專利名稱：緩釋釋藥的藥物載體的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種緩釋釋藥的藥物載體。更具體地說(shuō)，本發(fā)明涉一種性能改善的緩 釋釋藥的藥物載體，該藥物載體包含體內(nèi)外熔點(diǎn)大于溫度37的脂肪族添加劑、可溶于水的 低粘度的的添加劑顆粒、水溶脹性的水不溶性的酸性聚合物、堿性表面活性劑及藥物。
背景技術(shù)：
緩釋制劑如緩釋栓劑，尤其是以油脂性材料為主要緩釋材料的制劑，常表現(xiàn)出所 謂的“末端釋放”問(wèn)題，即藥物前期釋放偏快，中期漸漸變慢，后期偏慢，最后常常在規(guī)定 (或期望)的作用時(shí)間內(nèi)還一部分藥物殘存于基質(zhì)中，不能發(fā)揮預(yù)期的作用，或者說(shuō)表現(xiàn)為 “釋藥速度前快后慢”及“未端釋藥不完全”等問(wèn)題。人們對(duì)作了一些技術(shù)改進(jìn)，但常常還有 一些不令人滿意的地方，需要進(jìn)行技術(shù)改進(jìn)。例如，美國(guó)專利US4，344，968揭示了一種作栓劑的藥物載體，該藥物載體包含(a) 一種熔點(diǎn)大于溫度37°C的脂肪酸甘油脂；(b) —種可溶于水、低粘度、無(wú)刺激性的有機(jī)化合 物，所述的有機(jī)化合物的粒徑小于28目(約600微米，Tyler standard)，且其2%的溶液 的粘度小于300cps ； (c) 一種粒徑小于28目的與水接觸可溶脹的有機(jī)聚合物；(d) —種水 溶性表面活性劑。該藥物載體中的有機(jī)聚合物一股選自聚丙烯酸鈉。該技術(shù)對(duì)其以前技術(shù)的問(wèn)題作了一定的技術(shù)改進(jìn)，仍有較大的改進(jìn)空間，如“釋藥 先快后慢”與“未端釋藥不完全”問(wèn)題。此外，還有一些較其他較嚴(yán)重缺陷，如該技術(shù)揭示的藥物載體藥物釋放仍然較大 地受到電解質(zhì)溶液的影響，雖然已作了一定的改善。據(jù)信，這是因?yàn)樵摷夹g(shù)的藥物載體一 股選用的與水接觸可溶脹的作“崩解劑”的有機(jī)聚合物，如聚丙烯酸鈉等，仍然易發(fā)生“鹽 中毒”效應(yīng)及“凝膠阻塞”效應(yīng)，此處“鹽中毒”效應(yīng)(下方中的含義同此)是指與水接觸 可溶脹的有機(jī)聚合物如聚丙烯酸鈉等在含有電解質(zhì)的水溶液如生理鹽水、尿液、經(jīng)血、陰道 中的體液、直腸中的體液中的吸水溶脹的能力相對(duì)于去離子水大大降低的現(xiàn)象，此處“凝膠 阻塞”效應(yīng)(下方中的含義同此)是指與水接觸可溶脹的有機(jī)聚合物粒子被潤(rùn)濕并且粒子 溶脹，抑制了流體向粒子的其它區(qū)域如內(nèi)部轉(zhuǎn)移并抑制了粒子進(jìn)一步溶脹的現(xiàn)象，就如同 形成所謂“未和開(kāi)的面團(tuán)”的現(xiàn)象。產(chǎn)生凝膠堵塞現(xiàn)象的主要原因是膨潤(rùn)后的顆粒之間的 空隙減少及粘性增加。與水接觸可溶脹的作“崩解劑”的有機(jī)聚合物發(fā)生“鹽中毒”效應(yīng)及 “凝膠阻塞”效應(yīng)后，溶脹性能隨其受到的影響而發(fā)生較大的改變，性能變得不穩(wěn)定，從而使 藥物載體的崩解性能變得不穩(wěn)定，因而藥物載體藥物釋放行為也會(huì)變得不穩(wěn)定，各個(gè)體將 表現(xiàn)較大的差異。另外，該技術(shù)所揭示的藥物載體還表現(xiàn)一定的生物不相容性，如刺激性、患者感到 局部的不適(如刺痛感)。據(jù)信，一個(gè)重要原因是，該技術(shù)一股選用的與水接觸可溶脹的有 機(jī)聚合物，如聚丙烯酸鈉具有快速高強(qiáng)度的吸水能力，能使與該藥物載體接觸的或與該藥 物載體鄰近的粘膜快速失水，引發(fā)局部“干燥”，從而引起刺激性、患者感到局部的不適(如 刺痛感)等生物不相容性問(wèn)題。
需要特別指出的是該技術(shù)所揭示的藥物載體還可能出現(xiàn)藥物突釋或者說(shuō)劑量?jī)A 釋(dose-dumping)等用藥安全問(wèn)題。例如藥物載體包含較多量的在體腔內(nèi)與體液接觸時(shí) 就液化或融化的脂肪酸甘油脂(這類脂肪酸甘油脂通常為碳原子數(shù)為C10-C12的純或混合 脂肪酸，如單癸酰基丙三醇及單月桂?；?或者表面活性劑將使藥物載體在體腔內(nèi) 與體液接觸時(shí)液化或融化，從而引起藥物突釋或者說(shuō)劑量?jī)A釋(dose-dumping)。因此，現(xiàn)實(shí)中還需要對(duì)其進(jìn)行進(jìn)一步的技術(shù)改進(jìn)。發(fā)明目的 本發(fā)明針對(duì)上述技術(shù)的缺陷及其他缺陷，對(duì)其進(jìn)行技術(shù)改進(jìn)，使其釋藥性能能獲 得更大的改善。具體說(shuō)來(lái)，本發(fā)明的主要目的之一就是提供一種性能改善的緩釋釋藥的藥物載 體，藥物載體釋藥過(guò)程中表現(xiàn)出的“釋藥先快后慢”與“未端釋藥不完全”問(wèn)題被緩解或解 決。本發(fā)明的另一主要目的就是提供一種性能改善的緩釋釋藥的藥物載體，藥物載體 釋藥過(guò)程受電解質(zhì)溶液的影響被進(jìn)一步改善，有更好的釋藥性能。本發(fā)明的另一主要目的就是提供一種性能改善的緩釋釋藥的藥物載體，藥物載體 的生物相容性被改善。本發(fā)明的另一主要目的就是提供一種性能改善的緩釋釋藥的藥物載體，藥物載體 不易出現(xiàn)藥物突釋或者說(shuō)劑量?jī)A釋(dose-dumping)等用藥安全問(wèn)題。其他目的參見(jiàn)下面的說(shuō)明書。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明涉及一種性能改善的體外熔點(diǎn)及在體腔內(nèi)與體液接觸時(shí)的熔點(diǎn)均高于溫 度37°C的緩釋釋藥的藥物載體，該藥物載體包含(a) —種藥學(xué)上可接受的熔點(diǎn)大于溫度 37°C且在體腔內(nèi)與體液接觸時(shí)的熔點(diǎn)也高于溫度37°C的脂肪族添加劑；(b) —種可溶于 水的、低粘度的、藥學(xué)上可接受的添加劑，其顆粒最大截面尺寸小于約600微米(約28目， Tyler standard)，且其2%的溶液的粘度小于300厘泊(mPa · s) ； (c) 一種藥學(xué)上可接受 的、水溶脹性、水不溶性的酸性聚合物，其PKa為約2-約12 ； (d) 一種藥學(xué)上可接受的堿性 表面活性劑；(e) —種藥物?