專利名稱：：穩(wěn)定化藥物組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及一種含有吡咯類化合物和堿性物質(zhì)的藥物組合物。更詳細(xì)而言，本發(fā)明涉及一種含有對(duì)治療真菌感染癥有效的三唑類化合物和堿性物質(zhì)的、穩(wěn)定的藥物組合物。
背景技術(shù)：
：某種吡咯類化合物作為抗真菌劑有用，與多烯類、氟嘧啶類及Candin類抗真菌藥一起用作真菌感染癥的治療劑。一般認(rèn)為吡咯類抗真菌藥阻礙羊毛留醇14α-脫甲基酶，抑制麥角留醇的合成，因此引起真菌的細(xì)胞膜功能障害。作為吡咯類抗真菌藥，例如已知咪康唑(Miconazole)、酮康唑(Ketoconazole)、伊曲康唑(Itraconazole)、氟康唑(Fluconazole)、伏立康唑(Voriconazole)、泊沙康唑(Posaconazole)、雷夫康唑(Ravuconazole)(例如，參見非專利文獻(xiàn)1)等，上述藥劑不僅可以外用，而且可以通過(guò)口服或注射進(jìn)行全身給藥。因此，可以用于治療·預(yù)防侵襲性肺曲霉癥、肺念珠菌癥、真菌性腦膜炎等深部真菌癥。已知在上述吡咯類抗真菌藥中有即使口服給藥也不能被消化道吸收、不能發(fā)揮效果的抗真菌藥。因此，人們嘗試著將化合物制成酯體(例如，參見專利文獻(xiàn)1、2)、或附加側(cè)鏈(例如，參見專利文獻(xiàn)3、4、5)來(lái)改善吸收。專利文獻(xiàn)1特表2003-520235專利文獻(xiàn)2特表平10-512599號(hào)公報(bào)專利文獻(xiàn)3特開平11-228548號(hào)公報(bào)專利文獻(xiàn)4特開2000-169372專利文獻(xiàn)5:US6812238非專利文獻(xiàn)1Jpn.，J.，Med.，Mycol.,45(2),2004
發(fā)明內(nèi)容但是，如上所述修飾化合物時(shí)，從將進(jìn)行了上述修飾的吡咯類抗真菌藥制劑化進(jìn)行保存的穩(wěn)定性的觀點(diǎn)考慮，不一定理想。因此，本發(fā)明的目的在于，即使在將經(jīng)上述修飾的吡咯類抗真菌藥制劑化的情況下，也能夠提供穩(wěn)定的藥物組合物。因此，本發(fā)明人等鑒于上述情況，對(duì)將吡咯類抗真菌藥制劑化時(shí)的穩(wěn)定化進(jìn)行潛心研究時(shí)，認(rèn)識(shí)到特定的吡咯類抗真菌藥對(duì)酸不穩(wěn)定，從而完成了本發(fā)明。S卩，本發(fā)明的第1方案提供〔1〕一種藥物組合物，含有對(duì)酸不穩(wěn)定的吡咯類化合物或其藥理學(xué)上能允許的鹽、和堿性物質(zhì)；〔2〕如前項(xiàng)〔1〕所述的藥物組合物，其中，所述吡咯類化合物為三唑類化合物；〔3〕如前項(xiàng)〔2〕所述的藥物組合物，其中，所述三唑類化合物是選自下述化合物及它們的藥理學(xué)上能允許的鹽中的至少1種，所述化合物為(2R，3S)-2-(2，4-二氟苯基)_3_(5_氟-4-嘧啶基)(1H-1，2，4_三唑-1-基)-2-丁基二氫磷酸酯、2-(2，4-二氟苯基)_1，3-雙(1H-1，2，4_三唑基)_2_丙基二氫磷酸酯、氯化4-[(乙酰氧基)甲基]-1-[(2札31)-2-(2，4-二氟苯基)-2-羥基-3-[2-氧代-3-[4-(1Η-四唑基-1-基)苯基]-1-咪唑烷基]丁基]-1H-1，2，4-三唑鐺、氯化4-[[[N_甲基-N-3_[(甲基氨基)乙酸基甲基]吡啶-2-基]氨基甲?；趸鵠乙烷-1-基]-l_[(2R，3R)-2-(2，5-二氟苯基)-2_羥基-3-[4-(4-氰基苯基)噻唑-2-基]丁基]-1H-1，2，4-三唑-4-鐺鹽酸化物、[2-[4-(4-氰基苯基)-1，3-噻唑_2_基](2,4-二氟苯基)(1H-1，2，4_三唑-ι-基甲基)丙基]氧基]甲基二氫磷酸酯；〔4〕如前項(xiàng)〔3〕所述的藥物組合物，其中，所述2-[4-(4_氰基苯基)-1，3_噻唑-2-基]-l-(2，4-二氟苯基)-1-(1Η-1，2，4-三唑-1-基甲基)丙基]氧基]甲基二氫磷酸酯的藥理學(xué)上能允許的鹽，為[2-[4-(4_氰基苯基)-1，3_噻唑-2-基]-l-(2，4-二氟苯基)-1-(1Η-1，2，4-三唑-1-基甲基)丙基]氧基]甲基二氫磷酸酯單賴氨酸鹽、或[2-[4-(4-氰基苯基)-1，3-噻唑-2-基]-1-(2,4-二氟苯基)-1-(1H-1,2,4-三唑-1-基甲基)丙基]氧基]甲基二氫磷酸酯二賴氨酸鹽；〔5〕如前項(xiàng)〔1〕〔4〕中任一項(xiàng)所述的藥物組合物，其中，所述堿性物質(zhì)為無(wú)機(jī)堿、有機(jī)堿、堿性氨基酸或堿性高分子；〔6〕如前項(xiàng)〔5〕所述的藥物組合物，其中，將所述堿性物質(zhì)制成水溶液或水懸浮液時(shí)，PH為8.0以上；〔7〕如前項(xiàng)〔5〕所述的藥物組合物，其中，將所述堿性物質(zhì)制成水溶液或水懸浮液時(shí)，PH為10.0以上；〔8〕如前項(xiàng)〔5〕〔7〕中任一項(xiàng)所述的藥物組合物，其中，所述無(wú)機(jī)堿為金屬氧化物或金屬氫氧化物、或它們的混合物或它們的復(fù)合體；〔9〕如前項(xiàng)〔5〕〔8〕中任一項(xiàng)所述的藥物組合物，其中，所述無(wú)機(jī)堿為選自堿式碳酸鎂(magnesiumcarbonatehydroxide)、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸鎂、碳酸鈣、碳酸鋇、氫氧化鎂、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰、氫氧化鈣、氫氧化鋁干凝膠、氧化鎂、氧化鈣、氧化鋇、硅酸鈣、硅酸鎂、硅酸鎂鋁、偏硅鋁酸鎂(magnesiumaluminometasilicate)、磷酸氫鈉、磷酸二氫鈉、合成水滑石、氫氧化鋁和氫氧化鎂的共沉淀物、氫氧化鋁和碳酸鎂和碳酸鈣的共沉淀物、及氫氧化鋁和碳酸氫鈉的共沉淀物中的至少1種；〔10〕如前項(xiàng)〔5〕〔8〕中任一項(xiàng)所述的藥物組合物，其中，所述無(wú)機(jī)堿為選自堿式碳酸鎂、氧化鎂、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鎂、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸鈣、碳酸鎂、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、氧化鈣、及硅酸鈣中的至少1種；〔11〕如前項(xiàng)〔5〕〔8〕中任一項(xiàng)所述的藥物組合物，其中，所述無(wú)機(jī)堿為選自堿式碳酸鎂、氧化鎂、氫氧化鎂、碳酸鈉、碳酸鈣、碳酸氫鈉、及硅酸鈣中的至少1種；(12)如前項(xiàng)〔5〕所述的藥物組合物，其中，所述有機(jī)堿為選自硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、硬脂酸鈉、硬脂酰富馬酸鈉(stearylsodiumfumarate)、檸檬酸三鈉、苯甲酸鈉、單乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、三丁胺、二環(huán)己基甲基胺、N-甲基吡咯烷、及葡甲胺(Meglumine)中的至少1種；〔13〕如前項(xiàng)〔5〕所述的藥物組合物，其中，所述堿性氨基酸為選自賴氨酸、鳥氨酸、組氨酸、及精氨酸中的至少1種；〔14)如前項(xiàng)〔5〕所述的藥物組合物，其中，所述堿性高分子為選自氨基烷基甲基丙烯酸酯共聚物E、聚乙烯醇縮乙醛二乙基氨基乙酸酯、及乙基纖維素中的至少1種；〔15〕如前項(xiàng)〔1〕〔14〕中任一項(xiàng)所述的藥物組合物，其中，所述藥物組合物為抗真菌劑。另外，本發(fā)明的第2方案提供〔16〕一種藥物組合物的穩(wěn)定化方法，包括混合吡咯類化合物或其藥理學(xué)上能允許的鹽和堿性物質(zhì)的工序；進(jìn)而，本發(fā)明的第3方案提供〔17〕一種藥物組合物的制造方法，包括混合吡咯類化合物或其藥理學(xué)上能允許的鹽和堿性物質(zhì)的工序。根據(jù)本發(fā)明，能夠得到一種含有具有抗真菌作用的吡咯類化合物的、穩(wěn)定的藥物組合物。本發(fā)明涉及的藥物組合物，對(duì)生物體的吸收優(yōu)良，能夠發(fā)揮優(yōu)異的抗真菌作用。另外，根據(jù)本發(fā)明，能夠制造穩(wěn)定的片劑、顆粒劑、膠囊劑等，因此可以容易地全身給與可服用的抗真菌藥。具體實(shí)施例方式以下，給出本申請(qǐng)說(shuō)明書中使用的用語(yǔ)等的含義、本發(fā)明的實(shí)施方案等，詳細(xì)地說(shuō)明本發(fā)明。本發(fā)明涉及的藥物組合物含有對(duì)酸不穩(wěn)定的吡咯類化合物或其藥理學(xué)上能允許的鹽、和堿性物質(zhì)。此處，本發(fā)明中使用的用語(yǔ)“對(duì)酸不穩(wěn)定的吡咯類化合物”，是指在不存在堿性物質(zhì)的條件下在制劑中配合化合物進(jìn)行保管時(shí)殘存率降低，而配合堿性物質(zhì)時(shí)可以抑制殘存率降低的化合物。