專利名稱：綜合性能改善的片劑及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種綜合性能改善的片劑。更具體地說一種機(jī)械性能被進(jìn)一步強(qiáng)化的 孔隙率較高的耐候性較好的親水性的片劑。本發(fā)明還涉及該片劑的制備方法。
背景技術(shù)：
片劑的孔隙率與機(jī)械強(qiáng)度在片劑起非常重要的作用。高的孔隙率有利于片劑中的 藥物，尤其是難溶性藥物的溶出釋放，特別是口腔內(nèi)迅速崩解/溶解片劑。高的機(jī)械強(qiáng)度有 利于片劑在生產(chǎn)、運(yùn)輸?shù)冗^程中維護(hù)其形態(tài)，保證單個(gè)劑量的準(zhǔn)確，從而保證用藥安全。然而，片劑高的孔隙率常常導(dǎo)致片劑的機(jī)械強(qiáng)度不足等問題，如硬度不高、脆碎度 不好，從而可能出現(xiàn)載藥量(單個(gè)劑量)下降、裂片、碎片等質(zhì)量問題，并進(jìn)一步加劇濕氣、 空氣(氧氣)及光等對片劑的影響，降低其穩(wěn)定性；而片劑高的機(jī)械強(qiáng)度又常常導(dǎo)致片劑的 孔隙率不足，片劑崩解或藥物溶出變慢等問題。近年來，已有人們發(fā)明了一些獲得較高孔隙率的片劑技術(shù)。例如，特開平11-35451 所揭示的口腔內(nèi)溶解型片劑藥效成分、糖類等和聚乙二醇類、脂類如羊毛脂、羊毛脂醇，天 然蠟類如巴西棕櫚蠟等低熔點(diǎn)物質(zhì)混合，該混合物低壓下壓片，所得的片劑在熔融該低熔 點(diǎn)物質(zhì)的溫度下加溫，之后自然冷卻為特征的口腔內(nèi)溶解型片劑及其制造方法。再如，US5853758揭示了一種多孔的片劑此片劑在制備時(shí)，使用脂類如羊毛脂、 羊毛脂醇，天然蠟類如巴西棕櫚蠟，天然或合成聚合物如PEG200 20000，麥芽糊精，糖類 如葡萄糖等熱熔固化作為交接劑或粘合劑及碳酸氫銨、樟腦等揮發(fā)或可分解的成分作致孔 劑；其制作過程如下(a)將可熔化性粘合劑、至少一種賦形劑及醫(yī)藥的活性劑組合在片劑 中，(b)將前述的可熔化性粘合劑在上述片劑中使其熔化及(c)使上述可熔化性粘合劑凝 固。上述技術(shù)在實(shí)際應(yīng)用中，均不同程度地表現(xiàn)出機(jī)械強(qiáng)度不夠理想的缺點(diǎn)，如硬度 不夠高、脆碎度不夠好，在生產(chǎn)及運(yùn)輸?shù)冗^程中易出現(xiàn)裂片、碎片等問題。其機(jī)械性能仍有 較大的改善余地。此外，由于一股所揭示的親水性較好的可熔化性粘合劑熔點(diǎn)較低，使用該 熔點(diǎn)為粘合劑的制劑在沒充分配備夏季空調(diào)設(shè)備的室內(nèi)保存情況下，粘合劑可能熔化，片 劑變軟，使片劑強(qiáng)度及口腔內(nèi)崩解時(shí)間等發(fā)生變化，耐候性或耐較高氣溫的能力變差。而所 用熔點(diǎn)相對較高的親脂性的可熔化性粘合劑親水性不好，制備的上述制劑崩解或藥物溶出 相對較慢。親水性與耐候性在此常常不是有機(jī)統(tǒng)一的，而是相互矛盾的。因此，現(xiàn)實(shí)中還需要機(jī)械性能被進(jìn)一步強(qiáng)化的孔隙率較高的耐候性較好的親水性 的片劑。發(fā)明目的本發(fā)明的目的之一，提供一種機(jī)械性能被進(jìn)一步強(qiáng)化的孔隙率較高的耐候性較好 的親水性的片劑及其制備方法。其他目的見下面的說明書及實(shí)施例。

發(fā)明內(nèi)容
為了達(dá)到上述目的，本發(fā)明者進(jìn)行了深入的研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，多孔的片劑的機(jī)械性能與下列這個(gè)因素有較大關(guān)系，1)、被可熔化的粘合劑粘合的顆粒物自身的機(jī)械性能；2)、 可熔化的粘合劑自身的機(jī)械性能；3)、被可熔化的粘合劑粘合的顆粒物與可熔化的粘合劑 間的粘附力或親合性；4)、被可熔化的粘合劑粘合的顆粒物與可熔化的粘合劑間的比例及 被可熔化性粘合劑粘合的顆粒物在整個(gè)片劑中所占的比例。其中，被可熔化的粘合劑粘合 的顆粒物及可熔化的粘合劑的親水性對制劑的親水性起重大甚至決定性的關(guān)系，可熔化的 粘合劑的融變性決定或主要影響制劑的耐候性。經(jīng)本發(fā)明者進(jìn)行了深入的研究，結(jié)果還發(fā)現(xiàn)較低熔點(diǎn)的親水性的聚乙二醇酯或 醚類表面活性劑及糖酯類表面活性劑等物質(zhì)(以下簡稱熔融粘合劑，此類物質(zhì)通常具有較 好的親水性及親脂性)分別與較高熔點(diǎn)的親脂性的物質(zhì)(以下簡稱機(jī)械性能增強(qiáng)劑)熔融 后再冷卻，固化后的熔融物的機(jī)械性能有較大幅度的提高，以熔融粘合劑與機(jī)械性能增強(qiáng) 劑的比例為橫坐標(biāo)與以測得的機(jī)械性能參數(shù)值為縱坐標(biāo)繪制而成的比例_機(jī)械性能參數(shù) (如硬度或硫碎度)相圖通?？傻蒙贤够蛳掳嫉那€；此等處理后，較低熔點(diǎn)的親水性的聚 乙二醇酯或醚類表面活性劑及糖酯類表面活性劑等物質(zhì)的耐候性或耐較高氣溫的能力被 提尚。在此基礎(chǔ)上，本發(fā)明人把一定量的親水性的原輔料特別可溶于水的結(jié)晶態(tài)的輔料 如糖類物質(zhì)(結(jié)晶態(tài)顆粒物或粉未機(jī)械性能一股較無定型粉未好)，及上述兩種可熔融的 成分摻和到片劑原、輔料中，在較低壓力下壓片或不進(jìn)行壓片，然后加熱使上述兩種可熔融 的成分熔化，再冷卻，使上述兩種可熔融的成分的熔融固化物在上述親水性的原輔料特別 可溶于水的結(jié)晶態(tài)的輔料如糖類物質(zhì)顆粒間形成交聯(lián)。結(jié)果發(fā)明，上述孔隙率較高的親水 性的片劑的機(jī)械強(qiáng)度、耐候性可大幅度地提高。在上述片劑中，親水性及親脂性較好的聚乙 二醇酯或醚類表面活性劑及糖酯類表面活性劑一端較好粘附親水性的原輔料特別可溶于 水的結(jié)晶態(tài)的輔料如糖類物質(zhì)，另一端較好地粘合較高熔點(diǎn)的親脂性的物質(zhì)。在上述基礎(chǔ)上，本發(fā)明人制造出機(jī)械性能被進(jìn)一步強(qiáng)化的孔隙率較高的耐候性較 好的親水性的片劑，并完成了本發(fā)明。具體說來，一方面，本發(fā)明涉及一種機(jī)械性能被進(jìn)一步強(qiáng)化的孔隙率較高的耐候 性較好的親水性的片劑，該片劑包含1)、一種活性成分；2)、一種藥學(xué)上可接受的、可溶于水的結(jié)晶態(tài)的顆粒狀或粉未狀的稀釋劑；3)、一種可熔融的粘合劑，該可熔融的粘合劑為藥學(xué)上可接受的、熔點(diǎn)較上述可溶 于水的結(jié)晶態(tài)的顆粒狀或粉未狀的稀釋劑低的更佳地還較上述活性成分低的、常溫下為固 體(熔點(diǎn)不低于25°C )且可溶于水的可熔融的表面活性劑；4)、一種可熔融的機(jī)械性能增強(qiáng)劑，該可熔融的機(jī)械性能增強(qiáng)劑為藥學(xué)上可接受 的、熔點(diǎn)不低于45°C且較上述可溶于水的結(jié)晶態(tài)的顆粒狀或粉未狀的稀釋劑低更佳地還較 上述活性成分的熔點(diǎn)低但較上述可熔融的粘合劑的熔點(diǎn)高的、脂溶性的且不可溶于水的可 熔融的物質(zhì)；和/或無5)、一種藥學(xué)上可接受的添加劑；其中，上述的可溶于水的結(jié)晶態(tài)的顆粒狀或粉未狀的稀釋劑和/或上述的活性成 分被上述的可熔融的粘合劑及上述的機(jī)械性能增強(qiáng)劑的固化熔融物粘合橋連；且上述組分 用量滿足下列關(guān)系上述機(jī)械性能增強(qiáng)劑的重量/ (上述可熔融的粘合劑的重量+上述機(jī)械性能增強(qiáng)劑的重量)位于0.25至0.70之間(含端點(diǎn))(此處“/”表示比例關(guān)系，等同于 “ + ”)，且上述可溶于水的結(jié)晶態(tài)的顆粒狀或粉未狀的稀釋劑的重量/(上述可熔融的粘合 劑的重量+上述機(jī)械性能增強(qiáng)劑的重量+上述可溶于水的結(jié)晶態(tài)的顆粒狀或粉未狀的稀釋 劑的重量)位于0. 40至0. 93之間(含端點(diǎn))(此處“/”表示比例關(guān)系，等同于“ + ”)；且 上述可溶于水的結(jié)晶態(tài)的顆粒狀或粉未狀的稀釋劑的重量占整個(gè)片劑總重量的比例為不 低于25% ；且上述的熔融粘合劑與上述的機(jī)械性能增強(qiáng)劑的重量和占整個(gè)片劑總重量的比 例不低于5% ；當(dāng)上述活性成分和/或上述藥學(xué)上可接受的添加劑為可溶于水的結(jié)晶態(tài)的 顆粒狀或粉未狀的物質(zhì)時(shí)，其重量合計(jì)于上述可溶于水的結(jié)晶態(tài)的顆粒狀或粉未狀的稀釋 劑的重量，并以此合計(jì)重量計(jì)算上述相關(guān)比例；當(dāng)上述活性成分和/或上述藥學(xué)上可接受 的添加劑為可溶于水的結(jié)晶態(tài)的顆粒狀或粉未狀的物質(zhì)且用量滿足上述關(guān)系時(shí)，上述可溶 于水的結(jié)晶態(tài)的顆粒狀或粉未狀的稀釋劑用量可以為0。另一方面，本發(fā)明涉及一種機(jī)械性能被進(jìn)一步強(qiáng)化的孔隙率較高的耐候性較好的 親水性的片劑的制備方法，該方法包含三個(gè)基本的工序(1)、如下所述的成形工序?yàn)榱?將含有活性成分、藥學(xué)上可接受的可溶于水的結(jié)晶態(tài)的顆粒狀或粉未狀的稀釋劑、可熔融 的粘合劑、可熔融的機(jī)械性能增強(qiáng)劑和/或無藥學(xué)上可接受的添加劑的片劑原料在制藥 上呈基本均一分散的狀態(tài)并使其具有藥學(xué)上可接受的空間形態(tài)(片劑)即維持片劑形式 的工序，其中，上述的可熔融的粘合劑為藥學(xué)上可接受的、熔點(diǎn)較上述可溶于水的結(jié)晶態(tài)的 顆粒狀或粉未狀的稀釋劑低的更佳地還較上述活性成分低的、常溫下為固體(熔點(diǎn)不低于 250C )且可溶于水的可熔融的表面活性劑；上述的可熔融的機(jī)械性能增強(qiáng)劑為藥學(xué)上可接 受的、熔點(diǎn)不低于45°C且較上述可溶于水的結(jié)晶態(tài)的顆粒狀或粉未狀的稀釋劑低更佳地還 較上述的活性成分的熔點(diǎn)低但較上述可熔融的粘合劑的熔點(diǎn)高的、脂溶性的且不可溶于水 的可熔融的物質(zhì)；且上述組分用量滿足下列關(guān)系上述機(jī)械性能增強(qiáng)劑的重量/(上述可熔 融的粘合劑的重量+上述機(jī)械性能增強(qiáng)劑的重量)位于0. 25至0. 70之間(含端點(diǎn))(此 處“/”表示比例關(guān)系)，上述可溶于水的結(jié)晶態(tài)的顆粒狀或粉未狀的稀釋劑的重量/(上述 可熔融的粘合劑的重量+上述機(jī)械性能增強(qiáng)劑的重量+上述可溶于水的結(jié)晶態(tài)的顆粒狀或 粉未狀的稀釋劑的重量)位于0. 40至0. 