；蛘撸?a) —種藥學(xué)上可接受的熔點(diǎn)大于溫度37°C且在體腔內(nèi)與體液接觸時(shí)的熔 點(diǎn)也高于溫度37°C的脂肪族添加劑；(b) —種可溶于水、低粘度的、藥學(xué)上可接受的添加 劑，其顆粒最大截面尺寸小于約600微米(約28目，Tyler standard)，且其2 %的溶液的 粘度小于300厘泊(mPa*s) ； (c) 一種藥學(xué)上可接受的、水溶脹性、水不溶性的堿性聚合物， 其pKb為約2-約12 ； (d) 一種藥學(xué)上可接受的酸性表面活性劑；(e) —種藥物。本發(fā)明使用的術(shù)語(yǔ)“緩釋釋藥”是指釋藥的時(shí)間可長(zhǎng)達(dá)數(shù)小時(shí)至約24小時(shí)或更 長(zhǎng)。本發(fā)明使用的術(shù)語(yǔ)“活性成分”、“生物活性成分”、“藥用活性組分”、“活性物”、“活 性劑”及“生物活性物質(zhì)”、“藥物”等是指任何物質(zhì)當(dāng)其施予活體時(shí)具有可檢測(cè)的生物效應(yīng) 包括任何生理學(xué)的、診斷的、預(yù)防性的或藥理學(xué)效應(yīng)。此術(shù)語(yǔ)旨在包括但不限于任何藥學(xué) 的、治療學(xué)的、預(yù)防性的、營(yíng)養(yǎng)學(xué)的物質(zhì)。
9
本發(fā)明使用的術(shù)語(yǔ)“包含”及“含有”是指包括但不限于或除了此物還可以包含其 他成分等類似的含義。本發(fā)明使用的術(shù)語(yǔ)“一種”是指至少包含一種，可以為一種、二種或更多種。本發(fā)明使用的術(shù)語(yǔ)“可溶于水”是指物質(zhì)在溫度25°C的水中的溶解度不低于5g， 較佳地10-30g。本發(fā)明使用的術(shù)語(yǔ)“低粘度”是指在溫度25°C下2.0% (重量/體積)的水溶液 的粘度不高于300厘泊(mPa · s)。本發(fā)明使用的術(shù)語(yǔ)“藥學(xué)上可接受的”指非生物學(xué)或其它方面不理想的材料，即可 以將該材料給予個(gè)體，而不會(huì)在個(gè)體中引起任何過(guò)分不理想的生物效應(yīng)，或不會(huì)與包含其 的組合物中的任何組分發(fā)生過(guò)度有害的相互作用。本發(fā)明使用的術(shù)語(yǔ)“添加劑”是指藥物載體包含的一種或多種能彼此混合且無(wú)相 互作用而不會(huì)發(fā)生降低藥物載體穩(wěn)定性和/或效力的且適用于局部或口服給藥的輔助材 料。本發(fā)明使用的術(shù)語(yǔ)“表面活性劑”是指能降低油水界面張力從而減少新增界面所 需能量的任何物質(zhì)，但不包括下列定義的“乳化劑”。此處術(shù)語(yǔ)“乳化劑”是指包含下列特征 的任何物質(zhì)具有親水基團(tuán)及親油基團(tuán)但不溶于或幾乎不溶于油烴及水，能與油水界面緊 密結(jié)合，能基本上覆蓋小油滴或小水滴的表面，基本上能維持分離的小油滴或小水滴并阻 止其合并，從而能形成基本上穩(wěn)定性的水包油型或油包水型乳劑。本發(fā)明使用的術(shù)語(yǔ)“約”是指數(shù)值的變化范圍或可取值范圍在士30%內(nèi)，較佳地 士20%內(nèi)，士 10%內(nèi)，最佳地士5%內(nèi)，如約10，則表示7-13，較佳地8-12，更佳地9-11，最 佳地 9. 5-10. 5。發(fā)明詳述本發(fā)明涉及的藥物載體的基質(zhì)及控制藥物釋放的材料為藥學(xué)上可接受的熔點(diǎn)大 于溫度37°C且在體腔內(nèi)與體液接觸時(shí)的熔點(diǎn)也高于溫度37°C的脂肪族添加劑，較佳地為 熔點(diǎn)為40°C 90°C的脂肪族添加劑，更佳地為40°C 70°C的脂肪族添加劑，更佳地為 40°C 50°C的脂肪族添加劑，所述脂肪族添加劑包括但不限于熔點(diǎn)大于溫度37°C且在體 腔內(nèi)與體液接觸時(shí)的熔點(diǎn)也高于溫度37°C的動(dòng)植物油脂類、半合成油脂、脂肪酸甘油脂、蠟 類、高級(jí)脂肪酸、高級(jí)脂肪醇、高級(jí)脂肪酸酯、高級(jí)脂肪烴及其混合物。其中，熔點(diǎn)大于溫度37°C且在體腔內(nèi)與體液接觸時(shí)的熔點(diǎn)也高于溫度37°C的脂 肪酸甘油脂為最優(yōu)選。用于本發(fā)明的脂肪酸甘油脂可以是例如脂肪酸甘油一酯、脂肪酸甘 油二酯、脂肪酸甘油三酯及它們的混合物，此處所述脂肪酸通常為碳原子數(shù)為C14-C18的 混合脂肪酸。這些脂肪酸甘油脂的熔點(diǎn)必須高于溫度37°C，但較佳地不高于45°C，不低于 40°C，特別是應(yīng)用于栓劑時(shí)?？捎糜诒景l(fā)明的脂肪酸甘油脂的實(shí)例如Supp0Cire CP(熔點(diǎn) 37-390C )、C、CM、CS2、CS2X、CT (熔點(diǎn) 38-40°C )、D、DM、ND (熔點(diǎn) 42_45°C ) (Gattefosse Co.，Ltd 制造)，Wit印sol E75、E76(熔點(diǎn) 37-39°C )、H185(熔點(diǎn) 38-39°C )、E85(熔點(diǎn) 42-44°C ) (Dynamic Nobel Chemicals Co. Ltd 制造)。示例性的熔點(diǎn)大于溫度37°C的脂肪族添加劑包括但不限于十六醇酯蠟(熔點(diǎn) 43 47°C )、十六醇(熔點(diǎn)45 50°C )、十八醇十六醇混合物(熔點(diǎn)48 56°C )、硬脂酸 (熔點(diǎn)約54°C )、乙二醇單硬脂酸酯(熔點(diǎn)54 57°C )、微晶蠟(熔點(diǎn)54 102°C )、甘油三硬脂酸酯(熔點(diǎn)55°C )、硬脂醇(熔點(diǎn)55 60°C )、氫化植物油(熔點(diǎn)57 85°C )、白 蜂蠟(熔點(diǎn)61 65°C )、黃蜂蠟(熔點(diǎn)61 65°C )、甘油三棕櫚酸酯(熔點(diǎn)62 68°C )、 山崳酸(熔點(diǎn)80°C)、巴西棕櫚蠟(熔點(diǎn)80 88°C)、蟲(chóng)白蠟(熔點(diǎn)81 85°C )、膽固醇 硬脂酸酯(熔點(diǎn)82. 5°C )、萜烯樹(shù)脂(熔點(diǎn)82 120°C )、氫化蓖麻油(熔點(diǎn)85 88°C )、 膽固醇棕櫚酸酯(熔點(diǎn)90. 5°C )。用于本發(fā)明的藥物載體的基質(zhì)及控制藥物釋放的材料通常不包括那些與體液接 觸時(shí)的熔點(diǎn)不高于溫度37°C的或者說(shuō)在體腔內(nèi)與體液接觸時(shí)就能液化、乳化或融化的脂質(zhì) 基質(zhì)或者該類脂質(zhì)基質(zhì)在藥物載體中的量不足以(如少于約5%wt/wt，更佳地少于約1%， 以藥物載體的總重量為基礎(chǔ))使藥物載體在體腔內(nèi)與體液接觸時(shí)就能液化、乳化或融化。 這些脂質(zhì)基質(zhì)包括例如碳原子數(shù)為C8-C12的脂肪酸甘油脂(如W099/17737所述的單癸酰 基丙三醇及單月桂?；?