專(zhuān)利名稱(chēng)：一種伊伐布雷定或其可藥用鹽固體制劑及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種固體制劑及其制備方法，尤其涉及一種伊伐布雷定或其可藥用鹽 固體制劑及其制備方法，屬醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
心率是冠心病等心血管疾病的重要危險(xiǎn)因子，降低心率除了有益于預(yù)防心絞痛， 也更有利于冠心病患者的預(yù)后，對(duì)提高冠心病患者的生存率有著重要作用。目前臨床上最 常用的降低心率藥物是β受體阻滯劑，β受體阻滯劑通過(guò)降低心率能夠在很大程度上有 效的減少心絞痛的發(fā)生，但是其副作用(包括疲勞、抑郁和性功能障礙等)和其禁忌癥(包 括氣道阻塞、房室傳導(dǎo)阻滯、失代償性心力衰竭等)以及β受體阻滯劑內(nèi)在的負(fù)性肌力作 用對(duì)左心室收縮功能具有不利的影響，使臨床醫(yī)生對(duì)β受體阻滯劑的使用以及患者的依 從性均受到一定程度的限制。伊伐布雷定(Ivabradine)是一種竇房結(jié)If電流選擇特異性 抑制劑，它作用于竇房結(jié)細(xì)胞，通過(guò)特異性的抑制If起搏電流降低竇房結(jié)節(jié)律，從而減慢 心率。相對(duì)于β受體阻滯劑而言，伊伐布雷定不僅能夠特異性的減慢心率，而且沒(méi)有內(nèi)在 的負(fù)性肌力作用，不影響冠脈血運(yùn)。許多大型臨床試驗(yàn)研究均證實(shí)，伊伐布雷定對(duì)預(yù)防心絞 痛、對(duì)冠心病及心力衰竭的預(yù)后非劣于β受體阻滯劑，因此越來(lái)越受到研究者和臨床醫(yī)生 的重視。在目前的臨床試驗(yàn)研究及現(xiàn)有的臨床應(yīng)用過(guò)程中If抑制劑伊伐布雷定顯示出良 好的安全性，其最常見(jiàn)的藥物副作用是視覺(jué)癥狀和劑量依賴(lài)性。視覺(jué)癥狀包括閃光幻視、 頻閃效應(yīng)、非特異性視覺(jué)模糊，這些癥狀主要表現(xiàn)為在視野的某個(gè)特定區(qū)域內(nèi)亮度瞬間增 強(qiáng)，且常常伴隨光強(qiáng)度的突然變化而出現(xiàn)，這些副作用可能與伊伐布雷定作用于視網(wǎng)膜上 的HCN(超極化激活，循環(huán)核苷酸門(mén)控陽(yáng)離子電流)通道有關(guān)。因此，研究開(kāi)發(fā)伊伐布雷定 或其可藥用鹽新型制劑，提高患者順應(yīng)性，減少甚至杜絕不良反應(yīng)，成為亟待解決的問(wèn)題。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明所要解決的技術(shù)問(wèn)題是提供一種伊伐布雷定或其可藥用鹽固體制劑，該制 劑具有呈球形，單分散性好，規(guī)則，粒徑分布均勻、包封率高、能顯著提升藥物順應(yīng)性等特 點(diǎn)，能夠避免閃光幻視、頻閃效應(yīng)、非特異性視覺(jué)模糊以及劑量依賴(lài)性等不良反應(yīng)。本發(fā)明另一需要解決的問(wèn)題是提供該制劑的制備方法。本發(fā)明所述技術(shù)問(wèn)題是由以下技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)的。—種伊伐布雷定或其可藥用鹽固體制劑，它包括伊伐布雷定或其可藥用鹽納米 微囊和藥用輔料，所述納米微囊中伊伐布雷定或其可藥用鹽與載體材料的重量比為5 15 1，所述載體材料為黃原膠-絲素蛋白-微粉硅膠制成的組合物，其中黃原膠、絲素蛋 白與微粉硅膠的重量比為1.5 4. 