專(zhuān)利名稱(chēng)：一種藥用輔料及其在納米微囊中的用途和納米微囊的制法的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種復(fù)合型藥用輔料以及該藥用輔料在藥物制劑中的應(yīng)用，屬醫(yī)藥技 術(shù)領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
醫(yī)藥行業(yè)的創(chuàng)新既要重視新藥物的開(kāi)發(fā)，也要重視已有藥物的再開(kāi)發(fā)和老產(chǎn)品的 改進(jìn)，近數(shù)十年來(lái)，發(fā)達(dá)國(guó)家十分重視藥物制劑的劑型革新和創(chuàng)新工作，發(fā)展迅速效果顯 著，特別是新的制劑仍在不斷取得重大突破，與制劑唇齒相依的各種劑型輔料因此也層出 不窮，日新月異?？梢?jiàn)新劑型的研究推動(dòng)了新輔料的開(kāi)發(fā)，而新輔料的開(kāi)發(fā)及應(yīng)用又促進(jìn)了 新品種新劑型新工藝的大量發(fā)展，因此對(duì)于輔料應(yīng)用的研究是發(fā)展制劑的核心，也是制劑 創(chuàng)新的核心。納米膠囊是微膠囊中具有納米尺寸的新型材料，在生物醫(yī)藥領(lǐng)域主要用于包裹藥 物，作為藥物傳遞和控釋的載體。納米微囊兼具有微囊和納米粒子的優(yōu)點(diǎn)，它可以保護(hù)物質(zhì) 免受外界環(huán)境的影響，將不可混合的化合物隔離，使不同類(lèi)的材料能良好地親和；作為藥物 釋放體系時(shí)，還可以控制內(nèi)部包裹藥物的釋放。另一方面，其小尺寸導(dǎo)致其明顯的表面效應(yīng) 等，具體表現(xiàn)為材料親和性好，做催化劑時(shí)，催化效率高，易吸收，生物相容性好，在生物體 內(nèi)易吸收，易游走等。不同的應(yīng)用條件對(duì)載體材料有不同的要求，在選擇載體材料時(shí)，一般應(yīng)考慮芯材 的狀態(tài)、性質(zhì)，納米微囊的工作環(huán)境，對(duì)納米微囊性能的要求，載體材料的各種性能。因此， 研究開(kāi)發(fā)新型藥用輔料包裹材料，并確定影響納米微囊形貌與包封率的相應(yīng)制備工藝條 件，如PH值、時(shí)間、交聯(lián)劑用量、交聯(lián)時(shí)間等，成為本領(lǐng)域熱點(diǎn)。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明所要解決的技術(shù)問(wèn)題是提供一種藥用輔料，應(yīng)用該藥用輔料制備的納米微 囊，具有球形的外觀、單分散性好、規(guī)則、粒徑分布均勻、包封率高、能顯著提升藥物的順應(yīng) 性等特點(diǎn)。本發(fā)明所述目的是由以下技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)的?！N藥用輔料，它由黃原膠、絲素蛋白與微粉硅膠制成，各組分的質(zhì)量份數(shù)比為 黃原膠絲素蛋白微粉硅膠等于1. 5 4. 5 1 1，藥用輔料的狀態(tài)為熔融態(tài)。上述藥用輔料，所述黃原膠絲素蛋白微粉硅膠等于3 1 1。一種制備上述藥用輔料的方法，它按如下步驟進(jìn)行將黃原膠與絲素蛋白按用量比例混合后，于55 60°C條件下攪拌熔融并保溫，邊 攪拌邊緩慢加入微粉硅膠，使微粉硅膠分散均勻。上述藥用輔料的制備方法，所述攪拌熔融并保溫的溫度為57°C。一種納米微囊，它含有上述藥用輔料。一種制備上述納米微囊的方法，它按如下步驟進(jìn)行