、一些自乳化脂溶性表面活性劑(如失水山梨醇三硬脂酸 酯、丙二醇單硬脂酸酯、乙二醇二硬脂酸酯)及含有一定量表面活性劑的可自乳化的脂質(zhì) 基質(zhì)(如自乳化單硬脂酸酯、聚西托醇乳化蠟、乳化蠟)。據(jù)信，這是因?yàn)樗幬镙d體在體腔內(nèi) 與體液接觸時(shí)就能液化、乳化或融化將引起藥物突釋或者說(shuō)劑量?jī)A釋(dose-dumping)，從 而引發(fā)用藥安全問(wèn)題。藥學(xué)上可接受的熔點(diǎn)大于溫度37°C且在體腔內(nèi)與體液接觸時(shí)的熔點(diǎn)也高于溫度 37°C的脂肪族添加劑另一個(gè)重要的作用是對(duì)酸性或堿性的水溶脹性、水不溶性聚合物及 表面活性劑離子化后的產(chǎn)物起隔離作用，防止或延緩它們直接相互作用。熔點(diǎn)大于溫度37°C且在體腔內(nèi)與體液接觸時(shí)的熔點(diǎn)也高于溫度37°C的脂肪族添 加劑(a)的含量通常為40-80% wt/wt，以藥物載體的總重量為基礎(chǔ)。可溶于水的、低粘度的藥學(xué)上可接受的且無(wú)刺激性的添加劑在本發(fā)明主要用作填 充劑或稀釋劑、藥物載體崩解促進(jìn)劑及藥物釋放速率調(diào)節(jié)劑。可用于本發(fā)明的可溶于水的、低粘度的藥學(xué)上可接受的且無(wú)刺激性的添加劑，包 括，但不限于此可溶于水的氨基酸、寡肽(2-10肽)、單糖及其藥學(xué)上可接受的且無(wú)刺激性 的衍生物、寡糖(2-6糖)及其藥學(xué)上可接受的且無(wú)刺激性的衍生物，可溶于水的、低粘度 的、藥學(xué)上可接受的且無(wú)刺激性的聚合物，以及它們的混合物。可用于本發(fā)明的可溶于水的氨基酸或寡肽的實(shí)例如，但不限于此丙氨酸、甘氨 酸、絲氨酸、纈氨酸、天冬酰胺、賴氨酸、谷氨酰胺、甲硫氨酸、精氨酸、羥脯氨酸、脯氨酸、力 肽(L-丙氨酰-L-谷胺酰胺)、谷胱甘肽。可用的可溶于水的單糖及其藥學(xué)上可接受的且無(wú)刺激性的衍生物包括，但不限于 左旋和/或右旋的單糖及其糖醇，其實(shí)例如，但不限于此丙糖(如D-甘油醛和二羥基丙 酮)，丁糖(如D-赤蘚糖、D-赤蘚酮糖、赤藻糖醇)，戊糖(如D-核糖、D-2-脫氧核糖、D-木 糖、L-阿拉伯糖、戊酮糖(如D-核酮糖、D-木酮糖)、木糖醇)、己糖(葡萄糖、半乳糖、甘露 醇、甘露糖、己酮糖(如果糖、山梨糖))、庚糖(如D-甘露庚酮糖、D-景天庚酮糖)?？捎玫目扇苡谒墓烟羌捌渌帉W(xué)上可接受的且無(wú)刺激性的衍生物的實(shí)例如，但不 限于此雙糖(如麥芽糖、乳糖、蔗糖、纖維二糖、龍膽二糖、蜜二糖、海藻二糖、異麥芽糖醇、 麥芽糖醇、拉克替醇、海藻糖)，三糖(如棉子糖)、四糖(如水蘇糖)、五糖(如毛蕊花糖、麥 芽五糖)、六糖(如麥芽六糖)?？扇苡谒?、低粘度的、藥學(xué)上可接受的且無(wú)刺激性的聚合物實(shí)例如，但不限于
11此可溶于水的藥學(xué)上可接受的且無(wú)刺激性的環(huán)糊精及環(huán)糊精衍生物(如α-環(huán)糊精、 Y _環(huán)糊精、2，6 二甲基-β -環(huán)糊精、羥丙/乙基-β -環(huán)糊精、支鏈-β -環(huán)糊精、糖基-環(huán) 糊精、磺丁基醚- β -環(huán)糊精、可溶于水的低分子量環(huán)糊精聚合物(如分子量3000-6000))、 葡聚糖結(jié)合劑(Dextrates)、可溶于水的低粘度的藥學(xué)上可接受的且無(wú)刺激性的低聚糖 (聚合度7-20)(如低聚果糖(聚合度7-20)、低聚異麥芽糖(聚合度7-20))、糊精、可溶 于水的葡聚糖(如分子量為1200-2000的葡聚糖)、可溶于水的低粘度的角叉菜膠(如 λ -角叉菜膠、角叉菜膠鈉鹽)、低粘度的阿拉伯樹(shù)膠、低粘度的普魯蘭多糖(如分子量為 或少于100000的)、低粘度的果膠酯酸、低粘度的果膠酸、低粘度的羥乙甲基纖維素、低粘 度的羥乙基纖維素(如商品名如下的產(chǎn)品WP 02、WP and QP 09、WP and QP 3、WP and QP 40,WP and QP300)、低粘度的羥丙基纖維素(如商品名如下的產(chǎn)品=Klucel JF.Klucel LF, Klucel EF)、低粘度的羥丙甲基纖維素(如商品名如下的產(chǎn)品Methocel KlOOPremium LVEP>Methocel F50Premium、Methocel E3Premium LV、Methocel E5Premium LV、Methocel E6Premium LV、Methocel E15 Premium LV、Methocel E50Premium LV、f氏豐占if 雙 Metolose 60SH、低粘度級(jí)Metolose 65SH、低粘度級(jí)Metolose 90SH)、低粘度甲基纖維素(如商品 名如下的產(chǎn)品A15-LV)、低粘度的聚乙烯醇、低粘度的聚維酮(如商品名如下的產(chǎn)品 Κ-11/14、Κ-16/18、Κ-24/27、Κ-28/32、K-85/95)。上述可溶于水、低粘度的、藥學(xué)上可接受的且無(wú)刺激性的添加劑的顆粒最大截面 尺寸小于約600微米(約28目，Tyler standard)，較佳地小于約75微米(約200目，Tyler standard)，更佳地小于約25微米(約500目，Tyler standard)。以藥物載體的總重量為基 礎(chǔ)，可溶于水、低粘度的、藥學(xué)上可接受的且無(wú)刺激性的添加劑的含量通常為10-40% wt/
Wto在本發(fā)明所用的“藥學(xué)上可接受的水溶脹性、水不溶性的聚合物”是指這樣的一種 藥學(xué)上可接受的材料(聚合物)，當(dāng)它暴露于過(guò)量的水中時(shí)，它膨脹至其平衡體積，但不溶 解于溶液中。就本文所用定義而言，如果一種材料被認(rèn)為是水溶性的，它基本上溶解于過(guò)量 的水中形成溶液，由此失去其初始的、特別是顆粒狀的形狀，并實(shí)質(zhì)上以分子狀態(tài)分散于水 溶液中。通常的準(zhǔn)則是，水可溶性材料是無(wú)實(shí)質(zhì)程度交聯(lián)的，因?yàn)榻宦?lián)將使材料具有水不溶 性。用于本發(fā)明藥物載體中的水溶脹性、水不溶性聚合物的分子量范圍很寬。相對(duì)高 分子量的水溶脹性、水不溶性聚合物，對(duì)于本發(fā)明中的使用通常是有利的。但適用于本發(fā) 明的分子量范圍通常是很寬的。適用于本發(fā)明的水溶脹性、水不溶性聚合物的重均分子量 通常大于約20000，以大于約100000為佳，優(yōu)選大于約200000，更優(yōu)選大于約500000，大于 1000000更適宜，最高達(dá)約10000000。測(cè)定聚合物分子量的方法通常在本領(lǐng)域是公知的。有時(shí)更方便地表達(dá)聚合物分子量的方式是25°C下，1. 