5 1 1 ；所述伊伐布雷定或其可藥用鹽納米微囊和 藥用輔料的重量比為1 0.7。上述伊伐布雷定或其可藥用鹽固體制劑，所述黃原膠、絲素蛋白與微粉硅膠的重量比為3 1 1。上述伊伐布雷定或其可藥用鹽固體制劑，所述藥用輔料為稀釋劑、黏合劑、崩解 劑、助流劑及潤(rùn)滑劑，其用量的重量比為20 0.5 0.2 1 4。上述伊伐布雷定或其可藥用鹽固體制劑，所述固體制劑為片劑、膠囊劑或顆粒劑。一種制備上述伊伐布雷定或其可藥用鹽固體制劑的方法，它按如下步驟進(jìn)行a.制備組合物將黃原膠與絲素蛋白按用量比例混合后，于55 60°C條件下攪拌 熔融并保溫，邊攪拌邊緩慢加入微粉硅膠，使微粉硅膠分散均勻，得組合物備用；b.制備微乳按照丙氧基化甲基葡萄糖苷重量、異丁醇體積、乙酸乙酯體積比為 3:1: 8的比例制得微乳，向乳液中加入伊伐布雷定或其可藥用鹽，置于40 60°C水浴 中；c.制備反應(yīng)液在微乳中加入步驟a中所得組合物，攪拌至均勻，以此溶液作為反 應(yīng)液，用質(zhì)量濃度10%的NaOH溶液調(diào)節(jié)該反應(yīng)液的PH值為8. 0 10. 0，加入10 20ml 甲醇，恒溫反應(yīng)1 2小時(shí)；d.制備懸濁液將反應(yīng)液降溫至0°C，加入反應(yīng)液體積0. 08 0. 125倍的戊二醛 繼續(xù)攪拌30分鐘，再緩慢升溫至40 60°C，加冰醋酸至pH的值為2. 0 4. 0，得到懸濁 液；e.制備微囊靜止后待沉降完全，傾去上清液，過(guò)濾，用水洗至無(wú)醛味，抽干，得微
^ οf.制備制劑將所得微囊通過(guò)干法或濕法制粒與稀釋劑、黏合劑、崩解劑、助流劑 及潤(rùn)滑劑等藥用輔料混合均勻制成顆粒劑、或壓片或裝入膠囊，即得固體制劑。上述伊伐布雷定或其可藥用鹽固體制劑的制備方法，所述步驟a中攪拌熔融并保 溫的溫度為57°C ；所述步驟b中水浴溫度為50°C ；所述步驟c中反應(yīng)液的pH值為9. 0 ；甲 醇用量15ml ；恒溫反應(yīng)1. 5小時(shí)；所述步驟d中戊二醛用量為反應(yīng)液體積的0. 1倍，緩慢升 溫至50°C，冰醋酸調(diào)pH值為3. 0。本發(fā)明所提供的伊伐布雷定或其可藥用鹽固體制劑以黃原膠-絲素蛋白-微粉硅 膠組合物為包裹材料，通過(guò)選擇黃原膠、絲素蛋白、微粉硅膠的優(yōu)化比例、熔融溫度、保溫措 施以及各種因素對(duì)制劑的影響，確定了制備條件，尤其是當(dāng)黃原膠與絲素蛋白、微粉硅膠的 用量比為3 1 1，熔融溫度57°C并保溫備用；復(fù)凝聚pH值為9.0;甲醇用量15ml ；復(fù)凝 聚時(shí)間為1. 5小時(shí)；交聯(lián)劑的量為反應(yīng)液體積0. 1倍；交聯(lián)時(shí)間為30分鐘時(shí)，包封率更是達(dá) 到95%以上。避免了藥物突釋?zhuān)瑴p少了不良反應(yīng)，提高了患者的順應(yīng)性，從而克服了劑量依 賴(lài)性、視覺(jué)癥狀等副作用。
具體實(shí)施例方式下面結(jié)合具體實(shí)施方式
對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步說(shuō)明。實(shí)施例1鹽酸伊伐布雷定固體制劑的制備(1)將黃原膠15g、絲素蛋白IOg混合后，于55°C條件下攪拌熔融并保溫，邊攪拌邊 緩慢加入微粉硅膠I0g，使微粉硅膠分散均勻，得組合物備用；(2)用丙氧基化甲基葡萄糖苷15g、異丁醇5ml、乙酸乙酯40ml制得微乳，向乳液中 加入鹽酸伊伐布雷定175g(以伊伐布雷定計(jì))，置于40°C水浴中；