93之間(含端點(diǎn))(此處“/”表示比例關(guān)系)；且 上述可溶于水的結(jié)晶態(tài)的顆粒狀或粉未狀的稀釋劑的重量占整個(gè)片劑總重量的比例為不 低于25% ；且上述的熔融粘合劑與上述的機(jī)械性能增強(qiáng)劑的重量和占整個(gè)片劑總重量的比 例不低于5% ；當(dāng)上述活性成分和/或上述藥學(xué)上可接受的添加劑為可溶于水的結(jié)晶態(tài)的 顆粒狀或粉未狀的物質(zhì)時(shí)，其重量合計(jì)于上述可溶于水的結(jié)晶態(tài)的顆粒狀或粉未狀的稀釋 劑的重量，并以此合計(jì)重量計(jì)算上述相關(guān)比例；當(dāng)上述活性成分和/或上述藥學(xué)上可接受 的添加劑為可溶于水的結(jié)晶態(tài)的顆粒狀或粉未狀的物質(zhì)且用量滿足上述關(guān)系時(shí)，上述可溶 于水的結(jié)晶態(tài)的顆粒狀或粉未狀的稀釋劑用量可以為0 ； (2)、如下所述的加熱工序?qū)⒂?工序(1)得到的片劑成形物加熱到上述可熔融的機(jī)械性能增強(qiáng)劑的熔融溫度以上(含熔融 溫度)的溫度使上述粘合劑(C)及上述機(jī)械性能增強(qiáng)劑(D)熔化的工序；(3)、如下所述的 冷卻工序?qū)⒂晒ば?2)得到的片劑成形物中的熔化的上述粘合劑(C)及上述機(jī)械性能增 強(qiáng)劑⑶凝固的工序。本發(fā)明使用的術(shù)語“片劑”是指含一種或一種以上的活性成分的經(jīng)加壓或其他非 加壓工藝制成的扁平或上下面稍為凸起的圓片狀、棒狀、支狀、丸狀、塊狀、錐狀、或其他藥學(xué)上可接受的形狀的內(nèi)部各成分分散基本均勻的主要供內(nèi)服、也可以外用的固體劑型以及 在此基礎(chǔ)上進(jìn)一步處理制成的膠囊劑及其他藥學(xué)上可接受的劑型，在本發(fā)明中，“片劑”較 佳地為口腔內(nèi)迅速崩解/溶解片劑。本發(fā)明使用的術(shù)語“口腔內(nèi)迅速崩解/溶解片劑”是指為服用片劑不攝取水，在口 腔內(nèi)基本上只用唾液于1分以內(nèi)(較佳地在約30秒以內(nèi)，更佳地在約10秒以內(nèi))崩解/ 溶解的片劑。本發(fā)明使用的術(shù)語“多孔”是指片劑的多孔性結(jié)構(gòu)，通常其孔隙率是約10至約 95%，滿意的是約20至約80%，更滿意的是約30至約50%的意思。本發(fā)明使用的術(shù)語“孔隙率(Porosity) ”是指片劑中微粒內(nèi)孔隙及微粒間空隙所 占客積與片劑容積之比，通常用百分?jǐn)?shù)表示。本發(fā)明使用的術(shù)語“熔點(diǎn)”是指物質(zhì)從固態(tài)轉(zhuǎn)化為液態(tài)的溫度，當(dāng)熔點(diǎn)用熔程表示 時(shí)，特別是比較兩種物質(zhì)的熔點(diǎn)大小時(shí)，在本發(fā)明中是特指熔程的起點(diǎn)值與終點(diǎn)值的算術(shù) 平均值(中點(diǎn)值)。本發(fā)明使用的術(shù)語“可熔融的，，指物質(zhì)能在不高于溫度150°C，尤其是不高于溫度 120°C，特別是不高于溫度100°C的條件下熔化的意思。本發(fā)明使用的術(shù)語“機(jī)械性能增強(qiáng)劑”是指可以改善固態(tài)熔融物或片劑機(jī)械性能 如提高硬度(Hardness)、拉伸強(qiáng)度(tensile strength)或推片力(Ejection Force)，降低 硫碎度(Friability)等的物質(zhì)。本發(fā)明使用的術(shù)語“機(jī)械性能參數(shù)”是指反映片劑的機(jī)械性能的參數(shù)，包括但 不限于硬度(Hardness)、硫碎度(Friability)、拉伸強(qiáng)度(tensile strength)、推片力 (EjectionForce)。本發(fā)明使用的術(shù)語“可溶于水的”或“水溶性的”是指物質(zhì)在水(溫度25°C )或溫水 (溫度37°C )中的平衡溶解量不低于33mg/Iml (溶解質(zhì)/水)，較佳地不低于IOOmg/Iml (溶 解質(zhì)/水)，更佳地不低于200mg/lml (溶解質(zhì)/水)，最佳地不低于500mg/lml (溶解質(zhì)/ 水)。本發(fā)明使用的術(shù)語“脂溶性的且不可溶于水的”是指物質(zhì)可溶解或分散于一種或 數(shù)種如植物油、天然脂肪、礦物油或石油醚、苯、乙醚、四氯化碳等非極性溶劑或分散劑但在 水(溫度25°C )或溫水(溫度37°C )中的平衡溶解量低于33mg/lml (溶解質(zhì)/水)，且該平 衡溶解量不超過上述可溶于水的可熔融的粘合劑在同一溫度下的水中的平衡溶解量十分 之一，較佳地不超過其三十分之一，更佳地不超過其百分之一，最佳地不超過其千分之一。本發(fā)明使用的術(shù)語“平衡溶解量”是指在一定條件下如一定的溫度下，物質(zhì)溶解于 單位體積溶劑并達(dá)到平衡(飽和)所需的量。本發(fā)明使用的術(shù)語“溶解”是指物質(zhì)以分子狀態(tài)和/或離子狀態(tài)或表面活性劑以 膠束狀態(tài)和/或分子狀態(tài)和/或離子狀態(tài)分散于分散介質(zhì)即溶劑的過程。本發(fā)明使用的術(shù)語“活性成分”、“生物活性成分”、“藥用活性組分”、“活性物”、“活 性劑”及“生物活性物質(zhì)”、“藥物”等是指任何物質(zhì)當(dāng)其施予活體時(shí)具有可檢測的生物效應(yīng) 包括任何生理學(xué)的、診斷的、預(yù)防性的或藥理學(xué)效應(yīng)。此術(shù)語旨在包括但不限于任何藥學(xué) 的、治療學(xué)的、預(yù)防性的、營養(yǎng)學(xué)的物質(zhì)。本發(fā)明使用的術(shù)語“包含”及“含有”是指包括但不限于或除了此物還可以包含其他成分等類似的含義。本發(fā)明使用的術(shù)語“一種”是指至少為一種，可以為只有一種，也可以為二種或多 種。本發(fā)明涉及的“藥學(xué)上可接受的，，是指在制劑中能彼此混合且相互無有害作用而 不會(huì)降低制劑穩(wěn)定性和/或效力且適用于局部或全身給藥的意思。發(fā)明
具體實(shí)施例方式作為本發(fā)明所用的稀釋劑，要求是可溶于水(其定義見上文)的結(jié)晶態(tài)的顆粒狀 或粉未狀的物質(zhì)，該稀釋劑應(yīng)易于成形處理，且制成片劑時(shí)片劑應(yīng)在口腔內(nèi)可迅速崩解或 溶解。用于本發(fā)明的稀釋劑較佳地為方晶形或者被粉細(xì)的結(jié)晶態(tài)顆?；蚍畚?。用于本發(fā)明 的稀釋劑較佳地為在可溶于水的結(jié)晶態(tài)的顆粒物或粉未狀，更佳地為可溶于水的結(jié)晶態(tài)的 糖類物質(zhì)?？捎糜诒景l(fā)明的稀釋劑的實(shí)例如結(jié)晶態(tài)的糖類、氧化鈉、氯化鉀、可溶性氨基酸 及其混合物，其中糖類為更優(yōu)選。可用于本發(fā)明的糖類包括但不限于結(jié)晶態(tài)的赤藻糖醇、葡 萄糖、異麥芽糖醇、拉克替醇、乳糖、麥芽糖醇、麥芽糖、甘露醇、蔗糖、海藻糖、木糖醇、果糖、 棉子糖、偶聯(lián)糖、低聚糖及其混合物。結(jié)晶態(tài)的顆粒狀或粉未狀的稀釋劑用于本發(fā)明有利于 提高片劑的機(jī)械性能，因其具有相對較高的機(jī)械性能，特別是相對于無定型粉未?？扇苡谒?的稀釋劑有利于其與親水性的可熔融的粘合劑親合性或結(jié)合力，有利于提高片劑的機(jī)械性 能。本發(fā)明所用的上述稀釋劑的摻合量可以按藥物的用量及/或片劑的大小進(jìn)行適 當(dāng)?shù)恼{(diào)整，但一股上述可溶于水的結(jié)晶態(tài)的顆粒狀或粉未狀的稀釋劑通常占整個(gè)片劑的比 例不低于25% (wt/wt)，更佳地不低于34% (wt/wt)且不高于80% (wt/wt)，最佳地不低于 40% (wt/wt)且不高于70% (wt/wt)，以上重量百分比是基于片劑的總重量。這是因?yàn)檩^ 高的上述稀釋劑的摻合量有利于提高片劑的親水性特別是機(jī)械性能。本發(fā)明涉及的可熔融的粘合劑(以下簡稱熔融粘合劑)為藥學(xué)上可接受的、熔點(diǎn) 較上述可溶于水的結(jié)晶態(tài)的顆粒狀或粉未狀的稀釋劑低更佳地還較上述的活性成分低的、 常溫下為固體(熔點(diǎn)不低于25°C)且可溶于水的可熔融的表面活性劑。上述熔融粘合劑 的熔點(diǎn)較佳地比上述稀釋劑更佳地還較活性成分的熔點(diǎn)至少低10°C (含)，更佳地至少低 200C (含)。用于本發(fā)明的可熔融的粘合劑通常是熔點(diǎn)為25至100°C (含端點(diǎn))，優(yōu)選35至 80°C (含端點(diǎn))，更優(yōu)選40至80°C (含端點(diǎn))。上述熔融粘合劑的熔點(diǎn)通常不低于25°C， 因?yàn)楦鹘M分的混合通常在此溫度進(jìn)行并且粘合劑在此混合溫度應(yīng)保持固體形態(tài)。上述熔融 粘合劑的熔點(diǎn)溫度一股不高于100°c，因?yàn)檎澈蟿?yīng)當(dāng)在藥用活性組分的活性不受不利影 響的溫度下熔化。例如，粘合劑應(yīng)當(dāng)在低于藥用活性組分以及任意含有的賦形劑分解的溫 度下熔化。示例性的合適用于本發(fā)明的可熔融的粘合劑包括但不限于下列的藥學(xué)上可接受 的、常溫下為固體(熔點(diǎn)不低于25°C)且可溶于水的可熔融的表面活性劑的實(shí)例如，但不局 限于此，聚氧乙烯烷基醚(Polyoxyethylene Alkyl Ethers)類表面活性劑、聚氧乙烯蓖麻 油衍生物(Polyoxyethylene Castor Oil Derivatives)類表面活性劑、聚氧乙烯山梨糖醇 酐脂肪酸酯(Polyoxyethylene Sorbitan Fatty Acid Esters)類表面活性劑、乙氧基化脂 肪酸如聚氧乙烯硬脂酸酯(Polyoxyethylene Stearates)類表面活性劑、乙氧基化脂肪醇 如聚氧乙烯月桂酸酯(Polyoxyethylene Stearates)類表面活性劑、聚氧乙烯-聚氧丙烯醇共聚物(泊洛沙姆)，及它們的混合物?？捎糜诒久鞯木垩跻蚁┩榛杨惐砻婊钚詣┑膶?shí)例如商品名為下列的產(chǎn)品 Volpo SlO (mp，35-38 "C )、Volpo S20(mp，42-48 "C )、Volpo C20(mp，40-45 "C )、Volpo CS10(mp,35-38°C ) > Volpo CS20(mp,44°C ) > Volpo L23(mp,37°C ) > Brij 35(mp,33°C ) > Brij 56 (mp，31°C )、Bri j 58 (mp, 38°C ) >Cremophor A6 (mp，41-45°C )、Cremophor A25 (mp, 44-48 "C )、Ethylan 2560 (mp，45 "C )、Ritox 721 (mp, 35 °C )、Texofor AlP (mp，40 "C )、 Texofor AlO(mp，30°C )、Texofor A14(mp，35°C )、Texofor A30(mp,43°C )>TexoforA45(mp, 47°C ) >Texofor A60(mp,48°C )，及它們的混合物，及它們的混合物(Brij ICISurfactants 公司供應(yīng)；Volpo Croda Chemicals 公司供應(yīng)；Cremophor :BASF Corporation 公司供應(yīng)； Ritox :Rita Corporation 公司供應(yīng))。