0重量％的聚合物水溶液的 粘度。適用于本發(fā)明的聚合物，以25°C下其1. 0重量％水溶液的粘度為約200-約80000厘 泊(mPa · s)為宜，更適宜為約500-約80000厘泊，最適宜為約1000-約80000厘泊。用于本發(fā)明藥物載體中的水溶脹性、水不溶性的聚合物通常是交聯(lián)的。交聯(lián)的量 通常應(yīng)在足以使聚合物保持水不溶性的最小量之上，但也應(yīng)在使聚合物保持水中足夠溶脹 的最大量之下，以使聚合物能吸收所需量的液體而并溶脹。通常聚合物的交聯(lián)通過(guò)兩種不同類型的交聯(lián)劑之一的使用來(lái)實(shí)現(xiàn)。第一種類型的交聯(lián)劑為可聚合的交聯(lián)劑。適宜的可聚合交聯(lián)劑通常對(duì)用于制備聚合物的單體是呈反應(yīng)性 的，并且因此通常含有至少兩個(gè)可與單體反應(yīng)的官能團(tuán)。適宜的可聚合交聯(lián)劑的例子，對(duì)于 自由基聚合來(lái)說(shuō)包括乙烯基類不飽和單體，如N，N’ _亞甲基雙丙烯酰胺，對(duì)于縮聚來(lái)說(shuō)包 括多胺或多醇。第二類型的交聯(lián)劑是后交聯(lián)劑。后交聯(lián)劑通常不參與整個(gè)聚合過(guò)程，但在較后的 時(shí)間當(dāng)提供給適當(dāng)?shù)慕宦?lián)條件時(shí)，它可以與聚合物反應(yīng)。適宜的后處理?xiàng)l件包括使用加熱 處理，如溫度高于約60°C，暴露于紫外線，暴露于微波，蒸汽或高濕度處理，高壓處理或用有 機(jī)溶劑處理。適用于本發(fā)明的后交聯(lián)劑通常為水溶性的。適宜的后交聯(lián)劑為至少具有兩個(gè)可與 聚合物上的任何羧基、羧酸、氨基或羥基反應(yīng)的官能團(tuán)或官能度的一種有機(jī)化合物。適宜的 后交聯(lián)劑的例子包括(但不限于)二元胺，多胺，二元醇，多醇，多羧酸和多氧化物。另一 種適宜的后交聯(lián)劑含有帶多于兩個(gè)正電荷的金屬離子，如Al3+，F(xiàn)e2+，Ce3+、Ce4+，Ti4+，和 Cr3+。當(dāng)聚合物為陽(yáng)離子聚合物時(shí)，適宜的交聯(lián)劑為聚合物陰離子的材料，如聚丙烯酸 鈉，羧甲基纖維素，或多磷酸鹽。用于本發(fā)明藥物載體中的藥學(xué)上可接受的水溶脹性、水不溶性聚合物或者為酸性 的，或者為堿性的。這里所用的“酸性”材料是指可用作電子受體的材料。通常，用于本發(fā) 明藥物載體中的酸性水溶脹性、水不溶性聚合物為弱酸性的。因此用于本發(fā)明藥物載體中 的酸性水溶脹性、水不溶性的聚合物的PKa以約2-約12為宜，更有利地為約2-約10，適宜 地為約3-約6。有時(shí)可更方便地測(cè)定用于制備聚合物的單體的pH值。盡管單體的pH值與 由這些單體制得的聚合物的pH值不完全相同，但這兩個(gè)pH值應(yīng)基本上相近。因此，用于本 發(fā)明藥物載體中的酸性水溶脹性、水不溶性的聚合物，最好由這樣的單體制備，這些單體的 PKa為約2-約12，更有利地為約2-約10，適宜地為約3-約6。若聚合物由兩種或多種單 體制得，每一所用單體的PKa應(yīng)為約2-約12，更有利地為約2-約10，適宜地為約3-約6， 當(dāng)然可以使用極少量PKa小于約2或大于約12的單體，只要這些單體不對(duì)所述水溶脹性、 水不溶性聚合物的所需性能產(chǎn)生不利影響即可?，F(xiàn)已發(fā)現(xiàn)，使用pKa小于約2、強(qiáng)酸性的可膨脹性、水不溶性聚合物，通常將導(dǎo)致本 發(fā)明藥物載體中不具備所需的性能，如低吸收液體速率，而且還可能有較大的刺激性等。通 常還發(fā)現(xiàn)，使用PKa大于約12的、酸性太弱的可膨脹性的、水不溶性聚合物，通常將導(dǎo)致本 發(fā)明藥物載體中不具備所需的性能，如低液體吸收能力。酸的PKa值表示其離解的程度，換 句話說(shuō)，也就是酸的強(qiáng)度，因此所述PKa值應(yīng)在特定條件下測(cè)定，例如在水溶脹性、水不溶 性聚合物使用的特定溫度下測(cè)定。在25°C下測(cè)定pKa值較宜。通常，酸越弱，其pKa值越高。許多酸在不同溫度下的 PKa值是公知的，并可以在任何可得的許多參考文獻(xiàn)中獲得。適宜的弱酸性水溶脹性、水不溶性聚合物包含可作弱酸用的官能團(tuán)。這些官能團(tuán) 包括但不限于羧基，硫酸根基團(tuán)，亞硫酸根基團(tuán)，和磷酸根基團(tuán)。適宜的官能團(tuán)為羧基。通 常，這些官能團(tuán)連接于交聯(lián)的基礎(chǔ)聚合物上。適宜的基礎(chǔ)聚合物包括聚丙烯酰胺，聚乙烯 醇，乙烯馬來(lái)酸酐共聚物，聚乙烯基醚，聚丙烯酸，聚乙烯基吡咯烷酮，聚乙烯基嗎琳，及它 們的共聚物。也可以使用天然的多糖聚合物，包括羧甲基纖維素，羧甲基淀粉，羥丙基纖維素，海藻酸，海藻酸鹽，角叉菜膠，丙烯酸接枝的淀粉，丙烯酸接枝的纖維素，及它們的共聚 物。也可以使用合成的多肽，如聚天冬氨酸、聚谷氨酸、聚混合酸性氨基酸(如聚混合天冬 氨酸，其實(shí)例如聚天冬氨酸_天冬氨酸-賴氨酸酸(4 2 1)；聚混合谷氨酸，其實(shí)例如 聚谷氨酸-賴氨酸酸(4 1)。此處術(shù)語(yǔ)“聚混合酸性氨基酸”是指鏈中含有包括酸性氨 基酸在內(nèi)的多種氨基酸，且酸性氨基酸(如天冬氨酸、谷氨酸)的摩爾數(shù)大于堿性氨基酸 (如賴氨酸、精氨酸)的摩爾數(shù)的而呈現(xiàn)酸性的聚多種氨基酸(聚多種氨基酸參教文獻(xiàn): US5247068A)。優(yōu)選適宜用于本發(fā)明的酸性水溶脹性、水不溶性的聚合物包含但不限于重均分子 量通常大于約100000的丙烯酸聚合物、丙烯酸-丙烯酸酯聚合物、聚乙烯醇-丙烯酸嵌 段共聚物、淀粉接枝丙烯酸聚合物、纖維素接枝丙烯酸聚合物、聚卡波非(Polycarbophil polymers)、海藻酸、聚天冬氨酸、聚谷氨酸、聚混合天冬氨酸和聚混合谷氨酸，及它們的混 合物。通常，酸性水溶脹性、水不溶性聚合物需為其游離酸形式。較佳地為部分游離酸被 中和的形式，因其在藥物載體在釋藥初期可發(fā)揮較大的功能，可以克服其在釋藥初期功能 較小。通常希望酸性水溶脹性、水不溶性聚合物的游離形式的酸性官能團(tuán)為約10-約95摩 爾％，更有利地為約30-約90摩爾％，適宜地為約50-約90摩爾％，最適宜地為約65-約 85摩爾％?；蛘哒f(shuō)，當(dāng)用于本發(fā)明藥物載體中時(shí)，酸性水溶脹性、水不溶性聚合物較佳地被 部分中和。通常希望酸性水溶脹性、水不溶性聚合物的酸性官能團(tuán)的中和度為約5-約90 摩爾％，更有利地約10-約70摩爾％，適宜地約10-約50摩爾％，最適宜地約15-約35摩 爾％。