上述化合物中，作為本發(fā)明中使用的對(duì)酸不穩(wěn)定的吡咯類化合物的優(yōu)選具體例，為具有抗真菌作用的三唑類化合物及其藥理學(xué)上能允許的鹽。較優(yōu)選特表2003-520235號(hào)公報(bào)中公開的化合物或(2R，3S)-2-(2，4-二氟苯基)-3-(5_氟-4-嘧啶基)-1-(1Η-1，2，4-三唑-1-基)-2-丁基二氫磷酸酯〔伏立康唑二氫磷酸酯(Voriconazoledihydrogenphosphate)〕、2_(2，4_二氟苯基)_1，3_雙(1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-丙基二氫磷酸酯〔福司氟康唑(Fosfluconazole)〕、氯化4-[(乙酰氧基)甲基]_1_[(2R，3R)-2-(2，4-二氟苯基)-2_羥基-3-[2-氧代-3-[4-(1!1-四唑基-1-基)苯基]-1-咪唑烷基]丁基]-1H-1，2，4-三唑鐺〔1六1(-457〕、氯化4-[[例-甲基4-3-[(甲基氨基)乙酸基甲基]吡啶_2_基]氨基甲?；趸鵠乙烷-I-基]-I-[(2R，3R)-2-(2，5-二氟苯基)_2_羥基-3-[4-(4-氰基苯基)噻唑-2-基]丁基]-1H-1，2，4-三唑-4-鐺鹽酸化物〔BAL8557〕、或下式(1)表示的[2-[4-(4-氰基苯基)-1，3-噻唑-2-基]-1-(2,4-二氟苯基)-1-(1H-1,2,4-三唑-1-基甲基)丙基]氧基]甲基二氫磷酸酯。上述化合物可以為外消旋體，也可以為R體、S體等光學(xué)活性體。其中，較優(yōu)選[(1札21)-2-[4-(4-氰基苯基)-1，3-噻唑-2-基]-1-(2，4-二氟苯基)-1-(1Η-1，2，4-三唑-1-基甲基)丙基]氧基]甲基二氫磷酸酯或其單賴氨酸酯或二賴氨酸酯。需要說(shuō)明的是，式(1)所示的化合物可以通過(guò)特表2003-520235號(hào)記載的方法合成。福司氟康唑伏立康唑二氫磷酸酯作為上述化合物的鹽，只要為藥理學(xué)上能允許的鹽即可，沒有特殊的限定，例如可以舉出與無(wú)機(jī)堿的鹽、與有機(jī)堿的鹽、與堿性氨基酸的鹽等。作為與無(wú)機(jī)堿的鹽的具體例，例如可以舉出鈉鹽、鉀鹽等堿金屬鹽、鈣鹽、鎂鹽等堿土金屬鹽、銨鹽等。作為與有機(jī)堿的鹽的具體例，例如可以舉出三甲胺、三乙胺等烷基胺、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺等鏈烷醇胺、吡啶、甲基吡啶等雜環(huán)式胺、二環(huán)己基胺、N，N’-二芐基乙二胺的鹽等。作為與堿性氨基酸的鹽的具體例，例如可以舉出賴氨酸、鳥氨酸、組氨酸、精氨酸的鹽等。上述鹽中，優(yōu)選為與氨基酸的單、二、三鹽。特別優(yōu)選為單賴氨酸鹽。作為本發(fā)明中可以使用的堿性物質(zhì)的具體例，可以舉出無(wú)機(jī)堿、有機(jī)堿、堿性氨基酸、堿性高分子等。也可以將上述堿性物質(zhì)2種以上組合使用。此處，本發(fā)明中使用的堿性物質(zhì)，可以為其1%水溶液或懸浮液的PH為7以上的物質(zhì)，優(yōu)選pH為8以上的物質(zhì)，更優(yōu)選為PH為10以上的物質(zhì)。作為無(wú)機(jī)堿的具體例，例如可以舉出堿式碳酸鎂、碳酸氫鉀、碳酸氫鈉、碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸鎂、碳酸鈣、碳酸鋇、重質(zhì)碳酸鎂、沉淀碳酸鈣、氫氧化鋰、氫氧化鉀、氫氧化鈉、氫氧化鎂、氫氧化鈣、氫氧化鋁鎂、氫氧化鋁干凝膠、氧化鎂、氧化鈣、氧化鋇、硅酸鈣、硅酸鎂、硅酸鎂鋁、鋁酸鎂、偏硅酸鎂鋁、磷酸氫鈉、磷酸二氫鈉、合成水滑石、氫氧化鋁和氫氧化鎂的共沉淀物、氫氧化鋁和碳酸鎂和碳酸鈣的共沉淀物、氫氧化鋁和碳酸氫鈉的共沉淀物等。優(yōu)選為堿式碳酸鎂、氧化鎂、氫氧化鎂、碳酸鈉、碳酸鈣、碳酸氫鈉、硅酸鈣，較優(yōu)選為堿式碳酸鎂、氫氧化鎂、氧化鎂、碳酸氫鈉。作為有機(jī)堿的具體例，例如可以舉出硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、硬脂酸鈉、硬脂酰富馬酸鈉、檸檬酸三鈉、苯甲酸鈉、單乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、三丁胺、二環(huán)己基甲基胺、N-甲基吡咯烷等。優(yōu)選為硬脂酸鈣、檸檬酸三鈉、苯甲酸鈉，較優(yōu)選為苯甲酸鈉。作為堿性氨基酸的具體例，例如可以舉出賴氨酸、鳥氨酸、組氨酸、精氨酸等。優(yōu)選為賴氨酸、精氨酸，較優(yōu)選為精氨酸。