a.制備微乳按照丙氧基化甲基葡萄糖苷重量、異丁醇體積、乙酸乙酯體積比為 3:1: 8的比例制得微乳，置于40 60°C水浴中；b.制備反應(yīng)液在微乳中加入權(quán)利要求1或2所述的熔融態(tài)藥用輔料，攪拌至均 勻，以此溶液作為反應(yīng)液，用重量濃度10%的NaOH溶液調(diào)節(jié)所述反應(yīng)液的PH值為8. 0 10. 0，加入10 20ml甲醇，恒溫反應(yīng)1 2小時(shí)；c.制備納米膠囊懸濁液將反應(yīng)液降溫至0°C，加入反應(yīng)液體積0. 08 0. 125倍 的戊二醛繼續(xù)攪拌30分鐘，再緩慢升溫至40 60°C，加冰醋酸至pH的值為2. 0 4. 0，得 到納米膠囊懸濁液；d.制備成品靜止后待微囊沉降完全，傾去上清液，將微囊過(guò)濾，用水洗至無(wú)醛 味，抽干，即得。上述制備納米微囊的方法，在所述制備微粉硅膠步驟中，熔融溫度為57°C ；所述 制備微乳步驟中，水浴溫度為50°C ；所述制備反應(yīng)液步驟中，調(diào)節(jié)pH值為9. 0，甲醇用量為 15ml，恒溫反應(yīng)時(shí)間為1. 5小時(shí)；所述制備納米膠囊懸濁液步驟中，戊二醛用量為反應(yīng)液體 積的0. 1倍，緩慢升溫至50°C，冰醋酸調(diào)pH值為3. 0。本發(fā)明提供了黃原膠-絲素蛋白-微粉硅膠復(fù)合型藥用輔料，確定了黃原膠、絲 素蛋白、微粉硅膠的用量配比以及制備方法，它將黃原膠與絲素蛋白按用量比例混合后，于 55 60°C條件下攪拌熔融并保溫，邊攪拌邊緩慢加入微粉硅膠，使微粉硅膠分散均勻。使 用該藥用輔料作為微囊載體材料制備納米微囊，通過(guò)考察各種因素對(duì)納米膠囊的影響，確 定了制備條件復(fù)凝聚PH值為8. 0 10. 0 ；復(fù)凝聚時(shí)間為1 2小時(shí)；交聯(lián)劑的量為反應(yīng) 液體積0. 08 0. 125倍；交聯(lián)時(shí)間為30分鐘，可以得到粒度均勻、粒徑較小的空白納米膠 囊，尤其當(dāng)黃原膠與絲素蛋白組合物的熔融溫度57°C以及保溫措施；復(fù)凝聚pH值為9. 0 ； 甲醇用量15ml ；復(fù)凝聚時(shí)間為1. 5小時(shí)；交聯(lián)劑的量為反應(yīng)液體積0. 1倍；交聯(lián)時(shí)間為30 分鐘時(shí)，制備的阿西美辛載藥納米微囊，包封率更是達(dá)到95%以上，使得阿西美辛制劑具有 明顯的緩釋作用，減少了毒副作用，提高了患者的順應(yīng)性。
具體實(shí)施例方式下面結(jié)合具體實(shí)施方式
對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步說(shuō)明。實(shí)施例1藥用輔料的制備將黃原膠15g、絲素蛋白IOg混合后，于55°C條件下攪拌熔融并保溫，邊攪拌邊緩 慢加入微粉硅膠lOg，使微粉硅膠分散均勻，得藥用輔料。實(shí)施例2藥用輔料的制備將黃原膠45g、絲素蛋白IOg混合后，于60°C條件下攪拌熔融并保溫，邊攪拌邊緩 慢加入微粉硅膠lOg，使微粉硅膠分散均勻，得藥用輔料。實(shí)施例3藥用輔料的制備將黃原膠30g、絲素蛋白IOg混合后，于57°C條件下攪拌熔融并保溫，邊攪拌邊緩 慢加入微粉硅膠10g，使微粉硅膠分散均勻，得藥用輔料；實(shí)施例4空白納米微囊的制備(1)按照丙氧基化甲基葡萄糖苷重量、異丁醇體積、乙酸乙酯體積比為3 1 8 的比例制得微乳，置于40°C水浴中；
(2)在微乳中加入黃原膠-絲素蛋白-微粉硅膠復(fù)合型新型藥用輔料，攪拌至均 勻，以此溶液作為反應(yīng)液，用10%的NaOH溶液調(diào)節(jié)該反應(yīng)液的PH值為8. 0，加入IOml甲醇， 恒溫反應(yīng)1小時(shí)；(4)將反應(yīng)液降溫至0°C，加入反應(yīng)液體積0. 08倍的戊二醛繼續(xù)攪拌30分鐘，再 緩慢升溫至40°C，加冰醋酸至pH值為2. 0，得到納米膠囊的懸濁液；(5)靜止后待微囊沉降完全，傾去上清液，將微囊過(guò)濾，用水洗至無(wú)醛味，抽干，即得。