可用于本明的聚氧乙烯蓖麻油衍生物類表面活性劑的實(shí)例如聚乙二醇(60)氫 化蓖麻油(Polyoxyl 60hydrogenated castor oil) (mp， 40°C )、聚乙二醇(40)氫化蓖麻 油(Polyoxyl40hydrogenated castor oil) (mp, ^ 30 °C ),及它們的混合物。可用于本明的聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯類表面活性劑的實(shí)例如聚山梨酯 61 (mp, 35-490C )、聚山梨酯65，及它們的混合物?？捎糜诒久鞯囊已趸舅峄蚓垩跻蚁┯仓狨ヮ惐砻婊钚詣┑膶?shí)例如聚氧 乙烯(12)硬脂酸酯(mp, ^ 370C )、聚氧乙烯(20)硬脂酸酯(mp, ^ 28°C )、聚氧乙烯(40) 硬脂酸酯(mp, ^ 380C )、聚氧乙烯(50)硬脂酸酯(mp, ^ 52°C )、聚氧乙烯(100)硬脂酸酯 (mp, ^ 460C )、聚氧乙烯(32)雙硬脂酸酯(mp, ^ 45°C )、聚氧乙烯(150)雙硬脂酸酯(mp, ^ 53-570C )，及它們的混合物。可用于本明的乙氧基化脂肪醇或聚氧乙烯月桂酸酯類表面活性劑的實(shí)例如，聚氧 乙烯(23)月桂酸酯(mp，38 40 °C )?？捎糜诒久鞯木垩跻蚁?聚氧丙烯醇共聚物(泊洛沙姆)的實(shí)例如poloxamer 188 (熔點(diǎn) 52 57 °C )、poloxamer 237 (熔點(diǎn) 49 °C )、poloxamer 338 (熔點(diǎn) 57 °C )、 poloxamer 407 (熔點(diǎn) 52 57°C )。此外，常溫下為固體(熔點(diǎn)不低于25°C )且可溶于水的可熔融的糖酯類表面活 性劑還可用于本明，如蔗糖單硬脂酸酯(熔點(diǎn)53 57°C)、蔗糖單棕櫚酸酯(mp，43 48 0C )。本發(fā)明涉及的可熔融的機(jī)械性能增強(qiáng)劑(以下簡稱機(jī)械性能增強(qiáng)劑)為藥學(xué)上 可接受的、熔點(diǎn)不低于45°C且較上述稀釋劑低更佳地還較上述的活性成分低且較上述可熔 融的粘合劑高的、脂溶性的且不可溶于水的可熔融的物質(zhì)。上述機(jī)械性能增強(qiáng)劑在水(溫 度25°C )或溫水(溫度37°C )中的平衡溶解量通常不超過上述可溶于水的可熔融的粘合 劑在同一溫度下的水中的平衡溶解量十分之一，較佳地不高于其三十分之一，更佳地不超 過其百分之一，最佳地不超過其千分之一，這是因?yàn)槎叩乃苄韵嗖钣岽?，二者的親脂性 基團(tuán)的結(jié)合力俞強(qiáng)，俞有利于提高片劑的機(jī)械性能及耐候性。上述可熔融的機(jī)械性能增強(qiáng) 劑較佳地為藥學(xué)上可接受的、熔點(diǎn)不低于50°C且較上述稀釋劑低及上述的活性成分至少低 5°C (含)且較可熔融的粘合劑至少高5°C (含)的、脂溶性的且不可溶于水的可熔融的 物質(zhì)。上述機(jī)械性能增強(qiáng)劑的熔點(diǎn)較佳地不低于60°C，更佳地不低于70°C，最更佳地不低 于80°C，但較佳地不高于120°C，更佳地不高于100°C ；上述機(jī)械性能增強(qiáng)劑的熔點(diǎn)較佳地至少低10°C (含)，更佳地至少低20°C (含)；上述 機(jī)械性能增強(qiáng)劑的熔點(diǎn)較佳地比上述熔融粘合劑的熔點(diǎn)至少高10°C (含)，更佳地至少高 20°C (含)，最佳地至少高30°C (含)?？捎糜诒景l(fā)明的可熔融的機(jī)械性能增強(qiáng)劑包括但不限于藥學(xué)上可接受的熔點(diǎn)不 低于45°C的脂溶性的且不可溶于水的可熔融的動(dòng)植物油脂類、半合成油脂、高級(jí)烴類、天 然或人工蠟類、高級(jí)脂肪酸、高級(jí)脂肪酸酯、高級(jí)烷基醇及其混合物，其優(yōu)選的示例性的化 合物包括但不限于硬脂酸(熔點(diǎn)約54°C)、乙二醇單硬脂酸酯(熔點(diǎn)54 57°C)、二乙二 醇二硬脂酸酯(熔點(diǎn)54 55°C)、微晶蠟(熔點(diǎn)54 102°C)、甘油三硬脂酸酯(熔點(diǎn) 550C )、硬脂醇(熔點(diǎn)55 60°C )、單硬脂酸甘油酯(熔點(diǎn)55 60°C )、甘油單癸酸酯(熔 點(diǎn)56 57°C )、氫化植物油(熔點(diǎn)57 85°C )、白蜂蠟(熔點(diǎn)61 65°C )、黃蜂蠟(熔點(diǎn) 61 65°C)、甘油三棕櫚酸酯(熔點(diǎn)62 68°C)、山崳酸(熔點(diǎn)80°C )、巴西棕櫚蠟(熔 點(diǎn)80 88°C )、蟲白蠟(熔點(diǎn)81 85°C )、膽固醇硬脂酸酯(熔點(diǎn)82. 5°C )、氫化蓖麻油 (熔點(diǎn)85 88°C)、膽固醇棕櫚酸酯(熔點(diǎn)90. 5°C)，及它們的混合物。其中，硬脂酸、氫化 蓖麻油為更優(yōu)選，因?yàn)樗鼈冑|(zhì)地較為堅(jiān)硬，有利于提高片劑機(jī)械性能，氫化蓖麻油為特別優(yōu) 選，因?yàn)樗€具有較高的熔點(diǎn)，有利于改善或提高片劑的機(jī)械性能特別是耐候性。此外，優(yōu) 選的可熔融的機(jī)械性能增強(qiáng)劑還包括但不限于熔點(diǎn)不低于45°C的脂溶性的且不可溶于水 的乳酸脂肪酸丙二醇酯、乳酸脂肪酸甘油酯、脂肪酸乳酰酯，及它們的混合物，尤其優(yōu)選的 是上述硬質(zhì)的物質(zhì)，特別是硬度不低于氫化蓖麻油的硬度的70%的上述物質(zhì)?！叭廴谡澈蟿奔啊皺C(jī)械性能增強(qiáng)劑”較佳地選擇比稀釋劑及活性成分的熔點(diǎn)至少 低10°c，更佳地至少低20°C的可熔融的物質(zhì)的優(yōu)勢在于當(dāng)這些物質(zhì)全部熔化時(shí)，僅小量 或微量的上述稀釋劑及活性成分熔化，大量的上述稀釋劑及活性成分以原來的形態(tài)存在， 這樣有利于提高固體熔融物及片劑的強(qiáng)度，同時(shí)還不影響片劑的崩解性能?！皺C(jī)械性能增強(qiáng)劑”為熔點(diǎn)不低于45°C或50°C或更高且較上述可熔融的粘合劑高 的可熔融的物質(zhì)，其優(yōu)勢在于有利于片劑能耐受更高氣溫及提高固體熔融物及片劑的機(jī) 械性能?！皺C(jī)械性能增強(qiáng)劑”為脂溶性的且不可溶于水的物質(zhì)，不僅有利于發(fā)揮其橋連可溶 性的熔融粘合劑等作用而且有利于發(fā)揮且不降低可溶于水的可熔融的粘合劑(即可溶于 水的表面活性劑)的粘連(可溶于水的結(jié)晶態(tài)的顆粒狀或粉未狀的稀釋劑)作用。當(dāng)上述可溶于水的結(jié)晶態(tài)的顆粒狀或粉未狀的稀釋劑的量固定不變且熔融粘合 劑與機(jī)械性能增強(qiáng)劑總量固定不變，僅熔融粘合劑與機(jī)械性能增強(qiáng)劑間的比例變化時(shí)，以 熔融粘合劑與機(jī)械性能增強(qiáng)劑的比例(即機(jī)械性能增強(qiáng)劑的重量/(熔融粘合劑的重量+ 機(jī)械性能增強(qiáng)劑的重量))為橫坐標(biāo)與以測得的機(jī)械性能參數(shù)值為縱坐標(biāo)繪制而成的比 例-機(jī)械性能參數(shù)(如硬度或硫碎度)相圖通常為上凸或下凹幅度較大的曲線(參見實(shí)施 例1的附圖1-2)。其中，熔融粘合劑與機(jī)械性能增強(qiáng)劑相溶性俞好，上述相圖上凸或下凹幅 度俞大，圖中出現(xiàn)的最值俞大(或小)(為本發(fā)明的最優(yōu)選值)。由于端值如0-0. 20及0. 8-1處的機(jī)械性能參數(shù)改善幅度不如中間值的機(jī)械性能 參數(shù)好，故在本發(fā)明熔融粘合劑與機(jī)械性能增強(qiáng)劑間的量的比例關(guān)系取中間段的比例，而 又由于比例過高的機(jī)械性能增強(qiáng)劑使制劑親脂高，親水性不好，熔融粘合劑與機(jī)械性能增 強(qiáng)劑間的量的比例關(guān)系進(jìn)一步取偏前段(親水段)的比例，此外，比例過高的熔融粘合劑 又使制劑耐候性不好，因此，上述熔融粘合劑與上述機(jī)械性能增強(qiáng)劑間的量的比例關(guān)系較
11佳地為上述機(jī)械性能增強(qiáng)劑/(上述熔融粘合劑+上述機(jī)械性能增強(qiáng)劑)位于0. 25至 0. 70 (重量比)之間(含端點(diǎn))，較佳地位于0. 35至0. 60 (重量比)(含端點(diǎn))之間，更佳 地位于0. 40至0. 55 (重量比)之間(含端點(diǎn))。作為本發(fā)明所用的活性成分，可以是任何藥學(xué)上的或營養(yǎng)學(xué)上的具有治療作用的 或預(yù)防作用的物質(zhì)，就沒有特別的限制。本發(fā)明可用的活性成分實(shí)例列舉如下-中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物-中樞興奮藥艾地苯醌、苯甲曲秦、吡拉西坦、吡硫醇、長春西丁、二甲弗林、茴拉 西坦、甲氯芬酯、咖啡因、莫達(dá)非尼、戊四氮。_鎮(zhèn)痛藥布桂嗪、丁丙諾啡、二氫埃托啡、夫洛非寧、荷包牡丹堿、可待因、羅通 定、嗎啡、麥角胺、美普他酚、美沙酮、奈福泮、哌替啶、匹米諾定、羥考酮、氫嗎啡醇、曲馬多、 舒馬普坦、四氫帕馬丁、右丙氧芬、右美沙芬、左啡諾、左嗎拉胺。-解熱鎮(zhèn)痛藥阿司匹林、對乙酰氨基酚、非那西丁、羥布宗、噻拉米特、水楊酸鎂、 水楊酸咪唑、異丙安替比林。-抗炎鎮(zhèn)痛藥阿明洛芬、阿西美辛、阿扎丙宗、安吡昔康、奧古蛋白、奧沙拉秦、貝 諾酯、吡洛芬、布洛芬、布西拉明、醋氯芬酸、丁苯羥酸、二氟尼柳、芬布芬、氟比洛芬、氟芬那 酸、胍西替柳、環(huán)氯茚酸、甲芬那酸、甲氯芬那酸、金硫葡糖、金諾芬、來氟米特、氯芬那酸、洛 索洛芬、馬兜鈴酸、美洛昔康、美沙拉秦、萘丁美酮、萘普生、尼氟酸、依托度酸、扎托洛芬、愈 創(chuàng)藍(lán)油烴、依托芬那酯、伊索昔康、酮洛芬、替諾昔康。-抗痛風(fēng)藥氨基葡萄糖、苯溴馬隆、別嘌醇、秋水仙堿、丙磺舒、伊替馬唑。_抗震顫麻痹藥苯海索、比哌立登、多瑞肽、恩他卡朋、金剛烷胺、卡比多巴、喹高 利特、雷沙吉蘭、美金剛、司來吉蘭、托卡朋、溴隱亭、左旋多巴、莫非吉蘭、莫西芬辛、帕立太 特、多奈哌齊。_抗精神病藥阿立必利、阿尼哌醇、阿扎哌隆、安哌齊特、氨磺必利、奧卡哌酮、奧 沙氟嗪、奧昔哌汀、丙氯拉嗪、氟奮乃靜、氟哌啶醇、氟哌利多、氟哌噻噸、氟司必林、利培酮、 林卡唑、硫必利、硫利達(dá)嗪、氯氮平、氯哌帕生、氯哌噻噸、氯普噻噸、洛沙平、莫沙帕明、奈莫 必利、哌泊噻嗪、匹莫齊特、普拉克索、瑞莫必利、舒必利、五氟利多、佐替平、溴哌利多、奧氮平。-抗焦慮藥阿普唑侖、艾司唑侖、丁螺環(huán)酮、氟他唑侖、勞拉西泮、氯美扎酮、美他 沙酮、珠氯噻醇、依替唑侖、氟地西泮。-抗抑郁癥藥阿米替林、阿莫沙平、安非他酮、奧匹哌醇、地昔帕明、地美替林、氟 伏沙明、氟西汀、卡匹帕明、氯米帕明、馬普替林、米安色林、帕羅西汀、哌甲酯、普羅替林、曲 米帕明、舍曲林、圣 約翰草提取物片、維洛沙秦、文拉法辛、西布曲明、西酞普蘭、異卡波胼。_抗癲癇藥奧卡西平、貝克拉胺、苯妥英、丙戊酸及其鈉、鎂鹽、甲乙雙酮、卡馬西 平、卡西尼特、拉莫三嗪、利魯唑、撲米酮、托吡酯、依沙雙酮、依他西平、乙苯妥英、乙琥胺、 唑尼沙胺、噻加賓、美芬妥英。_鎮(zhèn)靜藥、催眠藥、抗驚厥藥及其他奧沙唑侖、巴比妥、苯巴比妥、格魯米特、喹硫 平、尼唑苯酮、天麻素、溴米索伐、依托咪酯、乙酰天麻素、扎來普隆、佐匹克隆、唑吡坦、倍他 司汀、長春胺、氟桂利嗪、氟美烯酮、氟替爾、環(huán)扁桃酯、己酮可可堿、甲磺雙氫麥角胺、利扎 曲普坦、美西麥角、那拉曲坦、尼可占替諾、尼麥角林、血管舒緩素、煙酸、伊普吲哚、依來曲