為了更好地使藥物按理想或預(yù)設(shè)的溶出曲線溶出，盡量減輕或解決藥物載體釋藥 過(guò)程中表現(xiàn)出的“釋藥先快后慢”與“未端釋藥不完全”問(wèn)題，在本發(fā)明藥物載體中，應(yīng)用二 種或更多種不同中和度的酸性水溶脹性、水不溶性聚合物，這樣可使藥物形體在不同時(shí)間 上崩解，藥物釋放呈現(xiàn)“階段式”或“脈沖式”，從而藥物釋放在不同時(shí)間段上釋藥，總體上呈 現(xiàn)釋藥前后速率一致。如一實(shí)施例中，一部分用量的酸性水溶脹性、水不溶性聚合物的酸性 官能團(tuán)的中和度為約5-約40摩爾％，另一個(gè)部分用量的酸性官能團(tuán)的中和度為約50-約 90摩爾％ ；如另一實(shí)施例中，一部分用量的酸性水溶脹性、水不溶性聚合物的酸性官能團(tuán)的 中和度為約5-約30摩爾％，一個(gè)部分用量的酸性官能團(tuán)的中和度為約40-約60摩爾％， 另一個(gè)部分用量的酸性官能團(tuán)的中和度為約70-約90摩爾％。上述不同中和度酸性水溶 脹性、水不溶性聚合物可位于同一種釋藥顆粒物中，也可以分別位于不同的釋藥顆粒物中， 此種不同的釋藥顆粒物裝入同一釋藥載體中如膠囊、袋劑中，或者同時(shí)壓入一片劑中。這里所用的“堿性”材料是指可用作電子給體的材料。通常，用于本發(fā)明藥物載體 中的堿性水溶脹性、水不溶性聚合物為弱堿性的。因此用于本發(fā)明藥物載體中的堿性水溶 脹性、水不溶性的聚合物的PKb為約2-約12，更有利地為約2-約10，適宜地為約3-約6。 有時(shí)可更方便地測(cè)定用于制備聚合物的單體的PH值。盡管單體的PH值與由這些單體制得 的聚合物的PH值不完全相同，但這兩個(gè)pH值應(yīng)基本上相近。因此，用于本發(fā)明藥物載體中 的堿性水溶脹性、水不溶性的聚合物，可由PKb為約2-約12，更有利地為約2-約10，適宜 地為約3-約6的單體制備。若聚合物由兩種或多種單體制得，則每一所用單體的pKb應(yīng)為 約2-約12，更有利地為約2-約10，適宜地為約3-約6，當(dāng)然可以使用極少量的、pKb小于
14約2或大于約12的單體，只要這些單體不對(duì)所述水溶脹性、水不溶性聚合物的所需性能產(chǎn) 生不利影響即可。現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)，使用pKb小于約2的、強(qiáng)堿性的水溶脹性、水不溶性聚合物，通常將導(dǎo)致 本發(fā)明藥物載體中不具備所需的性能，如低吸收液體速率，而且還可能有較大的刺激性等。 通常還發(fā)現(xiàn)，使用PKb大于約12的、堿性太弱的水溶脹性、水不溶性聚合物，通常將導(dǎo)致本 發(fā)明藥物載體中不具備所需的性能，如低液體吸收能力。堿性的PKb值表示其離解的程度， 換句話說(shuō)，也就是堿性的強(qiáng)度，這里PKb值應(yīng)在特定條件下測(cè)定，例如在水溶脹性、水不溶 性聚合物使用的特定溫度下測(cè)定。適宜在25°C下測(cè)定pKb值。通常，堿越弱，其pKb值越高。許多堿在不同溫度下的 PKb值是公知的，并可以在任何可得的許多參考文獻(xiàn)中獲得。適宜的弱堿性水溶脹性、水不溶性聚合物包含可作弱堿用的官能團(tuán)。這些官能團(tuán) 包括(但不限于)伯、仲和叔氨基，亞氨基，和酰氨基。適宜的官能團(tuán)為氨基。通常，這些 官能團(tuán)連接于交聯(lián)的基體聚合物上。適宜的基體聚合物包括聚胺，聚乙烯亞胺，聚丙烯酰 胺，和聚季銨鹽，及它們的共聚物。也可以使用天然的多糖聚合物，包括殼多糖和脫乙酰殼 多糖。也可以使用合成的多肽，如聚天冬酰胺，聚谷氨酰胺，聚賴氨酸，聚精氨酸，聚混合堿 性氨基酸(如聚混合賴氨酸，其實(shí)例如聚谷氨酸-賴氨酸(1 3)；聚混合精氨酸，其實(shí)例 如聚天冬氨酸-精氨酸(1 4)。此處術(shù)語(yǔ)“聚混合堿性氨基酸”是指鏈中含有包括堿性 氨基酸在內(nèi)的多種氨基酸，且堿性氨基酸(如賴氨酸、精氨酸)的摩爾數(shù)大于酸性氨基酸 (如天冬氨酸、谷氨酸)的摩爾數(shù)的而呈現(xiàn)堿性的聚多種氨基酸(聚多種氨基酸參教文獻(xiàn) US5247068A)。優(yōu)選適宜用于本發(fā)明的堿性水溶脹性、水不溶性的聚合物包含但不限于重均分子 量通常大于約100000的殼多糖、脫乙酰殼多糖、聚天冬酰胺，聚谷氨酰胺，聚賴氨酸，聚精 氨酸，聚混合賴氨酸和聚混合精氨酸。通常，堿性水溶脹性、水不溶性聚合物需為其游離堿形式。較佳地為部分游離堿被 中和的形式，因其在藥物載體在釋藥初期可發(fā)揮較大的功能，可以克服其在釋藥初期功能 較小。通常希望堿性水溶脹性、水不溶性聚合物的游離形式的堿性官能團(tuán)為約10-約95摩 爾％，更有利地為約30-約90摩爾％，適宜地為約50-約90摩爾％，最適宜地為約65-約 85摩爾％?；蛘哒f(shuō)，當(dāng)用于本發(fā)明藥物載體中時(shí)，堿性水溶脹性、水不溶性聚合物較佳地被 部分中和。通常希望堿性水溶脹性、水不溶性聚合物的堿性官能團(tuán)的中和度為約5-約90 摩爾％，更有利地約10-約70摩爾％，適宜地約10-約50摩爾％，最適宜地約15-約35摩 爾％。為了更好地使藥物按理想或預(yù)設(shè)的溶出曲線溶出，盡量減輕或解決藥物載體釋藥 過(guò)程中表現(xiàn)出的“釋藥先快后慢”與“未端釋藥不完全”問(wèn)題，在本發(fā)明藥物載體中，應(yīng)用二 種或更多種不同中和度的堿性水溶脹性、水不溶性聚合物，這樣可使藥物形體在不同時(shí)間 上崩解，藥物釋放呈現(xiàn)“階段式”或“脈沖式”，從而藥物釋放在不同時(shí)間段上釋藥，總體上呈 現(xiàn)釋藥前后速率一致。如一實(shí)施例中，一部分用量的堿性水溶脹性、水不溶性聚合物的堿性 官能團(tuán)的中和度為約5-約40摩爾％，另一個(gè)部分用量的堿性官能團(tuán)的中和度為約50-約 90摩爾％ ；如另一實(shí)施例中，一部分用量的堿性水溶脹性、水不溶性聚合物的堿性官能團(tuán)的 中和度為約5-約30摩爾％，一個(gè)部分為用量的堿性官能團(tuán)約40-約60摩爾％，另一個(gè)部分用量的堿性官能團(tuán)為約70-約90摩爾％。上述不同中和度堿性水溶脹性、水不溶性聚合 物的用量比較佳地近似或基本為約1 1 1……。上述不同中和度堿性水溶脹性、水不溶 性聚合物可位于同一種釋藥顆粒物中，也可以分別位于不同的釋藥顆粒物中，此種不同的 釋藥顆粒物裝入同一釋藥載體中如膠囊、袋劑中，或者同時(shí)壓入一片劑中。通常在本發(fā)明藥物載體中使用的酸性或堿性水溶脹性、水不溶性聚合物以顆粒形 式為佳。當(dāng)以顆粒形式時(shí)，通常希望粒子的最大截面尺寸小于約600微米，適宜地小于約75 微米，更適宜地小于約25微米。以藥物載體的總重量為基礎(chǔ)，酸性或堿性水溶脹性、水不溶 性聚合物的含量通常為0. 1-20% wt/wt，較佳地0. 