實(shí)施例5空白納米微囊的制備(1)按照丙氧基化甲基葡萄糖苷重量、異丁醇體積、乙酸乙酯體積比為3 1 8 的比例制得微乳，置于60°C水浴中；(2)在微乳中加入黃原膠-絲素蛋白-微粉硅膠復(fù)合型新型藥用輔料，攪拌至均 勻，以此溶液作為反應(yīng)液，用10%的NaOH溶液調(diào)節(jié)該反應(yīng)液的PH值為10. 0，加入20ml甲 醇，恒溫反應(yīng)2小時(shí)；(3)將反應(yīng)液降溫至0°C，加入反應(yīng)液體積0. 125倍的戊二醛繼續(xù)攪拌30分鐘，再 緩慢升溫至60°C，加冰醋酸至pH值為4. 0，得到納米膠囊的懸濁液；(4)靜止后待微囊沉降完全，傾去上清液，將微囊過(guò)濾，用水洗至無(wú)醛味，抽干，即 得。實(shí)施例6空白納米微囊的制備(1)按照丙氧基化甲基葡萄糖苷重量、異丁醇體積、乙酸乙酯體積比為3 1 8 的比例制得微乳，置于50°C水浴中；(2)在微乳中加入黃原膠-絲素蛋白-微粉硅膠復(fù)合型新型藥用輔料，攪拌至均 勻，以此溶液作為反應(yīng)液，用10%的NaOH溶液調(diào)節(jié)該反應(yīng)液的pH值為9. 0，加入15ml甲醇， 恒溫反應(yīng)1. 5小時(shí)；(3)將反應(yīng)液降溫至0°C，加入反應(yīng)液體積0. 1倍的戊二醛繼續(xù)攪拌30分鐘，再緩 慢升溫至50°C，加冰醋酸至pH值為3. 0，得到納米膠囊的懸濁液；(4)靜止后待微囊沉降完全，傾去上清液，將微囊過(guò)濾，用水洗至無(wú)醛味，抽干，即 得。實(shí)施例7載藥納米膠囊及制劑的制備與質(zhì)量檢測(cè)一、載藥納米膠囊的制備(1)將黃原膠30g、絲素蛋白IOg混合后，于57°C條件下攪拌熔融并保溫，邊攪拌邊 緩慢加入微粉硅膠10g，使微粉硅膠分散均勻，得藥用輔料備用；(2)用丙氧基化甲基葡萄糖苷30g、異丁醇10ml、乙酸乙酯80ml制得微乳，向乳液 中加入阿西美辛15g，置于50°C水浴中；(3)在微乳中加入(1)中所得藥用輔料，攪拌至均勻，以此溶液作為反應(yīng)液，用 10%的NaOH溶液調(diào)節(jié)該反應(yīng)液的pH值為9. 0，加入15ml甲醇，恒溫反應(yīng)1. 5小時(shí)；(4)將反應(yīng)液降溫至0°C，加入反應(yīng)液體積0. 1倍的戊二醛繼續(xù)攪拌30分鐘，再緩 慢升溫至50°C，加冰醋酸至pH值為3. 0，得到納米膠囊的懸濁液；(5)靜止后待微囊沉降完全，傾去上清液，將微囊過(guò)濾，用水洗至無(wú)醛味，抽干，備用。
二、載藥納米膠囊的質(zhì)量檢測(cè)載藥納米膠囊的包封率測(cè)定液相色譜的條件色譜柱:Waters-C18 柱(250mmx4. 6mm, 5m)；流動(dòng)相水-甲醇-乙腈(體積比27 35 38)；流速1· Oml/min ；檢測(cè)波長(zhǎng)237/nm；柱溫37°C；進(jìn)樣量20μ 1。將制得的載藥納米微囊用流動(dòng)相稀釋20倍，HPLC測(cè)定其中的阿西美辛濃度，根據(jù) 下式計(jì)算NMP的包封率包封率=(m總-m清液)/m總100%其中m總納米膠囊懸濁液中阿西美辛的總質(zhì)量，離心后上層清液中阿西美
辛的質(zhì)量。經(jīng)計(jì)算，包封率為96%。三、藥物制劑體外溶出將步驟一中取得的阿西美辛微囊以阿西美辛計(jì)200g與氫化植物油43g、羧甲基淀 粉鈉29g和微粉硅膠6g，壓片得阿西美辛規(guī)格為5mg/片的片劑，備用。溶出介質(zhì)為經(jīng)脫氣處理的pH6. 80磷酸鹽緩沖液900ml、轉(zhuǎn)速為lOOr/min、溫度為 37. O0C 士0. 5°C。將適量微囊m(g)，裝進(jìn)透析袋，再放人轉(zhuǎn)籃中，分別于5、15、30、45、60、 120,240,360和480min后取樣5ml，用微孔濾膜過(guò)濾，并補(bǔ)人等量介質(zhì)，取濾液在波長(zhǎng)321nm 處測(cè)定其，由標(biāo)準(zhǔn)曲線回歸方程查出c(ml)，計(jì)算累積溶出百分率，并以市售的阿西美辛片 劑作為對(duì)照。表阿西美辛片劑和市售片劑體外溶出實(shí)驗(yàn)結(jié)果 結(jié)果表明，與阿西美辛普通片相比，通過(guò)本發(fā)明輔料將阿西美辛進(jìn)行微囊化處理， 再進(jìn)行壓片，所得片劑具有明顯的緩釋作用，減少了毒副作用，提高了患者的順應(yīng)性。