12普坦、依前列醇、異丙佐羅、罌粟堿、佐米曲普坦、左乙拉西坦。-植物神經(jīng)系統(tǒng)藥物阿羅洛爾、阿普洛爾、阿替洛爾、艾司洛爾、苯扎托品、比索 洛爾、東莨菪堿、酒石酸美托洛爾、卡替洛爾、卡維地洛、拉貝洛爾、美托洛爾、莫普洛爾、莫 西賽利、納多洛爾、山莨菪堿、塞利洛爾、塞他洛爾、噻嗎洛爾、坦洛新、索他洛爾、育亨賓、樟 柳堿、卡維地洛、坦洛新、托吡卡胺、溴丙胺太林。_循環(huán)系統(tǒng)藥物_鈣拮抗藥阿尼帕米、巴尼地平、貝尼地平、芐普地爾、地伐帕米、法利帕米、桂利 嗪、拉西地平、馬尼地平、噻帕米、維拉帕米、右維拉帕米。_治療慢性心功能不全的藥物布拉地新、地高辛、地諾帕明、毒毛花苷K、多巴酚 丁胺、多卡巴胺、黃夾苷、米力農(nóng)、依諾昔酮、左西孟旦、阿利非君。_抗心律失常藥阿普林定、胺碘酮、吡西卡尼、丙吡胺、氟卡尼、奎尼丁、莫地卡 尼、莫雷西嗪、普魯卡因胺、普羅帕酮、伊伐布雷定、伊曲卡尼、托西溴芐銨、美西律、司替卡 尼。-防治心絞痛藥奧昔非君、單硝酸異山梨酯、川芎嗪、地爾硫卓、丁四硝酯、海索 苯定、環(huán)磷腺苷、利多氟嗪、麝香酮、雙嘧達(dá)莫、戊四硝酯、硝酸甘油、伊莫拉明、依他苯酮、環(huán) 磷腺苷。-周圍血管擴(kuò)張藥阿撲長春胺、長春胺、卩比那地爾、長春考酯、長春培醇、達(dá)加帕 米、丁咯地爾、法舒地爾、戈洛帕米、胼屈嗪、卡屈嗪、米諾地爾、尼可地爾、萘呋胺、曲匹地 爾、雙胼屈嗪、烏拉地爾、溴長春胺、煙酸肌醇、依那地平、異丙地、異丙沙明、罌粟林、留伐地 爾、左依莫帕米、佐勒汀。-降血壓藥阿夫唑嗪、阿拉普利、阿那立肽、氨氯地平、倍他尼定、貝那普利、八厘 麻毒素、布那唑嗪、地巴唑、地拉普利、地來洛爾、丁吡考胺、多沙唑嗪、厄貝沙坦、非洛地平、 福辛普利、粉防己堿、甲基多巴、黃豆苷元、酒石酸噴托銨、卡托普利、坎地沙坦、喹那普利、 可樂定、賴諾普利、雷米普利拉、利美尼定、利舍平、螺普利、洛非西定、美卡拉明、尼伐地平、 尼卡地平、尼莫地平、尼群地平、尼索地平、帕吉林、培哚普利、群多普利、特拉唑嗪、替莫普 利、托洛尼定、西拉普利、硝苯地平、纈沙坦、伊拉地平、依利沙坦、依那吉侖、依那普利、依那 普利拉、依普羅沙坦、噴哚拉明、左洛非西定、佐芬普禾I』、佐芬普利拉、替米沙坦。-調(diào)節(jié)血脂藥及抗動(dòng)脈粥樣硬化藥阿托伐他汀、阿昔莫司、苯丙醇胺、苯賴加壓 素、苯扎貝特、吡卡酯、芐氯貝特、達(dá)伐他汀、彈性酶、多巴胺、多培沙明、非諾貝特、氟伐他 汀、環(huán)丙貝特、吉非貝齊、考來替泊、考來烯胺、克伐他汀、克利貝特、來西貝特、氯貝丁酯、氯 貝酸鋁、洛伐他汀、美伐他汀、尼卡那汀、尼可貝特、普伐他汀、普羅布考、西立伐他汀、辛伐 他汀、亞油酸、益多酯、右甲狀腺素鈉、豬去氧膽酸。-呼吸系統(tǒng)藥物氨茶堿、氨溴索、奧西那林、奧昔拉定、苯丙哌林、比托特羅、苯佐 那酯、吡布特羅、地布酸鈉、地美索酯、地普托品、厄多司坦、非諾特羅、福爾可定、海索那林、 克侖特羅、氯丁替諾、馬布特羅、孟魯司特、匹考哌林、特布他林、愈創(chuàng)甘油醚、愈創(chuàng)木酚磺酸 鉀、扎莫特羅、左丙氧芬、異米尼爾、乙酰半胱氨酸、酮替芬、特布他林、妥洛特羅、依普拉酮、 萜品醇。-消化系統(tǒng)藥物_抗酸藥及治療消化性潰瘍病藥奧美拉唑、巴柳氮、奧諾前列素、恩前列素、法莫替丁、甘羥鋁、枸櫞酸鉍鉀、蘭索拉唑、雷貝拉唑、硫糖鋁、鋁鎂加、鋁酸鉍、鋁碳酸鎂、羅沙前 列醇、羅沙替丁、米索前列醇、尼扎替丁、哌侖西平、普勞諾托、泮托拉唑、曲昔派特、索法酮、 替侖西平、維生素U、伊索拉定、依卡倍特。-胃腸解痙藥阿地芬寧。-助消化藥奧西肽、促胰酶素淀粉酶、枸櫞酸、卡尼汀、胃蛋白酶、西沙必利、胰蛋 白酶、胰酶、胰脂肪酶。_止吐藥、催吐藥及腸胃推動(dòng)藥昂丹司瓊、多潘立酮、格拉司瓊、甲氧氯普胺、氯 波必利、托烷司瓊、伊托必利、巖白菜素、左舒必利、四羥黃酮、來立司瓊、林托必利、莫吉司 坦、莫沙必利。-肝膽疾病輔助用藥奧拉米特、鵝去氧膽酸、非布丙醇、茴三硫、肌醇、肌苷、聯(lián)苯 雙酯、亮菌甲素、硫普羅寧、硫辛酸、馬洛替酯、葡醛內(nèi)酯、齊墩果酸、羥甲香豆素、羥甲煙胺、 去氫膽酸、去氫膽酸鈉、去氧膽酸、乳果糖、水飛薊賓、水飛薊素、西阿尼醇、腺苷蛋氨酸、熊 去氧膽酸、原卟啉鈉。_泌尿系統(tǒng)藥物阿米洛利、阿佐塞米、氨苯蝶啶、貝美噻嗪、泊利噻嗪、布美他尼、 吡咯他尼、呋塞米、環(huán)戊噻嗪、氯索隆、螺利酮、美替拉酮、螺內(nèi)酯、美夫西特、賴氨加壓素、 吲達(dá)帕胺、依匹噻嗪、依索唑胺、依他尼酸、依他尼酸鈉、依托唑啉、乙噻嗪、乙酰唑胺、異丙 碘銨、異波帕胺、去氨加壓素、雙氯非那胺、替普瑞酮、美替拉酮。_影響血液及造血系統(tǒng)的藥物沙格雷酯、乙雙香豆素、乙雙豆乙酯、華法林、苯茚 二酮、醋硝香豆素、硫酸亞鐵、葡萄糖酸亞鐵、亞葉酸鈣、葉酸、右旋糖酐鐵、甲鈷胺、富馬酸 亞鐵、葡庚糖酐鐵、阿魏酸鈉、核苷酸、茴香腦、茜草雙酯、鯊肝醇、小檗胺、阿卡地新、阿那格 雷、阿前列素、奧扎格雷、貝前列素、吡嗎格雷、達(dá)美格雷、達(dá)唑氧苯、呋格雷酸、利馬前列素、 氯吡格雷、羅拉格雷、咪唑格雷、莫地帕泛、那法格雷、帕米格雷、前列地爾、曲克蘆丁、噻氯 匹定、三苯格雷、沙替格雷、舒那格雷、西洛他唑、西前列烯、煙格雷酯、氧格雷酯、伊他格雷、 羥苯磺酯鈣。-抗變態(tài)反應(yīng)藥物-抗組胺藥阿伐斯汀、阿利馬嗪、阿司咪唑、奧沙米特、奧索馬嗪、苯海拉明、苯茚 胺、丙酰馬嗪、布克力嗪、茶苯海明、茶氯酸異丙嗪、氮卓斯汀、丁夫羅林、多拉斯汀、多西拉 敏、恩布拉敏、非尼拉敏、非索非那定、二甲茚定、氯雷他定、氯馬斯汀、氯哌斯汀、馬來酸氯 苯那敏、美海屈林、美克洛嗪、美喹他嗪、尼普拉嗪、賽庚啶、司他斯汀、依巴斯汀、依美斯汀、 依匹斯汀、右溴苯那敏、扎魯司特、左卡巴斯汀。-過敏反應(yīng)介質(zhì)阻釋劑及其他阿扎他定、氨來咕諾、洛度沙胺、曲尼司特、色甘酸 鈉、西替利嗪、扎普司特、普克羅米、普昔羅米、他扎司特。-腎上腺皮質(zhì)激素及促腎上腺皮質(zhì)激素地夫可特、地塞米松、甲潑尼龍、甲潑尼 松、可的松、曲安西龍。-性激素及促性激素比卡魯胺、雌酮、雌三醇、醋酸甲羥孕酮、達(dá)那唑、夫拉扎勃、 氟他胺、己二烯雌酚、己烷雌酚、己烯雌酚、甲地孕酮、甲羥孕酮、雷洛昔芬、尼魯米特、孕三 烯酮、托瑞米芬、司坦唑醇、炔諾孕酮。-胰島激素及其它影響血糖的藥物阿卡波糖、吡格列酮、二甲雙胍、伏格列波糖、 格列本脲、格列吡脲、格列吡嗪、格列丙唑、格列波脲、格列喹酮、格列美脲、格列齊特、甲苯磺丁脲、米格列醇、曲格列酮、瑞格列奈、妥拉磺脲。-甲狀腺激素類藥物及抗甲狀腺藥物奧替瑞林、泊替瑞林、氮替瑞林、碘塞羅寧、 二溴酪氨酸、甲狀丙酸、甲狀米登、甲狀球蛋白、孟替瑞林、咪匹馬唑、雙碘酪氨酸、替拉曲 考、左甲狀腺素、左甲狀腺素鈉、氨噻唑、丙硫氧嘧啶、碘硫氧嘧啶、甲硫氧嘧啶、甲巰咪唑、 卡比馬唑、硫苯唑林。-抗微生物藥物/抗生素-青霉素類阿莫西林、氨芐西林、巴氨西林、苯唑西林、氟氯西林、海他西林、環(huán)己 西林、磺芐西林、卡茚西林、氯唑西林、侖氨西林、萘夫西林、匹氨西林、匹美西林、青霉素V、 舒他西林、雙氯西林、酞氨西林。-頭孢菌素類氯碳頭孢、頭孢氨芐、頭孢丙烯、頭孢泊肟、頭孢布烯、頭孢克洛、頭 孢克肟、頭孢拉定、頭孢拉宗、頭孢來星、頭孢羥氨芐、頭孢沙定、頭孢特侖、頭孢地尼。-β -內(nèi)酰胺酶抑制劑克拉維酸、舒巴坦、溴巴坦。-氨基糖苷類巴龍霉素、卡那霉素、慶大霉素、新霉素。-四環(huán)素類及其他地美環(huán)素、多西環(huán)素、胍甲環(huán)素、美他環(huán)素、米諾環(huán)素、土霉素、 四環(huán)素、氯霉素。-大環(huán)內(nèi)酯類阿奇霉素、醋竹桃霉素、地紅霉素、紅霉素、琥乙紅霉素、吉他霉素、 交沙霉素、克拉霉素、羅紅霉素、羅他霉素、螺旋霉素、麥白霉素、麥迪霉素、司丙紅霉素、依 托紅霉素、乙酰螺旋霉素。-其他抗細(xì)菌感染藥左氧氟沙星、氧氟沙星、環(huán)丙沙星、諾氟沙星、多粘菌素Ε、克 林霉素、林可霉素、磷霉素、米卡霉素、制霉素、黃藤素、小檗堿、雪膽素、魚腥草素鈉。-抗結(jié)核病藥吡嗪酰胺、對氨水楊酸、對氨水楊酸鈉、丙硫異煙胺、環(huán)絲氨酸、利 福布汀、利福噴汀、利福平、乙胺丁醇、異煙胼。-抗真菌藥氟胞嘧啶、氟康唑、灰黃霉素、咪康唑、伊曲康唑、酮康唑、制霉菌素。_抗病毒藥阿昔洛韋、泛昔洛韋、伐昔洛韋、拉米夫定、利巴韋林、嗎啉胍、齊多夫 定、去氧氟尿苷、去羥肌苷、扎西他濱。_抗腫瘤藥物白消安、環(huán)磷酰胺、洛莫司汀、司莫司汀、硫鳥嘌呤、巰嘌呤、伊達(dá)比 星、氨魯米特、他莫昔芬、阿那曲唑、丙卡巴胼、斑蝥素、卡培他濱、來曲唑、美法侖。-影響機(jī)體免疫功能的藥物阿克他利、丙帕鍺、硫唑嘌呤、咪唑立賓、他克莫司。_蛋白質(zhì)DNA酶、藻酸酶、超氧化物歧化酶及脂肪酶、多肽、寡肽。-核苷酸。-維生素及營養(yǎng)類藥維生素A、B、C、D、E、K等及其衍生物、氨基酸；-減肥藥阿米雷司、安非拉酮、安非雷司、安非氯醛、奧替他明、苯氟雷司、苯托雷 司、芐非他明、丙己君、對氯苯丁胺、非尼雷司、芬布酯芬、氟拉明、芬美曲秦、芬普雷司、芬特 明、呋芬雷司。-其他藥物非那雄胺、阿侖膦酸鈉、阿洛司瓊、奧利司他、依立雄胺、依帕司他、托
特羅定、托瑞司他，中草藥提取物。用于本發(fā)明活性物包括以下活性成分其藥學(xué)上可選用的鹽形式、游離酸形式、游 離堿形式、水合物、各種晶型及光學(xué)異構(gòu)體。本發(fā)明更適合可壓性較差的活性成分，如粘性較差的藥物(實(shí)例如矽炭銀、硫酸亞鐵、硫輕奎寧及溴本辛)，粘性很大的藥物(如蛋白質(zhì)類酵母片和多酶片、中草藥浸膏)， 彈性較大的藥物如中草藥粉未。對相關(guān)活性成分的配合量，一股只要是在治療上安全有效的量則沒有特別限定， 但相對于片劑重量，較好是在治療上安全有效劑量以上，80% w/w以下的片劑重量，更好的 是在治療上安全有效劑量以上、50% w/w以下的片劑重量。由于本發(fā)明可在保持原有的多 孔性結(jié)構(gòu)的同時(shí)、獲得足夠的片劑強(qiáng)度，因此可提高相對于片劑重量的藥物摻入量。當(dāng)藥 物的顆粒直徑大的情況下，由于口腔內(nèi)崩解時(shí)有不光滑感的緣故，因而較理想的是平均顆 粒直徑在250μπι以下。必要時(shí)，可對藥物預(yù)先用適當(dāng)?shù)姆鬯闄C(jī)設(shè)備粉碎至平均顆粒直徑約 1至約200 μ m大小，較好地粉碎至平均顆粒直徑約5至約100 μ m大小，更好地至約5至約 30 μ m大小。對于穩(wěn)定性不好的活性成分，可用高分子成膜材料、臘等進(jìn)行包衣。對易揮發(fā)的及 化學(xué)不穩(wěn)定性等的活性成分可用環(huán)糊精及其衍生物進(jìn)行包合。這樣的包衣材料可列舉作為 高分子物質(zhì)的水不溶性高分子、胃溶性高分子、腸溶性高分子或者蠟狀物質(zhì)等。本發(fā)明涉及的“藥學(xué)上可接受的添加劑”是指固態(tài)制劑包含的一種或多種能彼此 混合且無相互作用而不會(huì)發(fā)生降低固態(tài)制劑穩(wěn)定性和/或效力的固態(tài)或液態(tài)的且適用于 局部或全身給藥的藥用輔助材料(含其膠囊化物)。本發(fā)明涉及的添加劑的選擇及其用量 的選擇根據(jù)具體的劑型、固態(tài)制劑實(shí)際情況、制備方法和主觀需求等來確定，不完全局限于 本文的限制。