作為堿性高分子的具體例，例如可以舉出氨基烷基甲基丙烯酸酯共聚物E、聚乙烯醇縮乙醛二乙基氨基乙酸酯、乙基纖維素等。本發(fā)明涉及的藥物組合物中，堿性物質(zhì)的配合量相對(duì)于1重量份吡咯類化合物為0.0011重量份，優(yōu)選為0.010.5重量份，更優(yōu)選為0.020.25重量份。本發(fā)明涉及的藥物組合物可以作為片劑、膠囊劑、顆粒劑、細(xì)粒劑、散劑、液體制齊U、糖漿劑、咀嚼劑、糖錠劑等口服劑、軟膏劑、凝膠劑、霜?jiǎng)①N劑等外用劑、注射劑、舌下劑、吸入劑、滴眼劑、栓劑等任意劑型使用。優(yōu)選為片劑、膠囊劑、散劑、顆粒劑或注射劑。本發(fā)明涉及的藥物組合物，可以通過(guò)第14版日本藥典說(shuō)明書的制劑總則記載的方法等公知的方法制造。例如，為顆粒劑時(shí)，根據(jù)需要向吡咯類化合物中加入賦形劑、粘合劑、崩解劑、溶劑等，進(jìn)行攪拌造粒，擠出造粒、轉(zhuǎn)動(dòng)造粒、流化床造粒、噴霧造粒等進(jìn)行制造。另外，可以對(duì)精制白糖球狀顆粒、乳糖結(jié)晶纖維素球狀顆粒、白糖淀粉球狀顆粒、粒狀結(jié)晶纖維素等芯物質(zhì)一邊噴霧水、或白糖、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素等粘合劑溶液，一邊涂布含有吡咯類化合物及玉米淀粉、結(jié)晶纖維素、羥丙基纖維素、甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮等添加劑的散布劑。進(jìn)而，可以根據(jù)需要進(jìn)行整粒、粉碎。根據(jù)需要，可以進(jìn)一步向如上所述制造的顆粒劑中加入賦形劑、粘合劑、崩解劑、潤(rùn)滑劑、抗氧化劑、矯味劑、著色劑、香料等，壓片，制成片劑。另外，也可以向作為原藥的吡咯類化合物或其藥理學(xué)上能允許的鹽中加入必要的賦形劑，直接壓片，制成片劑。另外，也可以向吡咯類化合物或其藥理學(xué)上能允許的鹽中加入混合乳糖、白糖、葡萄糖、淀粉、微晶纖維素、甘草末、甘露醇、磷酸鈣、硫酸鈣等賦形劑，將由此得到的物質(zhì)或上述顆粒劑填充到膠囊中。作為賦形劑的具體例，例如可以舉出乳糖、白糖、葡萄糖、果糖、淀粉、馬鈴薯淀粉、玉米淀粉、小麥淀粉、大米淀粉、結(jié)晶纖維素、微晶纖維素、甘草末、甘露醇、赤蘚醇、麥芽糖醇、山梨糖醇、海藻糖、硅酸酐、硅酸鈣、碳酸氫鈉、磷酸鈣、無(wú)水磷酸鈣、硫酸鈣等。作為粘合劑的具體例，例如可以舉出明膠、淀粉、阿拉伯膠、黃蓍膠、羧甲基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、甲基纖維素、部分α化淀粉、α化淀粉、聚乙烯醇、海藻酸鈉、普魯蘭多糖(pullulan)、甘油等。作為崩解劑的具體例，例如可以舉出氨基酸、淀粉、玉米淀粉、碳酸鈣、羧甲基纖維素、羧甲基纖維素鈣、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、低取代羥丙基纖維素、羥丙基淀粉、聚乙烯聚吡咯烷酮等。作為潤(rùn)滑劑的具體例，例如可以舉出硬脂酸鎂、硬脂酸、硬脂酸鈣、硬脂酰富馬酸鈉、滑石粉、聚乙二醇(macrogol)等。作為抗氧化劑的具體例，例如可以舉出抗壞血酸鈉、L-半胱氨酸、亞硫酸鈉、生育酚、大豆卵磷脂等。作為矯味劑的具體例，例如可以舉出檸檬酸、抗壞血酸、酒石酸、蘋果酸、阿斯巴甜(aspartame)、丁磺氨鉀、甜味蛋白(Thaumatin)、糖精鈉、甘草酸二鉀、谷氨酸鈉、5’-肌苷酸鈉、5’-鳥苷酸鈉等。作為著色劑的具體例，例如可以舉出氧化鈦、三氧化二鐵、黃色三氧化二鐵、胭脂蟲紅、卡紅、核黃素、食用黃5號(hào)、食用藍(lán)2號(hào)等。作為香料的具體例，例如可以舉出檸檬油、橙油、薄荷醇、薄荷油、冰片、香草香精(Vanillaflavor)等。另外，制造液體制劑時(shí)，也可以相同地使用公知方法。將作為主藥的吡咯類化合物或其藥理學(xué)上能允許的鹽溶解于精制水或乙醇等溶劑中，根據(jù)需要，也可以加入表面活性劑、消泡劑等。作為表面活性劑的具體例，例如可以舉出聚山梨酸酯80、聚氧乙烯·聚氧丙烯共聚物、十二烷基硫酸鈉等。作為消泡劑的具體例，例如可以舉出甘油脂肪酸酯、蔗糖脂肪酸酯、失水山梨糖醇脂肪酸酯、失水山梨醇三油酸酯等。本發(fā)明涉及的藥物組合物，對(duì)念珠菌屬、曲霉屬、隱球菌屬、毛癬菌屬(Trichophyton)、表皮癬菌屬(Epidermophyton)、小孢子癬菌屬(Microsporum)、組織胞漿菌屬(Histoplasma)、芽生菌屬(blastomyces)、球孢子菌屬(coccidioides)等真菌類等具有優(yōu)異的抗真菌活性。