5-10% wt/wt，更佳地1-5% wt/wt。在本發(fā)明藥物載體中還必須使用一種酸性或堿性與水溶脹性、水不溶性聚合物的 酸性或堿性剛好相反的表面活性劑。具體說(shuō)來(lái)，當(dāng)在本發(fā)明藥物載體中使用了酸性的水溶 脹性、水不溶性聚合物則必須使用一種堿性的表面活性劑；當(dāng)在本發(fā)明藥物載體中使用了 堿性的水溶脹性、水不溶性聚合物則必須使用一種酸性的表面活性劑。此處術(shù)語(yǔ)“酸性”或 “堿性”的含義與水溶脹性、水不溶性聚合物的酸性或堿性的含義相同。即“酸性”表面活性 劑是指可用作電子受體的表面活性劑；“堿性”表面活性劑是指可用作電子給體的表面活性 劑。酸性或堿性的表面活性劑的PKa或pKb較佳地為約2-約12，更佳地為約2-約10，最 佳地地為約3-約6?？捎糜诒景l(fā)明的藥學(xué)上可接受的堿性表面活性劑包括但不限于N-高級(jí)烷基酰基 堿性氨基酸C1-C6烷烴酯、N-高級(jí)烷基Gemini類堿性氨基酸表面活性劑(其中，-NH- (CH2) n-NH-中的η為1_12，較佳地3-12,更佳地，3-9)、N-Cl-Cl2 (較佳地C1-C8，更佳地C1-C3) 烷基?；鵢堿性氨基酸高級(jí)烷基甘油酯類表面活性劑、堿性高級(jí)烷基酰-二-六肽縮合物、 含有高級(jí)烷基的堿性鞘糖脂，及它們的混合物。所述的堿性氨基酸包括但不限于賴氨酸、 精氨酸、組氨酸，優(yōu)選賴氨酸、精氨酸，更優(yōu)選精氨酸。此處術(shù)語(yǔ)“高級(jí)烷基”是指碳原子數(shù) C8-C24，較佳地C8-C18，最佳地C10-C14的直鏈或支鏈、飽和或未飽和的烷烴基(以下未特 別標(biāo)明含義均同此)，因碳原子數(shù)較低的表面活性劑具有相對(duì)較高的水合作用及離解作用， 有利于表面活性劑的作用的發(fā)揮。通常每個(gè)表面活性劑分子中含1或2個(gè)的高級(jí)烷基，這 有利于表面活性劑從脂質(zhì)基質(zhì)中溶出。上述堿性表面活性劑中，N-高級(jí)烷基Gemini類堿性氨基酸表面活性劑(其 中，-NH- (CH2) n-NH-中的 η 為 1_12，較佳地 3_12，更佳地，3-9)、N-Cl-Cl2 (較佳地 C1-C8，更 佳地C1-C3)烷基?；?堿性氨基酸高級(jí)烷基甘油酯類表面活性劑為更優(yōu)選，N-C1-C12 (較 佳地C1-C8，更佳地C1-C3)烷基?；?堿性氨基酸高級(jí)烷基甘油酯類表面活性劑為最優(yōu) 選。這是因?yàn)槠渚哂懈训纳锵嗳菪?、生物降解性、更適宜的親水性和/或更低的臨界 膠團(tuán)濃度。(堿性氨基酸表面活性劑相關(guān)參考文獻(xiàn)L Perez, M R Infante, R Pons et al.Colloids Surf. B,2004,35 :235_242 ；C Moran, I M R nfante, P Clpaes. J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1，2001，2063-2070 ；丁兆云、郝愛(ài)友，精氨酸類表面活性劑的合成與性能，化 學(xué)通報(bào)2006年第69卷。)N-高級(jí)烷基酰堿性氨基酸C1-C6烷烴酯可用的實(shí)例如Na -十/十二 /十四酰精氨 酸甲/乙酯、Na-十/十二 /十四酰賴氨酸甲/乙酯、N-十/十二 /十四酰精氨酸甲/乙 酯、N-十/十二 /十四酰精氨酸甲/乙酯、N-十/十二 /十四?；彼峒?乙酯。含N-高級(jí)烷基的Gemini類堿性氨基酸表面活性劑(其中，-NH- (CH2) n-NH-中的η為1-12，較佳地3-12，更佳地，3-9)可用的實(shí)例如Ν1，N3-二(N-十/十二 /十四酰精氨 酸)-1，3_丙二胺、NSN3-二(N-十/十二 /十四酰精氨酸)-1，3_丙二胺、NSN6-二(N-十 /十二 /十四酰精氨酸)-1，6-己二胺、N1，N9- 二(N-十/十二 /十四?；彼?-1，9-壬 二胺、N1，N6- 二(N-十/十二 /十四?；彼?-1，6_己二胺。 N-C1-C12 (較佳地C1-C8，更佳地C1-C3)烷基?；?堿性氨基酸烷基甘油酯類表 面活性劑可用的實(shí)例如1，2_ 二(十/十二 /十四?；?-3-(Ν-乙?；滨?甘油、1， 2_ 二(十/十二 /十四?；?-3-(Ν-乙酰基精氨酰)甘油。 堿性烷基酰-二-六肽縮合物可用的實(shí)例如N-椰子酰精氨酸_賴氨酸乙酯、N-椰 子酰精氨酸_組氨酸_丙氨酸_蘇氨酸_賴氨酸)。含有高級(jí)烷基的堿性鞘糖脂(可用的實(shí)例包括但不限于神經(jīng)鞘氨醇、神經(jīng)酰胺、 鞘磷脂)?？捎糜诒景l(fā)明的藥學(xué)上可接受的酸性表面活性劑包括但不限于高級(jí)烷基甘油磷 脂酸、高級(jí)烷基磷脂酰絲氨酸、至少含有一個(gè)羧酸基(-C00H)的多元酸高級(jí)烷基甘油酯、至 少含有一個(gè)羧酸基(-C00H)的高級(jí)烷基?；嘣狨?、至少含有一個(gè)羧酸基(-C00H)的高 級(jí)烷基酰丙二醇多元酸酯，高級(jí)烷基?；樗?、N-高級(jí)烷基酰基中性或酸性氨基酸、N-高 級(jí)烷基酰肌氨酸、酸性高級(jí)烷基酰-二-六肽縮合物、磺酸基代丁二酸二高級(jí)烷基酯，以及 它們的混合物。此處術(shù)語(yǔ)“高級(jí)烷基”是指碳原子數(shù)C8-C24，較佳地C8-C18，最佳地C10-C14 的直鏈或支鏈、飽和或未飽和的烷烴基(以下未特別標(biāo)明含義均同此)，因碳原子數(shù)較低的 表面活性劑具有相對(duì)較高的水合作用及離解作用，有利于表面活性劑的作用的發(fā)揮。通常 每個(gè)表面活性劑分子中含1或2個(gè)的高級(jí)烷基，這有利于表面活性劑從脂質(zhì)基質(zhì)中溶出。其中，高級(jí)烷基甘油磷脂酸、高級(jí)烷基磷脂酰絲氨酸、至少含有一個(gè)羧酸基 (-C00H)的多元酸高級(jí)烷基甘油酯為更優(yōu)選，至少含有一個(gè)羧酸基(-C00H)的多元酸高級(jí) 烷基甘油酯為最優(yōu)選，因其不但有更佳地的生物相容性，還有更佳的生物降解性、更適宜的 親水性和/或更適宜的酸性。高級(jí)烷基甘油磷脂酸可用的實(shí)例如，但不限于此正長(zhǎng)脂肪鏈甘油磷脂酸，例如 正-醚基-甘油-磷脂酸，具體是月桂酰甘油_磷脂酸、油?；视蚠磷脂酸、正十四烷 基-甘油-磷脂酸。高級(jí)烷基磷脂酰絲氨酸可用的實(shí)例如，但不限于此正長(zhǎng)鏈磷酸絲氨酸，具體是月 桂酰_、肉豆蔻酰_、油酰_或棕櫚酰_磷酸絲氨酸，正十四烷基磷酸絲氨酸，十八烯_磷酸 絲氨酸?？捎糜诒景l(fā)明的可溶于水的至少含有一個(gè)羧酸基(-C00H)的多元酸高級(jí)烷基甘 油酯的實(shí)例如下含C8-C18，優(yōu)選C8-C14，更優(yōu)選C10-C14烷基的化合物，但不限于此單/