作為在本發(fā)明所用的其它添加劑，只要是醫(yī)藥上所允許的，可作為添加物使 用的各種賦形劑，則沒有特別的限制。例如有崩解齊 、粘合劑、潤滑劑、增塑齊 、甜味齊 、芳香 劑、著色劑、酸味調(diào)料、發(fā)泡劑、穩(wěn)定劑等。這樣的添加劑可使用ι種或多種組合使用。在酸 味料中，例如有檸檬酸、灑石酸、蘋果酸等。在發(fā)泡劑中，例如有小蘇打等。穩(wěn)定劑可在藥物 上進(jìn)行各種研究來選擇。這些添加劑能夠適當(dāng)?shù)剡m量添加，使某ι種和2種以上組合使用。上述可溶于水的結(jié)晶態(tài)的顆粒狀或粉未狀的稀釋劑的重量與(熔融粘合劑與機(jī) 械性能增強(qiáng)劑的重量和)間的比例也較大程度地影響片劑的機(jī)械性能。當(dāng)上述可溶于水的結(jié)晶態(tài)的顆粒狀或粉未狀的稀釋劑、熔融粘合劑及機(jī)械性能增 強(qiáng)劑的總量固定不變且上述可溶于水的結(jié)晶態(tài)的顆粒狀或粉未狀的稀釋劑間的比例及熔 融粘合劑與機(jī)械性能增強(qiáng)劑間的比例固定不變，僅上述可溶于水的結(jié)晶態(tài)的顆粒狀或粉未 狀的稀釋劑的重量與上述熔融粘合劑與上述機(jī)械性能增強(qiáng)劑的總量間的比例變化時(shí)，以此 比例即上述可溶于水的結(jié)晶態(tài)的顆粒狀或粉未狀的稀釋劑的重量/(上述熔融粘合劑的 重量+上述機(jī)械性能增強(qiáng)劑的重量+上述可溶于水的結(jié)晶態(tài)的顆粒狀或粉未狀的稀釋劑的 重量)為橫坐標(biāo)與以測得的機(jī)械性能參數(shù)值為縱坐標(biāo)繪制而成的比例_機(jī)械性能參數(shù)(如 硬度或硫碎度)相圖通常為上凸或下凹幅度較大的曲線(參見實(shí)施例2的附圖3-4)。其 中，上述熔融粘合劑與上述可溶于水的成分親合性俞好，上述相圖上凸或下凹幅度俞大，圖 中出現(xiàn)的最值俞大(或小)(為本發(fā)明的最優(yōu)選值)；圖中出現(xiàn)的最值通常向熔點(diǎn)較高的可 溶于水的成分方向偏移。由于端值如0-0. 25及0. 93-1處的機(jī)械性能參數(shù)改善幅度不如中間值的機(jī)械性能 參數(shù)好，故在本發(fā)明上述的比例關(guān)系取中間段的比例，而又由于相對較高比例量的上述可 溶于水的結(jié)晶態(tài)的顆粒狀或粉未狀的稀釋劑有利于提高片劑的親水性及機(jī)械性能，故在本 發(fā)明上述的比例關(guān)系進(jìn)一步取中間偏后段(親水段)的比例，即上述可溶于水的結(jié)晶態(tài)的顆粒狀或粉未狀的稀釋劑的重量/(上述熔融粘合劑的重量+上述機(jī)械性能增強(qiáng)劑的重量+ 上述可溶于水的結(jié)晶態(tài)的顆粒狀或粉未狀的稀釋劑的重量)位于0. 40至0. 93之間(含端 點(diǎn))，較佳地位于0. 50至0. 87之間(含端點(diǎn))，更佳地位于0. 55至0. 80之間(含端點(diǎn))。上述片劑中的上述可溶于水的結(jié)晶態(tài)的顆粒狀或粉未狀的稀釋劑的重量在整個(gè) 片劑總重量中的比例也較大程度地影響片劑的機(jī)械性能及其親水性；同樣，上述的熔融粘 合劑與機(jī)械性能增強(qiáng)劑的總量在整個(gè)片劑中的比例也較大程度地影響片劑的機(jī)械性能。為 了不讓片劑處方中的其他成分(非水溶性結(jié)晶態(tài)物質(zhì)或非熔融固化劑)對上述可溶于水的 結(jié)晶態(tài)的顆粒狀或粉未狀的稀釋劑及上述熔融粘合劑與上述機(jī)械性能增強(qiáng)劑等熔融固化 劑作過度稀釋，降低其作用，參照上述可溶于水的結(jié)晶態(tài)的顆粒狀或粉未狀的稀釋劑的重 量/ (上述熔融粘合劑的重量+上述機(jī)械性能增強(qiáng)劑的重量+上述可溶于水的結(jié)晶態(tài)的顆 粒狀或粉未狀的稀釋劑的重量)為橫坐標(biāo)與以測得的機(jī)械性能參數(shù)值為縱坐標(biāo)繪制而成 的比例-機(jī)械性能參數(shù)(如硬度或硫碎度)相圖(參見實(shí)施例2的附圖3-4)，上述片劑中 的上述可溶于水的結(jié)晶態(tài)的顆粒狀或粉未狀的稀釋劑的重量占整個(gè)片劑總重量的比例不 低于25% (wt/wt)，更佳地不低于34% (wt/wt)且不高于80% (wt/wt)，最佳地不低于40% (wt/wt)且不高于70% (wt/wt)；且上述的熔融粘合劑與機(jī)械性能增強(qiáng)劑占整個(gè)片劑的比 例不低于5% (wt/wt)，更佳地不低于8% (wt/wt)，以上重量百分比是基于片劑的總重量。特別說明的是，當(dāng)上述活性成分和/或上述藥學(xué)上可接受的添加劑為可溶于水的 結(jié)晶態(tài)的顆粒狀或粉未狀的物質(zhì)時(shí)，其重量合計(jì)于可溶于水的結(jié)晶態(tài)的顆粒狀或粉未狀的 稀釋劑的重量，并以此合計(jì)重量計(jì)算上述相關(guān)比例。此外，當(dāng)上述活性成分和/或上述藥學(xué) 上可接受的添加劑為可溶于水的結(jié)晶態(tài)的顆粒狀或粉未狀的物質(zhì)時(shí)，上述可溶于水的結(jié)晶 態(tài)的顆粒狀或粉未狀的稀釋劑用量可以為0。另一方面，本發(fā)明還涉及制備上述機(jī)械性能被進(jìn)一步強(qiáng)化的孔隙率較高的耐候性 較好的親水性的片劑的方法。下面對相關(guān)制備工序作詳細(xì)地說明。(1)、成形工序本工序是使本發(fā)明涉及的上述制劑原輔料稀釋劑、活性成分、熔融粘合劑、機(jī)械 性能增強(qiáng)劑及添加劑在制藥上呈基本均一分散的狀態(tài)并使其具有藥學(xué)上可接受的空間形 態(tài)即片劑形式，除此外沒有特別的限制。對本發(fā)明涉及的制劑原輔料通過下列的調(diào)制方 法，如，采用物理混合、濕法制粒、干法制粒、噴霧干燥法、流化床造粒、攪拌造粒法、轉(zhuǎn)動(dòng)造 粒法、熔化冷卻粉碎、澆鑄、輾壓造粒法等各種方法造粒；或者將不含活性成分的小球或含 活性成分的顆粒與粉末或顆粒相結(jié)合；或者對的含有約100%的生物活性物質(zhì)粉末和晶體 或上述成形物通過鋪展、噴霧等方法包衣造粒；或者完成上述工藝后再進(jìn)一步經(jīng)壓制工藝 成形為片狀；或者已混勻的制劑原輔料直接壓片、干粉壓片；或者已混勻的制劑原輔料熔 化、澆鑄制成片劑，或者燒結(jié)制拉、擠壓及隨后圓形化、或者直接制成丸或片劑(如，通過平 板)，或者完成上述工藝后再進(jìn)一步制成片劑。其中，從生產(chǎn)性方面來看，使熔融粘合劑、機(jī) 械性能增強(qiáng)劑均勻分散在成形物表面上，流化床造粒法是滿意的。如一實(shí)施例，在流化床 造粒法中，將稀釋劑、活性成分、熔融粘合劑、機(jī)械性能增強(qiáng)劑與溶解及/或混懸于制藥上 所允許的溶劑中，作為粘合劑噴霧、包衣及/或造粒，完成上述工藝后再進(jìn)一步制成片劑。 用于包衣的成形物的顆拉、小丸或者晶體的尺寸在0. 01至2. 5mm之間。包衣厚度在1至 100 μ m之間，優(yōu)選10至50 μ m。在常見片劑中，該厚度與使用0. 5至5%重量的聚合物相對應(yīng)，在具體應(yīng)用中可適當(dāng)增減。在成形工藝中，常采用壓制工藝。這樣的壓制工藝，通常是預(yù)先在片劑原輔料摻 合潤滑劑后采用壓片機(jī)進(jìn)行壓片。為使片劑的形狀維持，壓制工藝必需使用不低于最低壓 力限度的壓力，同時(shí)，為了獲得滿意的孔隙率，又需采用較低的壓力，此時(shí)壓片壓力通常是 10-700kg/杵，滿意的是30-400kg/杵，更滿意的是50-250kg/杵。本發(fā)明涉及的固體制劑制備方法中的成形工序較佳地采用非壓制工藝。如一實(shí)施例，把制劑原料上述的稀釋劑、添加劑、活性成分、熔融粘合劑及機(jī)械性 能增強(qiáng)劑等混勻后或者溶解和/或混懸于制藥上所允許的溶劑中后直接分裝于制劑?？?(moulds)或包裝材料模壓泡眼(blisters of final pack)中，加熱，有溶劑時(shí)可一并揮去， 熔融，冷卻。這種工藝無需使用壓力。具體操作參見參見US6083531、W00247607。如另一實(shí)施例，把上述的制劑原料裝入可加熱的飼料斗或其他適當(dāng)容器，加熱熔 化制劑原料，將熔化物引入有二反向模制輥的壓延機(jī)內(nèi)模制成片劑，而此二反向模制輥表 面有互相相反的凹陷以接受并模制片劑組合物。具體操作參見US4880585。(2)、加熱工序在本發(fā)明的“加熱”，用已公知的方法進(jìn)行，用工序(2)所得的成形物，只要是加熱 能使在本發(fā)明所用的熔融粘合劑、機(jī)械性能增強(qiáng)劑全部溶化，在熔化過程中無物質(zhì)在加熱 時(shí)降解(降解致孔劑可除外)或活性成分的揮發(fā)，更佳地，上述可溶于水的結(jié)晶態(tài)的顆粒狀 或粉未狀的稀釋劑及上述的活性成分不熔化的方法就沒有特別的限制。這樣的“加熱”工 序，例如可以采用通風(fēng)爐、烘箱、恒溫箱進(jìn)行。溫度條件根據(jù)本發(fā)明所用的稀釋劑、活性成 分、熔融粘合劑、機(jī)械性能增強(qiáng)劑的種類適當(dāng)?shù)貨Q定的，只要在通常本發(fā)明所用的熔融粘合 劑及機(jī)械性能增強(qiáng)劑全部溶化，無物質(zhì)在加熱時(shí)降解(降解致孔劑除外)或活性成分的揮 發(fā)，上述可溶于水的結(jié)晶態(tài)的顆粒狀或粉未狀的稀釋劑及上述的活性成分不熔化就沒有特 別的限制。在本發(fā)明所用的溫度通常高于上述機(jī)械性能增強(qiáng)劑的熔點(diǎn)，所用的溫度通常是 約45至約13(TC，較佳地是約60至約110°C，更佳地是約70至約90°C。時(shí)間條件根據(jù)所用 稀釋劑、活性成分、熔融粘合劑及機(jī)械性能增強(qiáng)劑的種類、所希望的固體制劑強(qiáng)度、固體制 劑崩解性能等來適當(dāng)?shù)貨Q定，通常是0. 5至120分，較佳地是1至60分，更佳地是2至30 分。本發(fā)明的“加熱”工序，也可在成型物的表面或鄰近其表面加熱，使表層如0. 1至 2mm的深度的熔融粘合劑及機(jī)械性能增強(qiáng)劑溶化，而內(nèi)部的熔融粘合劑、機(jī)械性能增強(qiáng)劑維 持原狀，這樣可得到更快速崩解的固體制劑。具體操作參見US6258381。(3)、冷卻工序在本發(fā)明所謂“冷卻”，用已公知的方法進(jìn)行，只要是本發(fā)明所用的熔融粘合劑及 機(jī)械性能增強(qiáng)劑熔融后固化(凝固)的方法就沒有特別的限制。這樣的“冷卻”，例如能夠 采用在室溫下放置和冷藏庫等低溫環(huán)境下保存來進(jìn)行。在本發(fā)明的具體實(shí)施方案中，片劑中還可以含有揮發(fā)性組分和/或可降解成無害 氣體的組分，以獲得更大孔隙率的片劑。揮發(fā)性組分和/或可降解成無害氣體的組分摻合 混合到片劑原輔料中制成片劑后，通過在常壓或減壓條件下加熱，將揮發(fā)性組分從片劑中 揮發(fā)除去以形成多孔片劑。揮發(fā)性組分優(yōu)選在熔化階段揮發(fā)除去。在一個(gè)優(yōu)選的制備方法 中，將片劑在連續(xù)氮?dú)獯迪聪录訜岬?5至110°C，較佳地50至80°C，直到揮發(fā)性組分全部經(jīng)升華揮發(fā)出去。