本發(fā)明涉及的藥物組合物對(duì)治療或預(yù)防動(dòng)物、特別是哺乳類、更具體而言對(duì)人的真菌感染癥有用。因此，本發(fā)明涉及的藥物組合物可以給與哺乳類特別是人，作為其組成成分的吡咯類化合物或其藥理學(xué)上能允許的鹽的給與量，可以根據(jù)各藥劑的活性、患者的癥狀、年齡、體重等各條件而變化，例如，通過(guò)片劑、膠囊劑、顆粒劑、散劑或糖漿劑等口服給藥時(shí)，為102000mg/天、優(yōu)選為100IOOOmg/天，通過(guò)栓劑給藥時(shí)，為102000mg/天、優(yōu)選為100IOOOmg/天，通過(guò)注射劑給藥時(shí)，為1IOOOmg/天、優(yōu)選為10500mg/天。實(shí)施例以下，舉出實(shí)施例及比較例，更詳細(xì)地說(shuō)明本發(fā)明，這些例子用于舉例說(shuō)明，但本發(fā)明并不限定于以下的具體例。本領(lǐng)域技術(shù)人員可以對(duì)以下給出的實(shí)施例進(jìn)行多種變化來(lái)實(shí)施本發(fā)明，這些變化也包含在本申請(qǐng)權(quán)利要求的范圍之內(nèi)。制造例1二-叔丁基-{[(lR、2R)-2_(4-氰基苯基)-1，3_噻唑-2-基]-l-(2，4-二氟苯基)-1-(1!1-1，2，4-三唑-1-基甲基)丙基}_氧基]甲基磷酸酯秤取17.77g(0.46摩爾)62%氫化鈉至2L四頸燒瓶中，在氮?dú)夥障录尤胨臍溥秽?113mL)。將浴溫設(shè)定在-5°C，攪拌12分鐘后，滴入溶解了20.44g(0.080摩爾)碘的四氫呋喃溶液(113mL)。將浴溫設(shè)定為20°C，攪拌78分鐘后，再使浴溫為-5°C，攪拌65分鐘。經(jīng)16分鐘滴入溶解有70.5g(0.16摩爾)4-{2-[(1R，2R)-2-(2,4-二氟苯基)_2_羥基-1-甲基-3-(1Η-1，2，4-三唑-1-基)丙基]-1，3-噻唑-4-基}芐腈的四氫呋喃(289mL)溶液，然后在浴溫-5°C下攪拌48分鐘。加入含有64.36g二叔丁基氯甲基磷酸酯的四氫呋喃(7mL)溶液，將浴溫設(shè)定為20°C，攪拌整夜。將浴溫設(shè)定為_5°C，冷卻后經(jīng)24分鐘滴入含有3.2g磷酸的叔丁基甲基醚(529mL)。攪拌90分鐘后，加入352mL水，再加入352mL水，分液。接下來(lái)用2%NaOH水溶液704mL、食鹽水、水依次洗滌后，向分離的有機(jī)層中加入3.20gN-甲基嗎啉，在浴溫30°C下減壓下濃縮，得到196g(含有凈重IOOg)標(biāo)題化合物。制造例2[(1R、2R)-2-(4_氰基苯基)_1，3_噻唑_2_基](2，4_二氟苯基)(1H-1，2，4_三唑-1-基甲基)丙基}_氧基]甲基二氫磷酸酯單賴氨酸鹽將196g(0.15摩爾)制造例1所得的二叔丁基-{[(1R、2R)_2_(4_氰基苯基)_1，3-噻唑-2-基]-l-(2，4-二氟苯基)-1-(1Η-1，2，4-三唑-1-基甲基)丙基}_氧基]甲基磷酸酯粗體溶解于16ImL甲醇中，在浴溫-20V下冷卻。經(jīng)21分鐘滴入250mL濃鹽酸，在0°C下反應(yīng)4小時(shí)，加入到1795mL溶解有264gK2HP04、542gNa2HPO412水合物的水溶液和700mL乙酸乙酯的混合液中。將上層分液，用IL5%食鹽水洗滌后，用10%K3P0yK(1030mL)分2次萃取。將1(丨04萃取層轉(zhuǎn)移至3L燒瓶中，加入570mL乙酸丁酯，攪拌下滴入210mL5NHCl水溶液。此時(shí)水層的PH為2.8。接下來(lái)，用570mL5%食鹽水洗滌有機(jī)層。加入89mL溶解有30.82g賴氨酸的水溶液，分取下層。向賴氨酸水萃取層中加入IllmL乙醇，加入41mL乙酸。進(jìn)而加入337mL乙醇、38mL水、14mL乙酸，轉(zhuǎn)移至3L燒瓶中。加入1345mL乙醇，加入400mg晶種，在浴溫40°C下攪拌6小時(shí)，然后，在將浴溫設(shè)定為25°C的狀態(tài)下攪拌60小時(shí)，濾取生成的結(jié)晶。用160mL乙醇洗滌結(jié)晶，在浴溫50°C下干燥2小時(shí)，形成乙醇溶劑合物，得到64.5g(收率58%)為黃白色結(jié)晶的標(biāo)題化合物。1H-WR(D2OdOOMHz)δ:1·21(t，J=7Hz，3Η)，1.26(d，J=7Hz，3Η)，1.51(m，2Η)，1.75(m,2H)，1.93(m,2H)，3.05(t,J=7Hz,2H)，3.68(q,J=7Hz,2H)，3.78(t,J=6Hz,1H)，3.85(q,J=7Hz,1H)，5.10(d,J=16Hz,1H)，5.17(d,J=16Hz,1H)，5.25(dd,J=8，6Hz，lH)，5.41(dd，J=8，7Hz，1H)，6.80(m，1H)，6.83(m，1H)，7.15(m，1H)，7.57(d，J=8Hz,2H)，7.66(s,1H)，7.71(d,J=8Hz,2H)，7.89(s,1H)，8.70(s,1H).