權(quán)利要求
一種藥用輔料，其特征在于，它由黃原膠、絲素蛋白與微粉硅膠制成，各組分的質(zhì)量份數(shù)比為黃原膠∶絲素蛋白∶微粉硅膠等于1.5～4.5∶1∶1，藥用輔料的狀態(tài)為熔融態(tài)。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥用輔料，其特征在于，所述黃原膠絲素蛋白微粉硅膠 等于3 1 1。
3.一種制備如權(quán)利要求1或2所述藥用輔料的方法，其特征在于，它按如下步驟進(jìn)行 將黃原膠與絲素蛋白按用量比例混合后，于55 60°C條件下攪拌熔融并保溫，邊攪拌邊緩 慢加入微粉硅膠，使微粉硅膠分散均勻。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的藥用輔料的制備方法，其特征在于，攪拌熔融并保溫的溫度 為 57°C。
5.一種納米微囊，其特征在于，其含有權(quán)利要求1或2所述的藥用輔料。
6.一種制備如權(quán)利要求5所述納米微囊的方法，其特征在于，它按如下步驟進(jìn)行e.制備微乳按照丙氧基化甲基葡萄糖苷重量、異丁醇體積、乙酸乙酯體積比為 3:1: 8的比例制得微乳，置于40 60°C水浴中；f.制備反應(yīng)液在微乳中加入權(quán)利要求1或2所述的熔融態(tài)藥用輔料，攪拌至均勻，以 此溶液作為反應(yīng)液，用重量濃度10%的NaOH溶液調(diào)節(jié)所述反應(yīng)液的pH值為8. 0 10. 0， 加入10 20ml甲醇，恒溫反應(yīng)1 2小時(shí)；g.制備納米膠囊懸濁液將反應(yīng)液降溫至0°C，加入反應(yīng)液體積0.08 0. 125倍的戊 二醛繼續(xù)攪拌30分鐘，再緩慢升溫至40 60°C，加冰醋酸至pH的值為2. 0 4. 0，得到納 米膠囊懸濁液；h.制備成品靜止后待微囊沉降完全，傾去上清液，將微囊過(guò)濾，用水洗至無(wú)醛味，抽 干，即得。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的制備納米微囊的方法，其特征在于，所述制備微粉硅膠步驟 中，熔融溫度為57°C;所述制備微乳步驟中，水浴溫度為50°C;所述制備反應(yīng)液步驟中，調(diào)節(jié) PH值為9. 0，甲醇用量15ml，恒溫反應(yīng)時(shí)間為1. 5小時(shí)；所述制備納米膠囊懸濁液步驟中， 戊二醛用量為反應(yīng)液體積的0. 1倍，緩慢升溫至50°C，冰醋酸調(diào)pH值為3. 0。
全文摘要
一種藥用輔料及其在納米微囊中的用途和納米微囊的制法，它由黃原膠、絲素蛋白與微粉硅膠制成，各組分的質(zhì)量份數(shù)比為黃原膠∶絲素蛋白∶微粉硅膠等于1.5～4.5∶1∶1，藥用輔料的狀態(tài)為熔融態(tài)。本發(fā)明還給出了藥用輔料的制備方法及在藥物微囊制劑中的應(yīng)用。將本發(fā)明用于藥物微囊，包封率達(dá)到95％以上。
文檔編號(hào)A61K47/36GK101905026SQ201010224490
公開(kāi)日2010年12月8日 申請(qǐng)日期2010年7月13日 優(yōu)先權(quán)日2010年7月13日
發(fā)明者張 育, 高志峰, 齊新英 申請(qǐng)人:石藥集團(tuán)歐意藥業(yè)有限公司