使用氮?dú)獯迪从兄诒Ｗo(hù)不穩(wěn)定的活性成分在這些條件下免于降解。然 而，對于穩(wěn)定的活性成分，在溫度45至110°C，較佳地50至80°C下，也可使用空氣吹洗。合 適的揮發(fā)性組分及可降解成無害氣體的組分包括能升華的物質(zhì)以及在等于或低于粘合劑 和/或機(jī)械性能增強(qiáng)劑的熔點(diǎn)能分解的物質(zhì)，可用于本發(fā)明的實(shí)例如苯甲酸(mpl21. 5 123.5°C，100°C開始升華(Iatm))、苯甲酸酯及苯甲酸鹽類化合物(如苯甲酸乙脂、苯甲酸 苯酯、苯甲酸丙脂、苯甲酸芐酯、苯甲酸甲酯、苯甲酸鹽如鈉鹽)、香草醛(mp81 83°C )、乙 基香草醛(mp76 81°C，純品mp77 78°C)、天然或合成樟腦(天然樟腦mpl76 181°C， 合成樟腦mpl74 179°C )、右旋樟腦(mp約179. 8°C，204°C開始升華(Iatm))、左旋樟腦 (mp約178. 6°C，204°C開始升華(Iatm))、外消旋薄荷腦(醇)(mp42 44°C )、左旋薄荷醇 (mp41 45°C )、天然或合成冰片(mp205-210°C )、右旋龍腦(mp約208°C )、左旋龍腦(mp 約204°C )、右旋異龍腦(mp約214°C )、左旋異龍腦(mp約214°C )、外消旋異龍腦(mp約 212°C )、二硫代草酰胺(二硫代二酰胺)(mp約41°C )、6_甲基_2_硫脲嘧啶(甲基硫氧 嘧啶)(mp約330°C，326 331°C分解)、奧磺酸鹽如鈉鹽、叔丁基對羥基茴香醚(mp57 65°C )、二特丁基羥基甲苯(2，6-二特丁基對甲酚)0^69 71°0、水楊酸(mpl58°C，76°C 開始升華)、阿司匹林、乙水楊胺、咖啡因類化合物(如咖啡因1水合物(mp 238°，178°升 華)、咖啡因無水物、檸檬酸咖啡因、咖啡因苯甲酸鹽如鈉鹽)、丙氨酸、亮氨酸、異亮氨酸、 纈氨酸、苯丙氨酸、尿素、烏拉坦、商化銨如氯化銨、碳酸氫銨、碳酸銨、醋酸銨及其混合物， 優(yōu)選烏拉坦、碳酸氫銨。揮發(fā)性組分的用量為至95%重量比，較佳地20%至70%，更佳 地30%至50%，這是基于混合時(shí)的片劑組分的重量。依照上述各種方法制備的片劑是“多孔”的，通常其孔隙率是約10至約95%，滿意 的是約20至約90%，更滿意的是約40至約80%。用上述任一方法制備的片劑都可以包上一薄層包衣材料以改善片刑的表面整體 性。合適的包衣材料包括但不限于二糖如蔗糖、多糖如麥芽糖糊精和果膠、和纖維素衍生物 如羥丙基甲基纖維素和羥丙基纖維素，然而，任一包衣都應(yīng)充分薄并且是可溶于水的，以免 妨礙片劑在口中的迅速崩解能力。由此已詳細(xì)地描述了本發(fā)明，對本領(lǐng)域技術(shù)人員而言在本發(fā)明的范圍內(nèi)顯然還可 有各種改變，本發(fā)明并不受說明書所述的限制。本發(fā)明涉及的片劑與片劑中的可熔融的成分單獨(dú)應(yīng)用制備的片劑相比具有下列 優(yōu)勢-有更強(qiáng)的機(jī)械性能，維護(hù)片劑的完整性，防止片劑在生產(chǎn)、運(yùn)輸?shù)冗^程中出現(xiàn)細(xì) 微或大的裂縫、磨損、破碎，防止不穩(wěn)定的物質(zhì)重新暴露于不利的環(huán)境中；-能在夏季耐受更高的氣溫，在更高的氣溫下，片劑不會(huì)軟化，其片劑強(qiáng)度及崩解 時(shí)間等也不會(huì)因此發(fā)生變化；-較好的親水性及較高的孔隙率，有較好的崩解或釋藥性能；-可在在相對較低的溫度下生產(chǎn)，節(jié)能，降低生產(chǎn)成本，有利于熱不穩(wěn)定的成分的穩(wěn)定。


圖1機(jī)械性能增強(qiáng)劑的重量/ (熔融粘合劑的重量+機(jī)械性能增強(qiáng)劑的重量)_硬度相圖，其中，稀釋劑(1為甘露醇+蔗糖(比例為2 3)，簡稱稀1;2為異麥芽糖醇+赤 藻糖醇(比例為1 1)，簡稱稀2)的量不變，熔融粘合劑(1為聚氧乙烯(40)硬脂酸酯， 簡稱粘1 ;2為聚乙二醇(60)氫化蓖麻油，簡稱粘2)與機(jī)械性能增強(qiáng)劑(1為單硬脂酸甘油 酯，簡稱增1 ；2為氫化蓖麻油，簡稱增2)總量不變，且稀1重/(稀1重+粘1重+增1重) =0. 85，稀2重/(稀2重+粘2重+增2重)=0.60。圖2機(jī)械性能增強(qiáng)劑的重量/(熔 融粘合劑的重量+機(jī)械性能增強(qiáng)劑的重量)_硫碎度相圖，其中，稀釋劑(1為甘露醇+蔗糖 (比例為2:3)，簡稱稀1 ；2為異麥芽糖醇+赤藻糖醇(比例為1:1)，簡稱稀2)的量不 變，熔融粘合劑(1為聚氧乙烯(40)硬脂酸酯，簡稱粘1 ;2為聚乙二醇(60)氫化蓖麻油，簡 稱粘2)與機(jī)械性能增強(qiáng)劑(1為單硬脂酸甘油酯，簡稱增1 ；2為氫化蓖麻油，簡稱增2)總 量不變，且稀1重/(稀1重+粘1重+增1重)=0.85，稀2重/(稀2重+粘2重+增2 重)=0.60。圖3稀釋劑的重量/(熔融粘合劑的重量+機(jī)械性能增強(qiáng)劑的重量+稀釋劑 的重量)_硬度相圖，其中，稀釋劑(1為甘露醇+蔗糖(比例為2 3) ；2為異麥芽糖醇+ 赤藻糖醇(比例為1 1))間的比例及熔融粘合劑(1為聚氧乙烯(40)硬脂酸酯，簡稱粘 1 ；2為聚乙二醇(60)氫化蓖麻油，簡稱粘2)與機(jī)械性能增強(qiáng)劑(1為單硬脂酸甘油酯，簡 稱增1 ；2為氫化蓖麻油，簡稱增2)間的比例不變，即增1重/ (粘1重+增1重)=0. 40， 增2重/ (粘2重+增2重)=0. 60，且稀釋劑、熔融粘合劑及機(jī)械性能增強(qiáng)劑的總量不變。 圖4稀釋劑的重量/ (熔融粘合劑的重量+機(jī)械性能增強(qiáng)劑的重量+稀釋劑的重量)-硫碎 度相圖，其中，稀釋劑(1為甘露醇+蔗糖(比例為2 3) ；2為異麥芽糖醇+赤藻糖醇(比 例為1 1))間的比例及熔融粘合劑(1為聚氧乙烯(40)硬脂酸酯，簡稱粘1 ；2為聚乙二 醇(60)氫化蓖麻油，簡稱粘2)與機(jī)械性能增強(qiáng)劑(1為單硬脂酸甘油酯，簡稱增1 ；2為氫 化蓖麻油，簡稱增2)間的比例不變，即增1重/ (粘1重+增1重)=0. 40，增2重/ (粘2 重+增2重)=0. 60，且稀釋劑、熔融粘合劑及機(jī)械性能增強(qiáng)劑的總量不變。
優(yōu)選實(shí)施例以下非選擇性實(shí)施例進(jìn)一步描述了本發(fā)明范圍內(nèi)的優(yōu)選實(shí)施例。在本發(fā)明的范圍 內(nèi)這些實(shí)施例還可有許多變化。實(shí)施例1取固定量的稀釋劑、固定總量的熔融粘合劑及機(jī)械性能增強(qiáng)劑，按稀釋劑的重 量熔融粘合劑的重量機(jī)械性能增強(qiáng)劑的重量=P (I-P-Z) ζ比例配制混合物(其 中，0彡ρ < l，z = (I-P) Xn/20，且η = 0、1、2、3、……,20,ρ為常量，ζ為變量)，其中，稀 釋劑、熔融粘合劑及機(jī)械性能增強(qiáng)劑依次為①(甘露醇+蔗糖)(2 3，比例固定不變)/ 聚氧乙烯(40)硬脂酸酯/單硬脂酸甘油酯(其中，ρ = 0. 85)、②(異麥芽糖醇+赤藻糖 醇)(1 1，比例固定不變)/聚乙二醇(60)氫化蓖麻油/氫化蓖麻油(其中，ρ = 0.60)。 將上述混勻的混合物500mg在壓力約150kg/杵下壓制成直徑為12mm的片劑，把上述片劑 加熱至機(jī)械性能增強(qiáng)劑熔點(diǎn)以上的一定的溫度(①75°C、②90°C )60分鐘，使片劑中的 熔融粘合劑及機(jī)械性能增強(qiáng)劑全部熔化，并在室溫下自然冷卻凝固，測定片劑的硬度及脆 碎度等機(jī)械性能參數(shù)，繪制組成χ-硬度相圖及組成χ-脆碎度相圖，其中，χ = ζ/(1-p)=11/20 = 0.0511，且11 = 0、1、2、3、……、20。每一個(gè)比例下的硬度及脆碎度分別測定9-11 次，取平均值。結(jié)果分別見圖1及圖2。實(shí)施例2取實(shí)施例1中的稀釋劑、熔融粘合劑及機(jī)械性能增強(qiáng)劑(三者總量固定)，按(稀 釋劑的重量)(熔融粘合劑+機(jī)械性能增強(qiáng)劑的重量)=y (1-y)的比例配制混合物， 其中，y = 0.05Xn，且n= LH……、19，(機(jī)械性能增強(qiáng)劑的重量)(熔融粘合劑+ 機(jī)械性能增強(qiáng)劑的重量)=0. 40 (①)或0. 60 (②)(即熔融粘合劑及機(jī)械性能增強(qiáng)劑間 的比例固定不變)。將上述混勻的混合物500mg在壓力約150kg/杵下壓制成直徑為12mm 的片劑，把上述片劑加熱至機(jī)械性能增強(qiáng)劑熔點(diǎn)以上的一定的溫度(①75°C、②90°C)60 分鐘，使片劑中的熔融粘合劑及機(jī)械性能增強(qiáng)劑全部熔化，并在室溫下自然冷卻凝固，測定 片劑的硬度及脆碎度等機(jī)械性能參數(shù)，繪制組成比例y_硬度相圖及組成比例y_脆碎度相 圖，其中，y = 0.05ΧΠ，且η = 0、1、2、3、……、20。每一個(gè)比例下的硬度及脆碎度分別測 定9-11次，取平均值。組成比例y_硬度相圖及組成比例y_脆碎度相圖見圖3、圖4。實(shí)施例3根據(jù)實(shí)施例1、2中的實(shí)驗(yàn)結(jié)果，取離最佳較近并稍偏親水性成分的比例值χ = (機(jī)械性能增強(qiáng)劑的重量)(熔融粘合劑+機(jī)械性能增強(qiáng)劑的重量)=0.5，及y=(稀 釋劑的重量)(熔融粘合劑+機(jī)械性能增強(qiáng)劑的重量+稀釋劑的重量)=0.75，其中，熔 融粘合劑為聚氧乙烯(40)硬脂酸酯，機(jī)械性能增強(qiáng)劑為單硬脂酸甘油酯，稀釋劑為(甘露 醇+蔗糖)(2 3)，進(jìn)行組方如下
0155]組分mg/片
0156]雙嘧達(dá)莫25
0157]D-甘露醇67.5
0158]蔗糖101.25
0159]聚氧乙烯(40)硬脂酸酯28. 125
0160]單硬脂酸甘油酯28.125
0161]羥丙基纖維素11
0162]交聯(lián)羧甲纖維素鈉25
0163]二氧化硅4
0164]硬脂酰延胡索酸鈉5
0165]硬脂酸鎂5
0166]_
0167]總計(jì)300將組分D-甘露醇、蔗糖、羥丙基纖維素磨碎并用乙醇制成濕顆粒，干燥，并磨細(xì)； 所得干顆粒依次與雙嘧達(dá)莫、聚氧乙烯(40)硬脂酸酯、單硬脂酸甘油酯、交聯(lián)羧甲纖維素 鈉、二氧化硅、硬脂酰延胡索酸鈉混合混合；最后，將硬脂酸鎂與得到的混合物混合。將最終 的混合物在壓力約50kg/杵下壓制成直徑為9mm的片劑。將片劑在溫度75°C下加熱60分 鐘，之后在室溫下自然冷卻，即可。實(shí)施例4把實(shí)施例3處方中的聚氧乙烯(40)硬脂酸酯的量由28. 125mg/片換成35. 438mg/