實(shí)施例1向l.Og制造例2所得的[2-[4-(4-氰基苯基)_1，3-噻唑-2-基]-1-(2，4-二氟苯基)-1-(1Η-1，2，4-三唑-1-基甲基)丙基]氧基]甲基二氫磷酸酯單賴氨酸鹽(以下簡(jiǎn)單地表示為“化合物A”。)、0.8g噴霧干燥甘露醇(ParteckM200,MERCK)中混合0.2g堿式碳酸鎂。秤取200mg此混合物，使用壓縮成形性測(cè)定裝置(Tabflex、R田精工)制片，得到含有IOOmg化合物A的、重量200mg、直徑11.3mm的片劑。實(shí)施例2向1.Og化合物A、0.8g噴霧干燥甘露醇(ParteckM200,MERCK)中混合0.2g氫氧化鎂。秤取200mg此混合物，使用壓縮成形性測(cè)定裝置(TabfIex、岡田精工)制片，得到含有IOOmg化合物A的、重量200mg、直徑11.3mm的片劑。實(shí)施例3向1.Og化合物A、0.8g噴霧干燥甘露醇(ParteckM200,MERCK)中混合0.2g氧化鎂。秤取200mg此混合物，使用壓縮成形性測(cè)定裝置(TabfIex、岡田精工)制片，得到含有IOOmg化合物A的、重量200mg、直徑11.3mm的片劑。實(shí)施例4向1.Og化合物A、0.8g噴霧干燥甘露醇(ParteckM200,MERCK)中混合0.2g碳酸鈉。秤取200mg此混合物，使用壓縮成形性測(cè)定裝置(TabfIex、岡田精工)制片，得到含有IOOmg化合物A的、重量200mg、直徑11.3mm的片劑。實(shí)施例5向1.Og化合物A、0.8g噴霧干燥甘露醇(ParteckM200,MERCK)中混合0.2g碳酸氫鈉。秤取200mg此混合物，使用壓縮成形性測(cè)定裝置(TabfIex、岡田精工)制片，得到含有IOOmg化合物A的、重量200mg、直徑11.3mm的片劑。實(shí)施例6向1.Og化合物A、0.8g噴霧干燥甘露醇(ParteckM200,MERCK)中混合0.2g硅酸鈣。秤取200mg此混合物，使用壓縮成形性測(cè)定裝置(TabfIex、岡田精工)制片，得到含有IOOmg化合物A的、重量200mg、直徑11.3mm的片劑。實(shí)施例7向1.Og化合物A、0.8g噴霧干燥甘露醇(ParteckM200、MERCK)中混合碳酸鈣0.2g。秤取200mg此混合物，使用壓縮成形性測(cè)定裝置(TabfIex、網(wǎng)田精工)制片，得到含有IOOmg化合物A的、重量200mg、直徑11.3mm的片劑。實(shí)施例8向1.Og化合物A、0.8g噴霧干燥甘露醇(ParteckM200,MERCK)中混合0.2g精氨酸。秤取200mg此混合物，使用壓縮成形性測(cè)定裝置(TabfIex、岡田精工)制片，得到含有IOOmg化合物A的、重量200mg、直徑11.3mm的片劑。實(shí)施例9向1.Og化合物A、0.8g噴霧干燥甘露醇(ParteckM200,MERCK)中混合0.2g硬脂酸鈣。秤取200mg此混合物，使用壓縮成形性測(cè)定裝置(TabfIex、岡田精工)制片，得到含有IOOmg化合物A的、重量200mg、直徑11.3mm的片劑。實(shí)施例10向1.Og化合物A、0.8g噴霧干燥甘露醇(ParteckM200,MERCK)中混合0.2g檸檬酸三鈉。秤取200mg此混合物，使用壓縮成形性測(cè)定裝置(TabfIex、岡田精工)制片，得到含有IOOmg化合物A的、重量200mg、直徑11.3mm的片劑。實(shí)施例11向1.Og化合物A、0.8g噴霧干燥甘露醇(ParteckM200,MERCK)中混合0.2g苯甲酸鈉。秤取200mg此混合物，使用壓縮成形性測(cè)定裝置(TabfIex、岡田精工)制片，得到含有IOOmg化合物A的、重量200mg、直徑11.3mm的片劑。比較例1混合1.Og化合物A、1.Og噴霧干燥甘露醇(ParteckM200、MERCK)。秤取200mg此混合物，使用壓縮成形性測(cè)定裝置(TabfIex、網(wǎng)田精工)制片，得到含有IOOmg化合物A的、重量200mg、直徑11.3mm的片劑。試驗(yàn)例1將實(shí)施例112及比較例1中制造的片劑在開放環(huán)境下、溫度60°C、相對(duì)濕度75%的條件下保存1周，使用高效液相色譜法(稱為“HPLC”。)測(cè)定片劑中化合物A的殘存量。