(3)在微乳中加入(1)所得組合物，攪拌至均勻，以此溶液作為反應(yīng)液，用10%的 NaOH溶液調(diào)節(jié)該反應(yīng)液的pH值為8. 0，加入適量甲醇，恒溫反應(yīng)1小時(shí)；(4)將反應(yīng)液降溫至0°C，加入反應(yīng)液體積0. 08倍的戊二醛繼續(xù)攪拌30分鐘，再 緩慢升溫至40°C，加冰醋酸至pH值為2. 0，得到懸濁液；(5)靜止后待沉降完全，傾去上清液，過(guò)濾，用水洗至無(wú)醛味，抽干，即得。實(shí)施例2伊伐布雷定或其可藥用鹽的固體制劑的制備(1)將黃原膠45g、絲素蛋白IOg混合后，于60°C條件下攪拌熔融并保溫，邊攪拌邊 緩慢加入微粉硅膠I0g，使微粉硅膠分散均勻，得組合物備用；(2)用丙氧基化甲基葡萄糖苷120g、異丁醇40ml、乙酸乙酯320ml制得微乳，向乳 液中加入鹽酸伊伐布雷定975g(以伊伐布雷定計(jì))，置于60°C水浴中；(3)在微乳中加入(1)中所得組合物，攪拌至均勻，以此溶液作為反應(yīng)液，用10% 的NaOH溶液調(diào)節(jié)該反應(yīng)液的pH值為10. 0，加入適量甲醇，恒溫反應(yīng)2小時(shí)；(4)將反應(yīng)液降溫至0°C，加入反應(yīng)液體積0. 125倍的戊二醛繼續(xù)攪拌30分鐘，再 緩慢升溫至60°C，加冰醋酸至pH值為4. 0，得到懸濁液；(5)靜止后待沉降完全，傾去上清液，過(guò)濾，用水洗至無(wú)醛味，抽干，即得。實(shí)施例3伊伐布雷定或其可藥用鹽的固體制劑的制備(1)將黃原膠25g、絲素蛋白IOg混合后，于58°C條件下攪拌熔融并保溫，邊攪拌邊 緩慢加入微粉硅膠I0g，使微粉硅膠分散均勻，得組合物備用；(2)用丙氧基化甲基葡萄糖苷60g、異丁醇20ml、乙酸乙酯160ml制得微乳向乳液 中加入鹽酸伊伐布雷定540g(以伊伐布雷定計(jì))，置于50°C水浴中；(3)在微乳中加入(1)所得組合物，攪拌至均勻，以此溶液作為反應(yīng)液，用10%的 NaOH溶液調(diào)節(jié)該反應(yīng)液的pH值為9. 0，加入適量甲醇，恒溫反應(yīng)1. 5小時(shí)；(4)將反應(yīng)液降溫至0°C，加入反應(yīng)液體積0. 1倍的戊二醛繼續(xù)攪拌30分鐘，再緩 慢升溫至50°C，加冰醋酸至pH值為3. 0，得到懸濁液；(5)靜止后待沉降完全，傾去上清液，過(guò)濾，用水洗至無(wú)醛味，抽干，即得。實(shí)施例4伊伐布雷定或其可藥用鹽的固體制劑的制備(1)將黃原膠35g、絲素蛋白IOg混合后，于57°C條件下攪拌熔融并保溫，邊攪拌邊 緩慢加入微粉硅膠I0g，使微粉硅膠分散均勻，得組合物備用；(2)用丙氧基化甲基葡萄糖苷90g、異丁醇30ml、乙酸乙酯240ml制得微乳，向乳液 中加入鹽酸伊伐布雷定605g(以伊伐布雷定計(jì))，置于60°C水浴中；(3)在微乳中加入(1)中所得組合物，攪拌至均勻，以此溶液作為反應(yīng)液，用10% 的NaOH溶液調(diào)節(jié)該反應(yīng)液的pH值為10. 0，加入適量甲醇，恒溫反應(yīng)2小時(shí)；(4)將反應(yīng)液降溫至0°C，加入反應(yīng)液體積0. 125倍的戊二醛繼續(xù)攪拌30分鐘，再 緩慢升溫至60°C，加冰醋酸至pH值為4. 0，得到懸濁液；(5)靜止后待沉降完全，傾去上清液，過(guò)濾，用水洗至無(wú)醛味，抽干，即得。將上述1 4實(shí)施例中所得的伊伐布雷定或其可藥用鹽納米微囊通過(guò)干法或濕法 制粒與稀釋劑、崩解劑、黏合劑、潤(rùn)滑劑及助流劑等藥用輔料混合均勻制成顆粒劑、或壓片 或裝入膠囊。實(shí)施例5鹽酸伊伐布雷定片劑的制備、體外溶出與臨床不良反應(yīng)情況