21片，單硬脂酸甘油酯由28. 125mg/片換成20. 812mg/片(即χ = 0. 37)，其他不變，按上述方 法制備實(shí)施例4。實(shí)施例5把實(shí)施例3處方中的聚氧乙烯(40)硬脂酸酯的量由28. 125mg/片換成22. 5mg/ 片，單硬脂酸甘油酯由28. 125mg/片換成33. 75mg/片(即χ = 0. 6)，其他不變，按上述方法 制備實(shí)施例5。實(shí)施例6把實(shí)施例3處方中的D-甘露醇由67. 5mg/片換成45mg/片，蔗糖由101. 25mg/ 片換成67. 5mg/片，聚氧乙烯(40)硬脂酸酯及單硬脂酸甘油酯的量由28. 125mg/片換成 56. 25mg/片(即χ = 0. 50，y = 0. 50)，其他不變，按上述方法制備實(shí)施例6。實(shí)施例7把實(shí)施例3處方中的D-甘露醇由67. 5mg/片換成78. 3mg/片，蔗糖由101. 25mg/ 片換成117. 45mg/片，聚氧乙烯(40)硬脂酸酯及單硬脂酸甘油酯的量由28. 125mg/片換成 14. 625mg/片(即x = 0. 50，y = 0. 87)，其他不變，按上述方法制備實(shí)施例7。實(shí)施例8根據(jù)實(shí)施例1、2中的實(shí)驗(yàn)結(jié)果，取離最佳較近或并稍偏親水性成分的比例值χ = (機(jī)械性能增強(qiáng)劑的重量)(熔融粘合劑+機(jī)械性能增強(qiáng)劑的重量)=0. 55，及y = (稀釋劑的重量)(熔融粘合劑+機(jī)械性能增強(qiáng)劑的重量+稀釋劑的重量)=0.70，其 中，熔融粘合劑為聚乙二醇(60)氫化蓖麻油，機(jī)械性能增強(qiáng)劑為氫化蓖麻油，稀釋劑為(異 麥芽酮糖醇+異麥芽酮糖醇)(1 1)，進(jìn)行組方如下組分mg/片鹽酸罌粟堿30異麥芽酮糖醇122.5赤藻糖醇122.5聚乙二醇(60)氫化蓖麻油47.25氫化蓖麻油57.75交聯(lián)羧甲纖維素鈉15阿斯帕坦1二氧化硅4_總計(jì)400將鹽酸罌粟堿、異麥芽酮糖醇、赤藻糖醇、聚乙二醇(60)氫化蓖麻油、氫化蓖麻 油、交聯(lián)羧甲纖維素鈉、阿斯帕坦、二氧化硅分別研磨，過60目篩，用等量遞加法混勻。在沖 壓包裝膜材料中的小泡眼中裝入400mg的上述混合物，用鋁箔壓封。將封壓的包裝膜帶在 溫度90°C加熱60分鐘，在室溫下冷卻，即可。實(shí)施例9把實(shí)施例8處方中的異麥芽酮糖醇及赤藻糖醇由122. 5mg/片換成96. 25mg/片， 聚乙二醇(60)氫化蓖麻油的量由47. 25mg/片換成70. 875mg/片，氫化蓖麻油由57. 75mg/ 片換成86. 625mg/片(即x = 0. 55，y = 0. 55)，其他不變，按上述方法制備實(shí)施例9。
實(shí)施例10把實(shí)施例8處方中的異麥芽酮糖醇及赤藻糖醇由122. 5mg/片換成148. 75mg/片， 47. 25mg/片的聚乙二醇(60)氫化蓖麻油換成31. 5mg/片的聚山梨酯61，57. 75mg/片的氫 化蓖麻油換成21mg/片的膽固醇硬脂酸酯(即χ = 0. 40，y = 0. 85)，其他不變，按上述方 法制備實(shí)施例10。實(shí)施例11把實(shí)施例8處方中的異麥芽酮糖醇及赤藻糖醇由122. 5mg/片換成87. 5mg/片， 47. 25mg/片的聚乙二醇(60)氫化蓖麻油換成105mg/片的聚山梨酯61，57. 75mg/片的氫化 蓖麻油換成70mg/片的膽固醇硬脂酸酯(即χ = 0. 40，y = 0. 50)，其他不變，按上述方法 制備實(shí)施例11。實(shí)施例12把實(shí)施例8處方中的異麥芽酮糖醇及赤藻糖醇由122. 5mg/片換成113. 75mg/片， 47. 25mg/片的聚乙二醇(60)氫化蓖麻油換成73. 5mg/片的聚山梨酯61，57. 75mg/片的氫 化蓖麻油換成49mg/片的膽固醇硬脂酸酯(即χ = 0.40，y = 0. 65)，其他不變，按上述方 法制備實(shí)施例12。參照例把實(shí)施例3處方中單硬脂酸甘油酯換成同等重量的聚氧乙烯(40)硬脂酸酯，其他 不變，按上述方法制備參照品1。把實(shí)施例3處方中聚氧乙烯(40)硬脂酸酯換成同等重量的單硬脂酸甘油酯，其他 不變，按上述方法制備參照品2。把實(shí)施例3處方中的聚氧乙烯(40)硬脂酸酯的量由28. 125mg/片換成50. 625mg/ 片，單硬脂酸甘油酯由28. 125mg/片換成5. 625mg/片(即χ = 0. 1)，其他不變，按上述方法 制備參照品3。把實(shí)施例3處方中的聚氧乙烯(40)硬脂酸酯的量由28. 125mg/片換成5. 625mg/ 片，單硬脂酸甘油酯由28. 125mg/片換成50. 625mg/片(即x = 0. 9)，其他不變，按上述方 法制備參照品4。把實(shí)施例3處方中的D-甘露醇由67. 5mg/片換成18mg/片，蔗糖由101. 25mg/片 換成27mg/片，聚氧乙烯(40)硬脂酸酯及單硬脂酸甘油酯的量由28. 125mg/片換成90mg/ 片(即χ = 0. 50，y = 0. 2)，其他不變，按上述方法制備參照品5。把實(shí)施例3處方中的D-甘露醇由67. 5mg/片換成85. 5mg/片，蔗糖由101. 25mg/ 片換成128. 25mg/片，聚氧乙烯(40)硬脂酸酯及單硬脂酸甘油酯的量由28. 125mg/片換成 5. 625mg/片(即χ = 0. 50，y = 0. 95)，其他不變，按上述方法制備參照品6。把實(shí)施例8處方中氫化蓖麻油換成同等重量的聚乙二醇(60)氫化蓖麻油，其他不 變，按上述方法制備參照品7。把實(shí)施例8處方中聚乙二醇(60)氫化蓖麻油換成同等重量的氫化蓖麻油，其他不 變，按上述方法制備參照品8。把實(shí)施例8處方中的聚乙二醇(60)氫化蓖麻油的量由47. 25mg/片換成78. 25mg/ 片，氫化蓖麻油由57. 75mg/片換成26. 25mg/片(即χ = 0. 25)，其他不變，按上述方法制備 參照品9。
23
把實(shí)施例8處方中的聚乙二醇(60)氫化蓖麻油的量由47. 25mg/片換成21mg/片， 氫化蓖麻油由57. 75mg/片換成84mg/片(即x = 0. 8)，其他不變，按上述方法制備參照品 10。把實(shí)施例8處方中的異麥芽酮糖醇及赤藻糖醇由122. 5mg/片換成66. 5mg/片，聚 乙二醇(60)氫化蓖麻油的量由47. 25mg/片換成97. 65mg/片，氫化蓖麻油由57. 75mg/片 換成119. 35mg/片(即χ = 0. 55，y = 0. 38)，其他不變，按上述方法制備參照品11。把實(shí)施例8處方中的異麥芽酮糖醇及赤藻糖醇由122. 5mg/片換成162. 725mg/ 片，聚乙二醇(60)氫化蓖麻油的量由47. 25mg/片換成11. 025mg/片，氫化蓖麻油由 57. 75mg/片換成13. 475mg/片(即x = 0. 55，y = 0. 93)，其他不變，按上述方法制備參照 品12ο把實(shí)施例8處方中的異麥芽酮糖醇及赤藻糖醇由122. 5mg/片換成169. 75mg/片， 47. 25mg/片的聚乙二醇(60)氫化蓖麻油換成6. 3mg/片的聚山梨酯61，57. 75mg/片的氫化 蓖麻油換成4. 2mg/片的膽固醇硬脂酸酯(即χ = 0. 40，y = 0. 97)，其他不變，按上述方法 制備實(shí)參照品13。把實(shí)施例8處方中的異麥芽酮糖醇及赤藻糖醇由122. 5mg/片換成8. 75mg/片， 47. 25mg/片的聚乙二醇(60)氫化蓖麻油換成199. 5mg/片的聚山梨酯61，57. 75mg/片的氫 化蓖麻油換成133mg/片的膽固醇硬脂酸酯(即χ = 0. 40，y = 0. 05)，其他不變，按上述方 法制備參照品14。把實(shí)施例8處方中的異麥芽酮糖醇及赤藻糖醇由122. 5mg/片換成148. 75mg/片， 47. 25mg/片的聚乙二醇(60)氫化蓖麻油換成47. 25mg/片的聚山梨酯61，57. 75mg/片的氫 化蓖麻油換成5. 25mg/片的膽固醇硬脂酸酯(即χ = 0. 10，y = 0. 85)，其他不變，按上述 方法制備參照品15。把實(shí)施例8處方中的異麥芽酮糖醇及赤藻糖醇由122. 5mg/片換成148. 75mg/片， 47. 25mg/片的聚乙二醇(60)氫化蓖麻油換成5. 25mg/片的聚山梨酯61，57. 75mg/片的氫 化蓖麻油換成47. 25mg/片的膽固醇硬脂酸酯(即χ = 0. 90，y = 0. 85)，其他不變，按上述 方法制備參照品16。把實(shí)施例8處方中的異麥芽酮糖醇及赤藻糖醇由122. 5mg/片換成148. 75mg/片， 47. 25mg/片的聚乙二醇(60)氫化蓖麻油換成52. 5mg/片的聚山梨酯61，氫化蓖麻油去掉， 且不加入膽固醇硬脂酸酯，其他不變，按上述方法制備參照品17。把實(shí)施例8處方中的異麥芽酮糖醇及赤藻糖醇由122. 5mg/片換成148. 75mg/ 片，聚乙二醇(60)氫化蓖麻油去掉，且不加入聚山梨酯61，57. 75mg/片的氫化蓖麻油換成 52. 5mg/片的膽固醇硬脂酸酯，其他不變，按上述方法制備參照品18。檢測例測定實(shí)施例的樣品及參照品的硬度、硫碎度、口腔內(nèi)崩解時(shí)間；對實(shí)施例樣品及參 照品緩緩加熱，觀察并計(jì)錄片劑開始軟化時(shí)的溫度；計(jì)算孔隙率(以上均測定9次，取平均 值)。其中，口腔內(nèi)崩解時(shí)間通過下列試驗(yàn)測定 在健康成為男子的口腔內(nèi)即口內(nèi)不含有水分的口腔內(nèi)使其含有本發(fā)明片劑，測定 片劑只用唾液完全崩解、直至溶解的時(shí)間。
其中，片劑的孔隙率(Porosity)通過以下的計(jì)算式⑴計(jì)算出，記載9片的平均值。計(jì)算式(I) 式中，ν 片劑的體積w 片劑組分的重量，P 構(gòu)成片劑組分的比重。結(jié)果見表1-3，結(jié)果顯示，實(shí)施例樣品有較好的整體性能機(jī)械性能被進(jìn)一步強(qiáng) 化，且同時(shí)具有較高的孔隙率，具有較好的耐候性(較高的熔點(diǎn))且也同時(shí)具有較好的親水 性及口腔內(nèi)崩解性能。表1實(shí)施例3-7與參照品1-6的硬度、硫碎度、口腔內(nèi)崩解時(shí)間、開始軟化的溫
度及孔隙率的測定結(jié)果
硬度/kg脆碎度/%幵始軟化的 溫度廣C口腔內(nèi)崩解 時(shí)間/'秒孔隙率/%實(shí)施例37. 20. 27約502438實(shí)施例45. 30. 48約472039實(shí)施例56. 80. 33約523241實(shí)施例65. 60. 44約493532實(shí)施例76. 30. 38約512045參照品11. 81. 32約381836參照品22. 31. 15約587337參照品32. 91. Oi約40丄937參照品43. 80. 82約566038參照品52. 71. 09約484512參照品64. 30. 80約512148表2實(shí)施例8-9與參照品7-12的硬度、硫碎度、口腔內(nèi)崩解時(shí)間、開始軟化的
溫度及孔隙率的測定結(jié)果
25 表3實(shí)施例10-12與參照品12-18的硬度、硫碎度、口腔內(nèi)崩解時(shí)間、開始軟化
的溫度及孔隙率的測定結(jié)果
權(quán)利要求