其結(jié)果如表1所示。HPLC條件檢測(cè)器紫外吸光光度計(jì)(測(cè)定波長(zhǎng)282nm)柱向內(nèi)徑4.6mm、長(zhǎng)5cm的不銹鋼管中填充3μm液相色譜用十八烷基甲硅烷基化硅膠得到的柱(L-ColumnODS(化學(xué)物質(zhì)評(píng)價(jià)研究機(jī)構(gòu)))柱溫度40°C流動(dòng)相A相30mM乙酸銨B相乙腈流量1.5mL/分鐘梯度條件；[表1]注入量5yL樣品架溫度20°C分析時(shí)間17分鐘[表2]如表1所示，通過(guò)配合各種堿性物質(zhì)，化合物A的殘存率顯著提高。總之，即使在將化合物A制劑化時(shí)，也能制造改善了保存穩(wěn)定性的藥物組合物。實(shí)施例12將1275g化合物A、255.Og硅酸鈣、127.5g交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、255.Og氧化鎂及331.5g甘露醇用高速攪拌造粒機(jī)(Supermixer(株)KAWATA)混合。向混合粉末中添加乙醇水=71(w/w)混合液，造粒。將造粒物用箱型干燥機(jī)((株)P0WREX)干燥，通過(guò)整粒機(jī)(Powermill昭和技研(株))整粒。向整粒粉末中加入255.Og交聯(lián)羧甲基纖維素鈉和51.Og硬脂酸鎂，通過(guò)旋轉(zhuǎn)式混合機(jī)(Tumblermixer)混合。將混合粉末用壓片機(jī)(HT-CVX-SS(株)畑鐵工所)壓片，得到素片(noncoatedtablet)。使用膜包衣機(jī)(HicoaterLABO=FREUND產(chǎn)業(yè)(株))通過(guò)常用方法將此素片進(jìn)行膜包衣。實(shí)施例13用乳缽混合5.Og化合物A、0.3g聚乙烯吡咯烷酮(povidone)、1.5g交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、0.Ig氧化鎂及1.75g甘露醇。向混合粉末中加入乙醇水=71(w/w)混合液，造粒。將造粒物用干燥機(jī)(送風(fēng)定溫干燥機(jī)、EYELA)干燥，通過(guò)篩孔Imm的篩進(jìn)行整粒。向整粒粉末中加入1.2g羧甲基纖維素、0.05g硅酸鈣及0.Ig硬脂酸鎂，混合。取170mg該混合物，使用壓縮成形性測(cè)定裝置(Tabflex、R田精工)制片，得到含有85mg化合物A的重量170mg、直徑7.5mm的片劑。實(shí)施例14用乳缽混合5.Og化合物A、0.3g聚乙烯吡咯烷酮、1.5g交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、0.3g氧化鎂及1.55g甘露醇。向混合粉末中添加乙醇水=71(w/w)混合液，造粒。將造粒物用干燥機(jī)(送風(fēng)定溫干燥機(jī)、EYELA)干燥，通過(guò)篩孔Imm的篩，進(jìn)行整粒。向整粒粉末中添加1.2g羧甲基纖維素、0.05g硅酸鈣及0.Ig硬脂酸鎂，混合。取170mg此混合物，使用壓縮成形性測(cè)定裝置(TabfIex、岡田精工)制片，得到含有85mg化合物A的、重量170mg、直徑7.5mm的片劑。實(shí)施例15用乳缽混合5.Og化合物A、0.3g聚乙烯吡咯烷酮、1.5g交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、0.5g氧化鎂及1.35g甘露醇。向混合粉末中加入乙醇水=7l(w/w)混合液，造粒。將造粒物用干燥機(jī)(送風(fēng)定溫干燥機(jī)、EYELA)干燥，通過(guò)篩孔Imm的篩，進(jìn)行整粒。向整粒粉末中加入1.2g羧甲基纖維素、0.05g硅酸鈣及0.Ig硬脂酸鎂，混合。取170mg此混合物，使用壓縮成形性測(cè)定裝置(TabfIex、岡田精工)制片，得到含有85mg化合物A的、重量170mg、直徑7.5mm的片劑。實(shí)施例16用乳缽混合5.Og化合物A、0.3g聚乙烯吡咯烷酮、1.5g交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、0.05g氫氧化鈉及1.8g甘露醇。向混合粉末中加入乙醇水=7l(w/w)混合液，進(jìn)行造粒。將造粒物用干燥機(jī)(送風(fēng)定溫干燥機(jī)、EYELA)干燥，通過(guò)篩孔Imm的篩進(jìn)行整粒。向整粒粉末中添加1.2g羧甲基纖維素、0.05g硅酸鈣及0.Ig硬脂酸鎂，混合。取170mg此混合物，使用壓縮成形性測(cè)定裝置(Tabflex、R田精工)制片，得到含有85mg化合物A的、重量170mg、直徑7.5mm的片劑。