288，1078，987，620 ；1H-NMR (CDCl3, 300MHz) δ 0. 93(t,3H, J = 7.4，-CH2CH3), 1. 49 (d,3H, J = 6· 7，-CHCH3), 1. 54(m,2H, -CE2CH3), 2. 64(m,2H, -NHCH2CH2CH3) ,2. 79 (m, 2Η, -CH (OH) CE2NH-) ,3. 92(s,3H, -OCH3) ,4. 01 (m, 1H, -CH-)，4. 04 (m, 2H, -OCH2-)，4. 19 (q, 1H，J = 6· 7，-CH-)，4. 82 (d, 1H, J = 15. 6，-CH2-)，
5.19 (d, 1H, J = 15. 6，-CH2-)，6. 94 (d, 1H，J = 8. 7，Ar-H)，7. 84 (d, 1H，J = 8. 7，Ar-H)； MS (ESI，m/z) :[M+H]+324實施例133-甲基-7-甲氧基-8- (2-羥基_3_ (2_羥基乙氨基)丙氧基)異色滿酮_4將化合物3-甲基-7-甲氧基-8- (2，3_環(huán)氧丙基)_異色滿酮_4 (0. 26g，0. OOlmol) 加入到10ml95 %乙醇中，均勻攪拌至溶解，加入乙醇胺2ml，加熱回流3h_6h，停止反應，減 壓蒸除乙醇和剩余的胺，剩余物溶于IOml氯仿中，飽和食鹽水洗(10mlX2次)，無水硫酸 鈉干燥，過濾，濾液濃縮，粗品柱層析[二氯甲烷甲醇=15 l(v ν)]得到白色固體 0. 23g, mp :81-83°C，產(chǎn)率 70%。IR(KBr)，cnf1 =3421,2843, 1689，1594，1288，1077，1029,836 ；1H-NMR(CDCl3, 300MHz) δ 1. 49 (d, 3H, J = 6. 7, -CH3)，2. 84 (m, 4H, -CH2NHCH2-) ,3. 71 (t,2H, J = 5. 1，-CH2CH2OH)，3. 95 (1H, -CH0H-)，3. 99 (s, 3H, -OCH3)，4. 05 (m, 2H, -OCH2-)，4. 17 (q, 1H, J =6. 7，-CH-)，4. 81 (d, 1H, J = 15. 7，-CH2-)，5. 17 (d, 1H, J = 15. 7，-CH2-)，6. 95 (d, 1H, J = 8. 7，Ar-H)，7. 85 (d，1H，J = 8. 7，Ar-H) ；MS (ESI，m/z) :[M+H]+326實施例14片劑實施例1150g羥丙甲基纖維素E5 15g微晶纖維素MCC102 18g8%聚維酮K30適量硬酯酸鎂2g_1000 片取上述配方，用常規(guī)方法制備成片劑。
權(quán)利要求
通式(I)的化合物或其可藥用鹽其中R1表示氫、C1 C8的烷基、＝CHAr；上述C1 C8的烷基是指C1 C8的直鏈或支鏈的烷基，例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、仲丁基、戊基、新戊基、己基、庚基或辛基等；Ar表示其中R4表示氫、羥基、烷氧基、醛基、羧基、酯基、胺基、酰胺基、鹵素；R2、R3表示氫、羥基、OR5、OCOR5、OCH2CH(OH)NR6R7；X代表O、S、NH、(CH2)n；n＝1 3；Y代表＝O、＝S、＝NOH、＝NOOCR5、＝CH2、 OR5、 R8；R5表示非取代或Z取代的C1 C8直鏈或支鏈的烷烴、烯烴、炔烴、環(huán)烷烴、苯基、芐基、萘基；R6、R7相同或不同，代表氫、C1 C8直鏈或支鏈的烷烴、烯烴、炔烴、環(huán)烷烴、雜環(huán)基、芐基、Z取代的苯基；R8代表氫、鹵素、羥基、非取代或Z取代的C1 C8直鏈或支鏈的烷烴、烯烴、炔烴、環(huán)烷烴、氨基、苯基、芐基、萘基；Z代表氫、鹵素、CN、NH2、NO2、CF3、OH、OCH3、COOH、COOCH3。FSA00000185197700011.tif,FSA00000185197700012.tif
2.權(quán)利要求1的通式(I)的化合物或其可藥用鹽 其中禮代表氫、甲基、=CHAr ；Ar表示 其中R4表示氫、羥基、烷氧基、醛基、鹵素； 基r2、r3 表示氫、羥基、or5、ocor5、och2ch(oh)nr6r7 ； X 代表O、nh、CH2 ；Y 代表=0、= NOH、= N00R5、= CH2、_0R5、-R8 ；R5表示C1-C8直鏈或支鏈的烷烴、烯烴、炔烴、環(huán)烷烴、雜環(huán)基、芐基、Z取代的苯基； R6、R7相同或不同，代表氫、C1-C8直鏈或支鏈的烷烴、烯烴、雜環(huán)基、芐基、Z取代的苯R8代表氫、C1-C4直鏈或支鏈的烷烴苯基、芐基； Z 代表氫、鹵素、CN、NH2、N02、OH、OCH30