一種機(jī)械性能強(qiáng)化的孔隙率較高的耐候性較好的親水性的片劑，其特征在于該片劑包含1)、一種活性成分(A)；2)、一種藥學(xué)上可接受的、可溶于水的結(jié)晶態(tài)的顆粒狀或粉未狀的稀釋劑(B)；3)、一種可熔融的粘合劑(C)，該粘合劑為藥學(xué)上可接受的、熔點(diǎn)不低于25℃的且較上述的稀釋劑(B)低的、且在水(溫度25℃)或溫水(溫度37℃)中的平衡溶解量不低于33mg/1ml(溶解質(zhì)/水)的可熔融的表面活性劑；4)、一種可熔融的機(jī)械性能增強(qiáng)劑(D)，該機(jī)械性能增強(qiáng)劑為藥學(xué)上可接受的、熔點(diǎn)不低于45℃且較上述的稀釋劑(B)的熔點(diǎn)低但較上述的粘合劑(C)的熔點(diǎn)高的、在水(溫度25℃)或溫水(溫度37℃)中的平衡溶解量低于33mg/1ml(溶解質(zhì)/水)的且該平衡溶解量不超過上述的粘合劑(C)在同一溫度下的水中的平衡溶解量的十分之一的可熔融的脂溶性的物質(zhì)；和/或無5)、一種藥學(xué)上可接受的添加劑(E)；其中，上述的稀釋劑(B)和/或上述的活性成分(A)被上述的粘合劑(C)及上述的機(jī)械性能增強(qiáng)劑(D)的固化熔融物粘合橋連；且上述組分用量滿足下列關(guān)系比例關(guān)系1即上述機(jī)械性能增強(qiáng)劑(D)的重量/(上述粘合劑(C)的重量+上述機(jī)械性能增強(qiáng)劑(D)的重量)位于0.25至0.70之間(含端點(diǎn))，比例關(guān)系2即上述稀釋劑(B)的重量/(上述粘合劑(C)的重量+上述機(jī)械性能增強(qiáng)劑(D)的重量+上述稀釋劑(B)的重量)位于0.40至0.93之間(含端點(diǎn))；且上述稀釋劑(B)的重量占整個(gè)片劑總重量的比例為不低于25％；且上述熔融粘合劑(C)與上述機(jī)械性能增強(qiáng)劑(D)的重量和占整個(gè)片劑總重量的比例不低于5％；當(dāng)上述活性成分(A)和/或上述的添加劑(E)為可溶于水的結(jié)晶態(tài)的顆粒狀或粉未狀的物質(zhì)時(shí)，其重量合計(jì)于上述的稀釋劑(B)的重量，并以此合計(jì)重量計(jì)算上述相關(guān)比例；當(dāng)上述活性成分(A)和/或上述的添加劑(E)為可溶于水的結(jié)晶態(tài)的顆粒狀或粉未狀的物質(zhì)且用量滿足上述關(guān)系時(shí)，上述稀釋劑(B)的用量可以為0。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的片劑，其特征在于所述的比例關(guān)系1位于0.35至0. 60之間(含 端點(diǎn))，且所述的比例關(guān)系2位于0. 50至0. 87之間(含端點(diǎn))，且所述的稀釋劑(B)的重 量占整個(gè)片劑總重量的比例為34%至80% (含端點(diǎn))。
3.根據(jù)權(quán)利要求1的片劑，其特征在于所述的比例關(guān)系1位于0.40至0. 55之間(含 端點(diǎn))，且所述的比例關(guān)系2位于0. 55至0. 80之間(含端點(diǎn))，且所述的稀釋劑(B)的重 量占整個(gè)片劑總重量的比例為40%至70% (含端點(diǎn))。
4.根據(jù)前述權(quán)利要求中任意一項(xiàng)的片劑，其特征在于所述的粘合劑(C)和所述的機(jī)械 性能增強(qiáng)劑(D)的熔點(diǎn)較所述的活性成分(A)的熔點(diǎn)低。
5.根據(jù)前述權(quán)利要求中任意一項(xiàng)的片劑，其特征在于所述的機(jī)械性能增強(qiáng)劑(D)的 熔點(diǎn)為50°C至120°C (含端點(diǎn))且較所述的稀釋劑(B)及所述的活性成分(A)的熔點(diǎn)低 IO0C (含)但較所述的粘合劑(C)的熔點(diǎn)高10°C (含)。
6.根據(jù)前述權(quán)利要求中任意一項(xiàng)的片劑，其特征在于所述的機(jī)械性能增強(qiáng)劑(D)的 熔點(diǎn)為60°C至100°C (含端點(diǎn))且較所述的稀釋劑⑶及所述的活性成分㈧的熔點(diǎn)低 200C (含)但較所述的粘合劑(C)的熔點(diǎn)高20°C (含)。
7.根據(jù)前述權(quán)利要求中任意一項(xiàng)的片劑，其特征在于所述的粘合劑(C)熔點(diǎn)為35至80°c (含端點(diǎn))。
8.根據(jù)前述權(quán)利要求中任意一項(xiàng)的片劑，其特征在于所述的機(jī)械性能增強(qiáng)劑(D)的平 衡溶解量不超過所述的粘合劑(C)在同一溫度下的水中的平衡溶解量的三十分之一。
9.根據(jù)前述權(quán)利要求中任意一項(xiàng)的片劑，其特征在于所述的粘合劑(C)選自熔點(diǎn)不低 于25°C的且可溶于水的聚氧乙烯烷基醚(Polyoxyethylene Alkyl Ethers)類表面活性劑、 聚氧乙烯蓖麻油衍生物(Polyoxyethylene Castor Oil Derivatives)類表面活性劑、聚氧 乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯(Polyoxyethylene Sorbitan Fatty Acid Esters)類表面活性 劑、乙氧基化脂肪酸如聚氧乙烯硬脂酸酯(Polyoxyethylene Stearates)類表面活性劑、乙 氧基化脂肪醇如聚氧乙烯月桂酸酯(Polyoxyethylene Stearates)類表面活性劑、聚氧乙 烯-聚氧丙烯醇共聚物(泊洛沙姆)及它們的混合物。
10.根據(jù)前述權(quán)利要求中任意一項(xiàng)的片劑，其特征在于所述的粘合劑(C)選自聚乙二 醇(60)氫化蓖麻油(Polyoxyl 60hydrogenated castor oil)、聚乙二醇(40)氫化蓖麻 油(Polyoxyl 40hydrogenated castor oil)、聚山梨酯 61、聚山梨酯 65、聚氧乙烯(12)硬 脂酸酯、聚氧乙烯(20)硬脂酸酯、聚氧乙烯(40)硬脂酸酯、聚氧乙烯(50)硬脂酸酯、聚氧 乙烯(100)硬脂酸酯、聚氧乙烯(32)雙硬脂酸酯、聚氧乙烯(150)雙硬脂酸酯、poloxamer 188、poloxamer 237、poloxamer 338、poloxamer 407 及它們的混合物。
11.根據(jù)前述權(quán)利要求中任意一項(xiàng)的片劑，其特征在于所述的機(jī)械性能增強(qiáng)劑(D)選 自動(dòng)植物油脂、半合成油脂、高級(jí)烴、天然或人工蠟、高級(jí)脂肪酸、高級(jí)脂肪酸酯、高級(jí)烷基 醇及它們的混合物。
12.根據(jù)前述權(quán)利要求中任意一項(xiàng)的片劑，其特征在于所述的機(jī)械性能增強(qiáng)劑(D)選 自硬脂酸、乙二醇單硬脂酸酯、二乙二醇二硬脂酸酯、微晶蠟、甘油三硬脂酸酯、硬脂醇、單 硬脂酸甘油酯、甘油單癸酸酯、氫化植物油、白蜂蠟、黃蜂蠟、甘油三棕櫚酸酯、山崳酸、巴西 棕櫚蠟、蟲白蠟、膽固醇硬脂酸酯、氫化蓖麻油、膽固醇棕櫚酸酯及它們的混合物。
13.根據(jù)前述權(quán)利要求中任意一項(xiàng)的片劑，其特征在于所述的機(jī)械性能增強(qiáng)劑(D)選 自白蜂蠟、黃蜂蠟、甘油三棕櫚酸酯、山崳酸、巴西棕櫚蠟、蟲白蠟、膽固醇硬脂酸酯、氫化蓖 麻油、膽固醇棕櫚酸酯及它們的混合物。
14.根據(jù)前述權(quán)利要求中任意一項(xiàng)的片劑，其特征在于所述的機(jī)械性能增強(qiáng)劑(D)選 自氫化蓖麻油。
15.根據(jù)前述權(quán)利要求中任意一項(xiàng)的片劑，其特征在于所述的稀釋劑(B)選自赤藻糖 醇、葡萄糖、異麥芽糖醇、拉克替醇、乳糖、麥芽糖醇、麥芽糖、甘露醇、蔗糖、海藻糖、木糖醇、 果糖、棉子糖、偶聯(lián)糖、低聚糖及其混合物。
16.根據(jù)前述權(quán)利要求中任意一項(xiàng)的片劑，其特征在于所述的活性成分(A)選自中樞 興奮藥、鎮(zhèn)痛藥、解熱鎮(zhèn)痛藥、抗炎鎮(zhèn)痛藥、抗痛風(fēng)藥、抗震顫麻痹藥、抗精神病藥、抗焦慮 藥、抗抑郁癥藥、抗癲癇藥、鎮(zhèn)靜藥、催眠藥、抗驚厥藥、鈣拮抗藥、治療慢性心功能不全的藥 物、抗心律失常藥、防治心絞痛藥、周圍血管擴(kuò)張藥、降血壓藥、調(diào)節(jié)血脂藥及抗動(dòng)脈粥樣硬 化藥、呼吸系統(tǒng)用藥物、抗酸藥及治療消化性潰瘍病藥、胃腸解痙藥、助消化藥、止吐藥、催 吐藥及腸胃推動(dòng)藥、肝膽疾病輔助用藥、泌尿系統(tǒng)藥物、影響血液及造血系統(tǒng)的藥物、抗變 態(tài)反應(yīng)藥物、過敏反應(yīng)介質(zhì)阻釋劑、腎上腺皮質(zhì)激素及促腎上腺皮質(zhì)激素、性激素及促性激 素、影響血糖的藥物、甲狀腺激素類藥物及抗甲狀腺藥物、抗微生物藥物/抗生素、抗腫瘤質(zhì)類藥物、維生素及營養(yǎng)類藥、減肥藥、中草藥提取 物。
17.根據(jù)前述權(quán)利要求中任意一項(xiàng)的片劑的制備方法，其特征在于該方法包含(1)、為了將含有所述的稀釋劑(B)、粘合劑(C)、機(jī)械性能增強(qiáng)劑⑶和/或無藥學(xué)上 可接受的添加劑(E)及活性成分(A)的片劑原料維持片劑形式的工序；(2)、將由工序(1)得到的片劑成形物加熱到所述的機(jī)械性能增強(qiáng)劑(D)的熔融溫度以 上(含熔融溫度)的溫度使所述的粘合劑(C)及所述的機(jī)械性能增強(qiáng)劑(D)熔化的工序；(3)、將由工序(2)得到的片劑成形物中的熔化的所述的粘合劑(C)及所述的機(jī)械性能 增強(qiáng)劑(D)凝固的工序。
18.根據(jù)權(quán)利要求17的方法，其特征在于所述的工序(1)采用非壓制工藝。
19.根據(jù)權(quán)利要求17的方法，其特征在于所述的工序(2)中由工序(1)得到的片劑成 形物在所述機(jī)械性能增強(qiáng)劑(D)的熔融溫度以上(含熔融溫度)及所述的稀釋劑(B)及所 述活性成分(A)的熔融溫度以下的溫度下加熱。
20.根據(jù)權(quán)利要求17的方法，其特征在于所述的成形工序(1)中摻合將除去的揮發(fā)性 組分和/或可降解成無害氣體的組分。
21.根據(jù)權(quán)利要求20的方法，其特征在于所述的揮發(fā)性組分和/或可降解成無害氣 體的組分選自苯甲酸、苯甲酸酯、苯甲酸鹽類化合物、香草醛、乙基香草醛、天然或合成樟 腦、右旋樟腦、左旋樟腦、外消旋薄荷腦(醇)、左旋薄荷醇、天然或合成冰片、右旋龍腦、左 旋龍腦、右旋異龍腦、左旋異龍腦、外消旋異龍腦、二硫代草酰胺(二硫代二酰胺)、6_甲 基-2-硫脲嘧啶(甲基硫氧嘧啶)、奧磺酸鹽、叔丁基對羥基茴香醚、二特丁基羥基甲苯(2， 6_ 二特丁基對甲酚)、水楊酸、阿司匹林、乙水楊胺、咖啡因類化合物、丙氨酸、亮氨酸、異亮 氨酸、纈氨酸、苯丙氨酸、尿素、烏拉坦、鹵化銨、碳酸氫銨、碳酸銨、醋酸銨或它們混合物。
全文摘要
本發(fā)明揭示了一種綜合性能改善的片劑，該片劑包含活性成分、可溶于水的結(jié)晶態(tài)的顆粒狀或粉未狀的稀釋劑、可熔融粘合劑、可熔融機(jī)械性能改善劑和/或無藥學(xué)上可接受的添加劑，其中，上述稀釋劑和/或上述活性成分被上述粘合劑及上述機(jī)械性能改善劑的固化熔融物粘合橋連；上述機(jī)械性能改善劑/(上述粘合劑+上述機(jī)械性能改善劑)為0.25-0.70，上述稀釋劑/(上述粘合劑+上述機(jī)械性能改善劑+上述稀釋劑)為0.40-0.93，上述稀釋劑的含量不低于25％，上述粘合劑與上述機(jī)械性能改善劑的含量不低于5％。本發(fā)明還揭示了該片劑的制備方法。該片劑具有更強(qiáng)的機(jī)械性能、更好的耐候性、較好的親水性、較高的孔隙率及較好的崩解性能。
文檔編號(hào)A61K9/20GK101919822SQ20101022816
公開日2010年12月22日 申請日期2010年7月16日 優(yōu)先權(quán)日2010年7月16日
發(fā)明者鐘術(shù)光 申請人:鐘術(shù)光