實(shí)施例17用乳缽混合5.(^化合物六、0.38聚乙烯吡咯烷酮、1.58交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、0.Ig氫氧化鈉及1.75g甘露醇。向混合粉末中添加乙醇水=7l(w/w)混合液，造粒。將造粒物用干燥機(jī)(送風(fēng)定溫干燥機(jī)、EYELA)干燥，通過(guò)篩孔Imm的篩進(jìn)行整粒。向整粒粉末中添加1.2g羧甲基纖維素、0.05g硅酸鈣及0.Ig硬脂酸鎂，混合。取170mg此混合物，使用壓縮成形性測(cè)定裝置(TabfIex、岡田精工)制片，得到含有85mg化合物A的重量170mg、直徑7.5mm的片劑。比較例2用乳缽混合5.Og化合物A、0.3g聚乙烯吡咯烷酮、1.5g交聯(lián)羧甲基纖維素鈉及1.85g甘露醇。向混合粉末中加入乙醇水=7l(w/w)混合液，造粒。將造粒物用干燥機(jī)(送風(fēng)定溫干燥機(jī)、EYELA)干燥，通過(guò)篩孔Imm的篩進(jìn)行整粒。向整粒粉末中添加1.2g羧甲基纖維素、0.05g硅酸鈣及0.Ig硬脂酸鎂，混合。取170mg此混合物，使用壓縮成形性測(cè)定裝置(Tabflex、岡田精工)制片，得到含有85mg化合物A的、重量170mg、直徑7.5mm的片劑。試驗(yàn)例2將上述實(shí)施例及比較例中制造的片劑在開放環(huán)境下、于溫度60°C、相對(duì)濕度75%的條件下保存6天，使用高效液相色譜法(HPLC)測(cè)定片劑中化合物A的殘存量。其結(jié)果如表所示。HPLC條件檢測(cè)器紫外吸光光度計(jì)(測(cè)定波長(zhǎng)287nm)柱向內(nèi)徑4.6mm、長(zhǎng)15cm的不銹鋼管中填充3μm液相色譜用辛基化硅膠得到的柱(CAPCELLPAKC8DD、資生堂)柱溫45°C流動(dòng)相A相30mM乙酸銨溶液/乙腈(900:100v/v)B相:30mM乙酸銨溶液/乙腈(100:900v/v)流量l.OmL/分鐘梯度條件；[表3]注入量10yL樣品架溫度15°C分析時(shí)間60分鐘[表4]如表所示，相對(duì)于化合物A配合2%以上氧化鎂或氫氧化鈉，由此提高化合物A的殘存率。產(chǎn)業(yè)上的可利用性根據(jù)本發(fā)明，能夠得到含有具有抗真菌作用的吡咯類化合物的穩(wěn)定的藥物組合物。本發(fā)明涉及的藥物組合物在生物體中的吸收良好，能夠發(fā)揮優(yōu)異的抗真菌作用。另外，根據(jù)本發(fā)明，能夠制造穩(wěn)定的片劑、顆粒劑、膠囊劑等，因此能夠容易地全身給與可服用的抗真菌藥，作為深部真菌癥等各種真菌癥治療藥有用。權(quán)利要求一種藥物組合物，含有堿性物質(zhì)以及下述任一種化合物[2[4(4氰基苯基)1，3噻唑2基]1(2，4二氟苯基)1(1H1，2，4三唑1基甲基)丙基]氧基]甲基二氫磷酸酯單賴氨酸鹽、或[2[4(4氰基苯基)1，3噻唑2基]1(2，4二氟苯基)1(1H1，2，4三唑1基甲基)丙基]氧基]甲基二氫磷酸酯二賴氨酸鹽，其中所述堿性物質(zhì)制成1％水溶液或1％水懸浮液時(shí)，pH為8.0以上。2.如權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其中，所述堿性物質(zhì)為選自堿式碳酸鎂、氫氧化鎂、氧化鎂、碳酸鈉、碳酸氫鈉、硅酸鈣、碳酸鈣、精氨酸、硬脂酸鈣、檸檬酸三鈉、苯甲酸鈉中的至少1種。3.如權(quán)利要求1或2所述的藥物組合物，其中，所述堿性物質(zhì)為堿式碳酸鎂、氫氧化鎂、氧化鎂、碳酸氫鈉、硅酸鈣、精氨酸中的至少1種。4.如權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其中，所述藥物組合物為抗真菌劑。全文摘要本發(fā)明提供一種含有作為抗真菌藥有用且穩(wěn)定的吡咯類化合物的藥物組合物。根據(jù)本發(fā)明，通過(guò)在對(duì)酸不穩(wěn)定的吡咯類化合物中配合堿式碳酸鎂、三乙胺、精氨酸等堿性物質(zhì)，能解決上述課題。上述藥物組合物在制造、保管中即使溫度、濕度等條件變化，化合物也不分解，較穩(wěn)定。另外，通過(guò)制成口服制劑、注射劑，能夠全身給藥，故作為深部真菌癥的治療藥有用。文檔編號(hào)A61K31/675GK101890028SQ20101022642公開日2010年11月24日申請(qǐng)日期2007年2月22日優(yōu)先權(quán)日2006年2月22日發(fā)明者原田努,大前浩史,石本隼人申請(qǐng)人:衛(wèi)材R&D管理有限公司