一、鹽酸伊伐布雷定片劑的制備(1)將黃原膠30g、絲素蛋白IOg按用量比例混合后，于570°C條件下攪拌熔融并保 溫，邊攪拌邊緩慢加入微粉硅膠10g，使微粉硅膠分散均勻，得組合物備用；(2)用丙氧基化甲基葡萄糖苷30g、異丁醇10ml、乙酸乙酯80ml制得微乳，向乳液 中加入鹽酸伊伐布雷定500g(以伊伐布雷定計(jì))，置于50°C水浴中；(3)在微乳中加入(1)中所得組合物，攪拌至均勻，以此溶液作為反應(yīng)液，用10% 的NaOH溶液調(diào)節(jié)該反應(yīng)液的pH值為9. 0，加入適量甲醇，恒溫反應(yīng)1. 5小時(shí)；(4)將反應(yīng)液降溫至0°C，加入反應(yīng)液體積0. 1倍的戊二醛繼續(xù)攪拌30分鐘，再緩 慢升溫至50°C，加冰醋酸至pH值為3. 0，得到懸濁液；(5)靜止后待沉降完全，傾去上清液，過(guò)濾，用水洗至無(wú)醛味，抽干，備用。(6)取步驟(5)中所得沉降物伊伐布雷定計(jì)300g與乳糖163g、聚乙烯吡咯烷酮 4. lg、十二烷基硫酸鈉1. 6g、羧甲基淀粉鈉8. 2g和氫化植物油32. 7g，壓片得伊伐布雷定規(guī) 格為5mg/片的片劑。二、伊伐布雷定或其可藥用鹽片劑的體外溶出溶出介質(zhì)為經(jīng)脫氣處理的pH6. 80磷酸鹽緩沖液900ml、轉(zhuǎn)速為lOOr/min、溫度為 37. 0°C 士0. 5°C，分別于 5、15、30、45、60、120、240、360 和 480min 后取樣 5ml，用微孔濾膜過(guò) 濾，并補(bǔ)人等量介質(zhì)，取濾液在波長(zhǎng)321nm處測(cè)定其，由標(biāo)準(zhǔn)曲線回歸方程查出c (ml)，計(jì)算 累積溶出百分率，并以市售的伊伐布雷定片劑作為對(duì)照，見(jiàn)表1。表1本發(fā)明伊伐布雷定片劑和市售片劑體外溶出實(shí)驗(yàn)結(jié)果
取樣時(shí)間(min)本發(fā)明片劑累計(jì)溶出(％)市售片劑累計(jì)溶出(％)59.560. 31518.369.83024.178. 64531.689. 36039.4100. 012045.224055.336075.648079.5結(jié)果表明，與伊伐布雷定普通片相比，本發(fā)明伊伐布雷定片劑具有明顯的緩釋作 用，減少了毒副作用，提高了患者的順應(yīng)性。三、鹽酸伊伐布雷定片劑臨床研究不良反應(yīng)情況300例患者參與了本品的臨床研究，隨機(jī)平均分為試驗(yàn)組和對(duì)照組，其中試驗(yàn)組服 用本發(fā)明伊伐布雷定片劑，對(duì)照組服用市售伊伐布雷定普通片劑，規(guī)格均為5mg/片，2次/ 日，每次1片，連續(xù)用藥四周，見(jiàn)表2。表2臨床研究中本發(fā)明固體制劑與市售普通制劑的不良反應(yīng) 由于本發(fā)明制劑具有明顯的緩釋作用，避免了藥物突釋?zhuān)M(jìn)而減少了毒副作用，提 高了患者的順應(yīng)性，與市售普通伊伐布雷定制劑相比，具有顯著的技術(shù)進(jìn)步，避免了劑量依 賴(lài)性、視覺(jué)癥狀、全身反射、胃腸道系統(tǒng)等不良反應(yīng)的發(fā)生。顯然，本發(fā)明中上述實(shí)施例僅僅是為清楚說(shuō)明而列舉的實(shí)例，而并非是對(duì)本發(fā)明 保護(hù)范圍的限定。在上述基礎(chǔ)上做出的其它形式的變化，仍處于本發(fā)明的保護(hù)范圍之中。
權(quán)利要求