雙乙酰酒石酸單/雙甘油酯、混合乙酸和酒石酸單/雙甘油酯、檸檬酸甘油單/ 二酸酯、乙 二酰酒石酸甘油單/ 二酸酯、乙酸酒石酸混合甘油一 / 二酸酯、琥珀酸甘油單/ 二酸酯、酒 石酸甘油一 / 二酸酯、十八烷醇檸檬酸甘油單酸酯、檸檬甘油單/ 二酸酯、琥珀酸甘油單/ 二酸酯、酒石酸甘油一 / 二酸酯、十八烷醇檸檬酸甘油單酸酯?？扇苡谒闹辽俸幸粋€(gè)羧酸基(-C00H)的高級(jí)烷基?；嘣狨タ捎玫膶?shí)例 如，但不限于此單硬脂酰檸檬酸酯、單月桂酰酒石酸酯、酒石酸單硬脂酰脂。可溶于水的至少含有一個(gè)羧酸基(-C00H)的高級(jí)烷基酰丙二醇多元酸酯可用的優(yōu)選實(shí)例如，但不限于此硬脂酰丙二醇琥珀酸酯。 高級(jí)烷基?；樗岬目捎脤?shí)例如，但不限于此辛酰乳酸、十二酰乳酸、十四酸乳 酸、十六酸乳酸、硬脂酰乳酸、異硬脂酰乳酸、油酰乳酸、椰油酰乳酸、12-羥基硬脂酰乳酸、 硬脂酰-2-乳酸、蓖麻油酰乳酸以及二十二烷?；樗帷?可用于本發(fā)明的N-高級(jí)烷基?；行曰蛩嵝园被岚ǖ幌抻诖薔-烷基酰 基甘氨酸、N-烷基?；彼?、N-烷基酰基纈氨酸、N-烷基?；劝彼帷-烷基?；於?酸、N-烷基?；?N-甲基-β -氨基丙酸。優(yōu)選N-烷基?；嵝园被幔鏝-烷基?；?氨酸、N-烷基?；於彼帷ｕ；行曰蛩嵝园被峥捎脤?shí)例如，但不限于此二-TEA-棕 櫚?；於彼?；癸?；?癸酸甘油酯谷氨酸、油酰谷氨酸、月桂酰谷氨酸；油酰肌甘氨酸、 硬脂酰甘氨酸；月桂酰丙氨酸?？捎糜诒景l(fā)明的N-高級(jí)烷基酰肌氨酸包括但不限于此肉豆蔻酰基肌氨酸、TEA 月桂酰基肌氨酸、硬脂酰肌氨酸、月桂酰肌氨酸、椰子酰肌氨酸、油酰肌氨酸，棕櫚酰肌氨 酸。酸性高級(jí)烷基酰-二-六肽縮合物可用實(shí)例如，但不限于此烷基酰甘氨酰替氨酸 (如，油酰甘氨酰替氨酸、月桂酰酰甘氨酰替氨酸、硬脂酰甘氨酰替氨酸)?？捎糜诒景l(fā)明的磺酸基代丁二酸二高級(jí)烷基酯可用的優(yōu)選實(shí)例如，但不限于此 磺酸基代丁二酸二辛酯。以藥物載體的總重量為基礎(chǔ)，堿性或酸性表面活性劑的含量通常為0. 1-20% wt/ wt，較佳地 0. 5-10% wt/wt，較佳地 1-5% wt/wt。通常，分別取基本上為其游離酸或游離堿形式的酸性或堿性水溶脹性、水不溶性 聚合物，分別與堿性或酸性表面活性劑加入本發(fā)明的藥物載體中，它們各自的酸性和堿性 官能團(tuán)的摩爾比應(yīng)足以提供給本發(fā)明藥物載體中以所需的性能。優(yōu)選酸性或堿性水溶 脹性、水不溶性聚合物分別與堿性或酸性表面活性劑的酸性和堿性官能團(tuán)的摩爾比為約 10 1-約1 10，適宜地為約4 1-約1 4，更適宜地為約2 1-約1 2，最適宜地 為約1 1。酸性或堿性的水溶脹性、水不溶性聚合物在本發(fā)明中主要用作崩解劑并促進(jìn)酸性 或堿性表面活性劑從脂溶性基質(zhì)溶出?！氨澜鈩痹诖颂幨侵敢环N使藥物載體逐漸地分解破 裂的基質(zhì)成分，以促進(jìn)藥物的釋放。酸性或堿性表面活性劑在本發(fā)明中主要起調(diào)節(jié)藥物釋放速率(即作致孔劑)，改 善改善或提高水溶脹性、水不溶性聚合物的性能等作用。通常，可商購(gòu)的水溶脹性、水不溶性聚合物及離子型表面活性劑為基本上被中和 的形式或鹽形式。但不幸的是，鹽形式的水溶脹性、水不溶性聚合物易發(fā)生“鹽中毒”效應(yīng) 及“凝膠阻塞”效應(yīng)，其作用易被大大降低，而且，其刺激性等副作用通常較未中和前高，生 物相容性下降；離子型表面活性劑在高鹽溶液中也會(huì)發(fā)生“鹽中毒”效應(yīng)從而性能下降，刺 激性等副作用通常也較未中和前高，生物相容性下降。因而，用于本發(fā)明的水溶脹性、水不溶性聚合物及表面活性劑基本上采用其游離 酸或游離堿的形式。然而，上述水溶脹性、水不溶性聚合物及表面活性劑的酸性或堿性官能 團(tuán)分別是相對(duì)較弱性質(zhì)的，當(dāng)其單獨(dú)置于液體，如水或含水氯化鈉溶液中時(shí)，這些弱酸性或 弱堿性的官能團(tuán)不容易離解，通常難以發(fā)揮其性能。
然而，本發(fā)明發(fā)現(xiàn)，當(dāng)上述基本上分別為其游離酸或游離堿形式的酸性或堿性水 溶脹性、水不溶性聚合物，分別與堿性的或酸性表面活性劑混合使用時(shí)，所得的藥物載體具 有更好的性能。其主要表現(xiàn)在下列幾個(gè)方面。第一，更好的釋藥特性，更高的抗“鹽中毒”效 應(yīng)，能在高鹽溶液中更好地釋藥；第二，更好的生物相容性；第三，更好的釋藥均一性，更好 地緩解或解決“釋藥先快后慢”與“未端釋藥不完全”問(wèn)題。在含電介質(zhì)的溶液，如氯化鈉水溶液中上述酸性或堿性的水溶脹性、水不溶性聚 合物及表面活性劑分別由其游離酸或游離堿形式向各自的鹽形式轉(zhuǎn)化，這實(shí)質(zhì)上是對(duì)含電 介質(zhì)的溶液具有的脫鹽作用，由此緩和了 “鹽中毒”效應(yīng)，從而分別提高了各自的性能。據(jù) 信，正是基于這些因素，本發(fā)明涉及的藥物載體具有好的釋藥特性，更高的抗“鹽中毒”效 應(yīng)，能在高鹽溶液中更好地釋藥。當(dāng)將藥物載體置于水溶液中時(shí)，基本上分別為其游離酸或游離堿形式的酸性或堿 性水溶脹性、水不溶性聚合物，將分別與堿性或酸性表面活性劑反應(yīng)，并且這種化學(xué)平衡有 利于將分別為其游離酸或游離酸形式的酸性或堿性化合物，轉(zhuǎn)變?yōu)槠涓髯缘柠}形式。轉(zhuǎn)化 后的水溶脹性、水不溶性聚合物及表面活性劑，將具有它們總體上能發(fā)揮與鹽形式化合物 大致相當(dāng)?shù)男阅堋＾D(zhuǎn)化(離子化)后的水溶脹性、水不溶性聚合物吸水溶脹，起崩解劑作用， 使藥物載體逐漸地分解破裂基質(zhì)成分，以促進(jìn)藥物的釋放。轉(zhuǎn)化(離子化)后的表面活性 劑作為致孔劑從基質(zhì)中溶出，起調(diào)節(jié)藥物釋放速率作用。由于酸性或堿性的水溶脹性、水不 溶性聚合物及表面活性劑分別由其游離酸或游離堿形式向各自的鹽形式的這種轉(zhuǎn)化，是一 個(gè)相對(duì)慢的離解和離子擴(kuò)散入聚合物的過(guò)程，因此酸性或堿性的水溶脹性、水不溶性聚合 物及表面活性劑各自的性能能緩緩延續(xù)地發(fā)揮。據(jù)信，正是因?yàn)檫@種致孔劑作用和崩解劑 作用緩緩延續(xù)地發(fā)揮，正好緩解或抵消了 “末端釋放”效應(yīng)。據(jù)信，上述酸性或堿性的水溶脹性、水不溶性聚合物及表面活性劑分別由其游離 酸或游離堿形式向各自的鹽形式轉(zhuǎn)化，沒(méi)有引入大量多余的離子，如鈉離子、鉀離子、氯離 子、硫酸根離子，從而保證它們總體上能發(fā)揮與鹽形式化合物大致相當(dāng)?shù)男阅?，并能大大?低對(duì)粘膜等的刺激性。