3.權(quán)利要求2的通式(I)的化合物為下列任一結(jié)構(gòu)化合物3-甲基_7，8-二甲氧基異喹啉酮-43-甲基-7-甲氧基-8-羥基異喹啉酮_43-甲基_7、8_羥基異喹啉酮_4(Z) -3-苯甲叉基-7，8- 二甲氧基異色滿酮_4(Z) -3-(4-氟苯甲叉基)-7,8- 二甲氧基異色滿酮_4(Z) -3- (4-羥基苯甲又基)_7，8- 二甲氧基異色滿酮_4(Z) -3- (2，3- 二甲氧基苯甲叉基)_7，8- 二甲氧基異色滿酮_4(Z) -3- (3-硝基苯甲叉基)-7，8- 二甲氧基異色滿酮_4(Z) -3-(4-氯苯甲叉基)-7,8- 二甲氧基異色滿酮_4(Z) -3- (2,6- 二氯苯甲叉基)_7，8- 二甲氧基異色滿酮_4(Z) -3- (2-呋喃甲叉基)_7，8- 二甲氧基異色滿酮_4(Z) -3- (2-苯甲叉基)-7-甲氧基-8-羥基異色滿酮_4(Z) -3- (4-氟苯甲叉基)-7-甲氧基-8-羥基異色滿酮_4(Z) -3- (2，3- 二甲氧基苯甲叉基)-7-甲氧基-8-羥基異色滿酮_4(Z) -3- (4-氯苯甲叉基)-7-甲氧基-8-羥基異色滿酮_4(Z) -3- (2,6- 二氯苯甲叉基)-7-甲氧基-8-羥基異色滿酮_4(Z) -3- (2-呋喃甲叉基)-7-甲氧基-8-羥基異色滿酮_43-甲基-7，8- 二羥基異色滿酮_4肟(E) -0-苯甲?；?3-甲基-7，8- 二甲氧基異色滿酮_4肟(E)-0-(4-甲氧基苯甲?；?-3-甲基_7，8-二甲氧基異色滿酮-4肟(E) -0- (2-氯苯甲?；?-3-甲基-7，8- 二甲氧基異色滿酮_4肟(E) -0- (4-硝基苯甲?；?-3-甲基-7，8- 二甲氧基異色滿酮_4肟(E) -0- (4-氯苯甲?；?-3-甲基-7，8- 二甲氧基異色滿酮_4肟(E) -0-乙?；?3-甲基-7，8- 二甲氧基異色滿酮_4肟(E) -0-丙?；?3-甲基-7，8- 二甲氧基異色滿酮_4肟(E) -0-戊酰基-3-甲基-7，8- 二甲氧基異色滿酮_4肟(E) -0- (3-羧基丁酰基)-3-甲基-7，8- 二甲氧基異色滿酮_4肟3-甲基-4-羥基_7，8-二甲氧基異色滿3-甲基-7-甲氧基-4，8- 二羥基異色滿3-甲基-4-乙氧基-7，8- 二甲氧基異色滿3-甲基-7，8-二(2-氯苯甲酰氧基)異色滿酮-43-甲基-7-甲氧基-8-(2，3-環(huán)氧丙基)_異色滿酮_43-甲基-7- (2，3-環(huán)氧丙基)-8-羥基異色滿酮_42-(3-甲基-7-甲氧基-4-氧代異色滿-8-氧基)丙酸乙酯3-甲基-7-甲氧基-8-(2-羥基-3-(乙胺氨基)丙氧基)異色滿酮_4 3-甲基-7-甲氧基-8-(2-羥基-3-(叔丁氨基)丙氧基)異色滿酮-4 3-甲基-7-甲氧基-8-(2-羥基-3-( 二乙氨基)丙氧基)異色滿酮_4 3-甲基-7-甲氧基-8- (2-羥基-3-(丙氨基)丙氧基)異色滿酮-43-甲基-7-甲氧基-8-(2-羥基_3-( 丁氨基)丙氧基)異色滿酮-4 3-甲基-7-甲氧基-8-(2-羥基-3-(苯氨基)丙氧基)異色滿酮-4 3-甲基-7-甲氧基-8-(2-羥基-3-(2-羥基乙氨基)丙氧基)異色滿酮_4 3-甲基-7-甲氧基-8-(2-羥基-3-嗎啉丙氧基)異色滿酮_4 3-甲基-7-甲氧基-8-(2-羥基-3-(哌啶基)丙氧基)異色滿酮-4 3-甲基-7-甲氧基-8-(2-羥基-3-(六氫吲哚基)丙氧基)異色滿酮-4。
4.一種用于治療哺乳動物，優(yōu)選于治療人類疾病或病癥的藥物組合物，其包括治療高 血壓、充血性心衰、心肌梗死、糖尿病性腎病、蛋白尿和通過抑制ACE來治療其它疾病或病 癥的有效量的權(quán)利要求1的化合物或其鹽和可藥用載體。
5.權(quán)利要求1的化合物或其鹽在制備治療高血壓、充血性心衰、心肌梗死、糖尿病性腎 病、蛋白尿和通過抑制ACE來治療其它疾病或病癥的藥物中的應用。
全文摘要
本發(fā)明涉及藥物化學領(lǐng)域，具體涉及一類異色滿酮-4類化合物的結(jié)構(gòu)類似物和其衍生物，本發(fā)明還公開了這些異色滿酮-4類化合物的結(jié)構(gòu)類似物和其衍生物的制備方法以及含有所述化合物的藥物組合物和所述化合物在治療心血管疾病或病癥中的應用。
文檔編號A61P13/12GK101928244SQ201010224458
公開日2010年12月29日 申請日期2010年7月13日 優(yōu)先權(quán)日2010年7月13日
發(fā)明者任浩, 傅蓉, 劉潔, 劉琴, 吳曉明, 姚和權(quán), 徐進宜, 王秋娟, 白仁仁, 錢海, 閆琪, 黃文龍 申請人:中國藥科大學