一種伊伐布雷定或其可藥用鹽固體制劑，其特征在于，它包括伊伐布雷定或其可藥用鹽納米微囊和藥用輔料，所述納米微囊中伊伐布雷定或其可藥用鹽與載體材料的重量比為5～15∶1，所述載體材料為黃原膠 絲素蛋白 微粉硅膠制成的組合物，其中黃原膠、絲素蛋白與微粉硅膠的重量比為1.5～4.5∶1∶1；所述伊伐布雷定或其可藥用鹽納米微囊和藥用輔料的重量比為1∶0.7。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的固體制劑，其特征在于，所述黃原膠、絲素蛋白與微粉硅膠的 重量比為3 1 1。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的固體制劑，其特征在于，所述藥用輔料為稀釋劑、黏合劑、崩 解劑、助流劑及潤(rùn)滑劑，其用量的重量比為20 0.5 0.2 1 4。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的固體制劑，其特征在于，所述固體制劑為片劑、膠囊劑或顆粒劑。
5.一種制備如權(quán)利要求1、2、3或4所述伊伐布雷定或其可藥用鹽固體制劑的方法，其 特征在于，它按如下步驟進(jìn)行a.制備組合物將黃原膠與絲素蛋白按用量比例混合后，于55 60°C條件下攪拌熔融 并保溫，邊攪拌邊緩慢加入微粉硅膠，使微粉硅膠分散均勻，得組合物備用；b.制備微乳按照丙氧基化甲基葡萄糖苷重量、異丁醇體積、乙酸乙酯體積比為 3:1: 8的比例制得微乳，向乳液中加入伊伐布雷定或其可藥用鹽，置于40 60°C水浴 中；c.制備反應(yīng)液在微乳中加入步驟a中所得組合物，攪拌至均勻，以此溶液作為反應(yīng) 液，用質(zhì)量濃度10%的NaOH溶液調(diào)節(jié)該反應(yīng)液的pH值為8.0 10.0，加入10 20ml甲 醇，恒溫反應(yīng)1 2小時(shí)；d.制備懸濁液將反應(yīng)液降溫至0°C，加入反應(yīng)液體積0.08 0. 125倍的戊二醛繼續(xù) 攪拌30分鐘，再緩慢升溫至40 60°C，加冰醋酸至pH的值為2. 0 4. 0，得到懸濁液；e.制備微囊靜止后待沉降完全，傾去上清液，過(guò)濾，用水洗至無(wú)醛味，抽干，即得微囊；f.制備制劑將所得微囊通過(guò)干法或濕法制粒與稀釋劑、黏合劑、崩解劑、助流劑及潤(rùn) 滑劑等藥用輔料混合均勻制成顆粒劑、或壓片或裝入膠囊，即得固體制劑。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述固體制劑的制備方法，其特征在于 所述步驟a中攪拌熔融并保溫的溫度為57°C ；所述步驟b中水浴溫度為50°C ；所述步驟c中反應(yīng)液的pH值為9. 0 ；甲醇用量15ml ；恒溫反應(yīng)1. 5小時(shí)； 所述步驟d中戊二醛用量為反應(yīng)液體積的0. 1倍，緩慢升溫至50°C，冰醋酸調(diào)pH值為3. 0。
全文摘要
一種伊伐布雷定或其可藥用鹽固體制劑及其制備方法，它包括伊伐布雷定或其可藥用鹽納米微囊和藥用輔料，所述納米微囊中伊伐布雷定或其可藥用鹽與載體材料的重量比為5～15∶1，所述載體材料為黃原膠-絲素蛋白-微粉硅膠制成的組合物，其中黃原膠、絲素蛋白與微粉硅膠的重量比為1.5～4.5∶1∶1。本發(fā)明通過(guò)選擇黃原膠、絲素蛋白、微粉硅膠的優(yōu)化比例、熔融溫度、保溫措施以及各種因素對(duì)制劑的影響，確定了優(yōu)化的制備條件，包封率可達(dá)95％以上；它還避免了藥物突釋?zhuān)瑴p少了不良反應(yīng)，提高了患者的順應(yīng)性，克服了劑量依賴(lài)性、視覺(jué)癥狀等副作用。
文檔編號(hào)A61K9/48GK101897682SQ20101022450
公開(kāi)日2010年12月1日 申請(qǐng)日期2010年7月13日 優(yōu)先權(quán)日2010年7月13日
發(fā)明者劉聰敏, 孫鵬, 高志峰 申請(qǐng)人:石藥集團(tuán)歐意藥業(yè)有限公司