更重要的是，酸性或堿性的水溶脹性、水不溶性聚合物及表面活性劑 的性能緩緩地發(fā)揮，而且，發(fā)揮各自的性能后(或“完成其使命”)的酸性或堿性的水溶脹 性、水不溶性聚合物及表面活性劑(即溶脹使藥物載體崩解，聚合物界面與脂溶性基質(zhì)界 面分離后的離子化的水溶脹性、水不溶性聚合物，及從藥物載體脂溶性基質(zhì)溶出后的(反) 離子化的表面活性劑)相互聚合沉淀，使它們中的離子水化層中的水被壓縮重新釋放出 來(lái)，從而使與該藥物載體接觸或與該藥物載體鄰近的粘膜不易發(fā)生快速失水、引發(fā)局部“干 燥”，因而刺激性減低、患者感到局部的不適(如刺痛感)感減輕。此外，“完成其使命”并沉 淀后的酸性或堿性的水溶脹性、水不溶性聚合物及表面活性劑失去其原有作用，同時(shí)也使 其原有的不良作用降至最低或消除。此外，“完成其使命”并沉淀后的表面活性劑也不會(huì)去 乳化油相(即脂肪酸甘油脂)，不會(huì)使藥物載體在體腔內(nèi)與體液接觸時(shí)就能液化或融化將 引起藥物突釋或者說(shuō)劑量?jī)A釋(dose-dumping)。因而，藥物載體的生物相容性及用藥安全 性被提高。在本發(fā)明涉及的藥物載體中較佳地添加一種藥學(xué)上可接受的可溶于水的中性表 面活性劑，特別是上述酸性或堿性表面活性劑的親脂基團(tuán)為碳原子數(shù)C16-C18或C16-C24 的直鏈或支鏈、飽和或未飽和的高級(jí)烷烴基時(shí)。所述的中性表面活性劑在本發(fā)明中主要作輔助致孔劑，為酸性或堿性水溶脹性、水不溶性聚合物與堿性或酸性表面活性劑早期反應(yīng) 提供更多所需的介質(zhì)——液態(tài)水，以加速早期反應(yīng)，促進(jìn)藥物載體早期釋藥。可用于本發(fā) 明的可溶于水的中性表面活性劑的實(shí)例包括但不限于聚氧乙烯蓖麻油衍生物(如商品名 為HC0 60，NikkoChemical Co.，Ltd生產(chǎn)的聚氧乙烯(60)氫化蓖麻油)、聚山梨酯(如 Tween61、Tween60、Tween80)、硬脂酸聚氧乙烯酯(如聚乙二醇(40)硬脂酸酯)?？扇苡谒?的中性表面活性劑在藥物載體中的量應(yīng)不足以使藥物載體在體腔內(nèi)與體液接觸時(shí)就能液 化或乳化，或者說(shuō)藥物載體與體液接觸時(shí)的熔點(diǎn)須高于溫度37°C。這是因?yàn)樗幬镙d體在體 腔內(nèi)與體液接觸時(shí)就能液化或融化將引起藥物突釋或者說(shuō)劑量?jī)A釋(dose-dumping)，從而 引發(fā)用藥安全問(wèn)題?？扇苡谒闹行员砻婊钚詣┯昧客ǔ?. 1-約5%，較佳地0. 5-約 2%，以藥物載體的總重量為基礎(chǔ)。任何藥物或活性成分都可以用于本發(fā)明，尤其是適合緩釋給藥的藥物或活性成 分。合適用于本發(fā)明的藥物是選自，但不局限于此腎上腺皮質(zhì)激素、局部麻醉劑、解熱/鎮(zhèn) 痛/消炎藥、消炎/止癢藥、傷口愈合劑、維生素、磺胺類藥、抗生素、抗真菌劑、殺菌劑、抗病 毒藥、血管收縮藥、抗組胺藥、麻醉劑、收斂劑、避孕劑、終止妊娠藥、排便促進(jìn)劑、催眠鎮(zhèn)靜 劑、抗焦慮藥、抗癲癇劑、興奮提神劑、抗震顫麻痹藥、中樞神經(jīng)系統(tǒng)作用藥、鎮(zhèn)痛劑、骨骼肌 松弛藥、植物神經(jīng)藥、解痙劑、抗眩暈藥、止吐劑、強(qiáng)心劑、抗心律失常藥、利尿劑、抗高血壓 藥、冠狀血管舒張藥、外周血管舒張藥、抗高脂血藥、呼吸加速劑、3 2受體激動(dòng)劑、抗美尼爾 氏癥藥、抗腫瘤劑、止瀉/腸功能調(diào)節(jié)劑、潰瘍性結(jié)腸炎治療劑、消化潰瘍治療劑、抗性功能 障礙藥、引產(chǎn)藥、驅(qū)腸蟲(chóng)藥、支氣管擴(kuò)張藥、生物制品或肽類、抗變態(tài)反應(yīng)藥、瀉劑、灌腸劑、 利膽藥及除腎上腺皮質(zhì)激素以外的多種激素?？梢詮?fù)合在本發(fā)明藥物載體中的具體藥物，其例證可以是選自下列的一種或多種 藥物，但不局限于這些腎上腺皮質(zhì)激素，例如乙酸潑尼松龍、潑尼松龍、乙酸氫化可的松、氫化可的松、乙 酸可的松、可的松、乙酸地塞米松、地塞米松、乙酸曲安西龍；局部麻醉劑，例如鹽酸利多卡因、利多卡因、鹽酸狄布卡因、狄布卡因、鹽酸普魯卡 因、普魯卡因、鹽酸丁卡因、丁卡因、鹽酸氯普魯卡因、氯普魯卡因、鹽酸布比卡因、布比卡 因、鹽酸丙帕卡因(propalacaine)、丙帕卡因、鹽酸美普卡因((m印urylcaine)、美普卡因、 甲哌卡因、氨基苯甲酸乙酯、奧索卡因(orsocaine)，羥乙卡因、乙基氨基苯甲酸酯、鹽酸對(duì) 丁氨基苯甲酰二乙氨基乙醇、氧化聚乙氧基癸烷或東花勞屬提取物；解熱-鎮(zhèn)痛-消炎藥，例如阿司匹林、對(duì)乙酰氨基酚、甲芬那酸、乙酰胺基苯、非那 西汀、雙氯芬酸鈉、雙氯芬酸鉀、吲味美辛、鹽酸丁丙諾啡、異丁苯丙酸、甲滅酸、氨基比林、 苯酮苯丙酸、吡氧噻嗪、布洛芬、右旋布洛芬、萘普生、柳氮磺吡啶、美沙拉秦、酮洛芬、美洛 昔康、鹽酸芐達(dá)明、乙水楊胺和吡羅昔康；消炎-止癢藥，例如甘草次酸、鹽酸溶菌酶、二甲異丙基奧、魚石脂、樟腦、克羅他 米通、氯化溶菌酶、三芐糖苷、硫酸鋁鉀、紫草根提取物、rosskastanien提取物、北美金縷梅 (witch hacel)提取物、加工的cana Brava、精制卵黃卵磷脂、卵黃油、d_樟腦、dl_樟腦、薄 荷油、1-薄荷醇、dl-薄荷醇、桉樹(shù)油；維生素，例如乙酸生育酚、生育酚、維生素D2、棕櫚酸視黃醇、乙酸視黃醇、鹽酸吡 哆辛、鹽酸吡哆胺、磷酸吡哆胺、鹽酸吡哆醛、磷酸吡哆醛、核黃素、丁酸核黃素、維生素A油、維生素C、維生素B6、維生素E乙酸酯、高級(jí)肝油或肝油；磺胺類藥，例如磺胺嘧啶、磺胺索嘧啶、磺胺索嘧啶鈉、高磺酰胺、磺胺異二甲嘧 啶、磺胺異二甲嘧啶鈉、氨芐磺胺；抗生素或抗真菌劑，例如頭孢菌素類如頭孢唑肟鈉，青霉素類如氨芐青霉素鈉，喹 諾酮類如諾氟沙星、氧氟沙星、鹽酸環(huán)丙沙星、乳酸環(huán)丙沙星、甲磺酸培氟沙星、乳酸左氧氟 沙星，大環(huán)內(nèi)酯類如紅霉素，四環(huán)素類如四環(huán)素、鹽酸四環(huán)素、鹽酸土霉素，抗真菌類如克霉 唑、咪康唑、替硝唑、硝酸咪康唑、硝酸益康唑、特康唑、酮康唑、硝酸布康唑、硝酸舍他康唑、 氧康唑、硝酸異康唑、曲古霉素、制霉素、那他霉素、環(huán)吡酮胺、硝呋太爾、氯苯甲氧咪唑、硝 酸氯苯甲氧咪唑、雙氯苯咪唑、硝酸雙氯苯咪唑、氯三苯甲基咪唑、聯(lián)苯芐唑、鹽酸特比萘芬 和鹽酸布替萘芬，其他抗生素如硫酸鏈霉素、硫酸慶大霉素、鹽酸林可霉素、克林霉素磷酸 酯、硫酸新霉素、兩性霉素B、硫酸卡那霉素、甲硝唑、奧硝唑、塞克硝唑、氯霉素、呋喃妥因、 黃藤素、苦參堿、魚腥草素鈉、匹馬菌素；殺菌劑，例如利凡諾、醋酸氯己定、聚氨乙基甘氨酸烷基酯、異丙基甲酚、鯨蠟基吡 啶鐺氯、地喹氯銨、氯化小檗堿、苯扎氯銨、鹽酸氯己定、溴化十六烷基三甲銨、氯化十氫化 萘、苯酚、雷瑣辛、聚甲酚磺醛、聚維酮碘；收斂劑，例如氧化鋅、鞣酸、白蛋白鞣酸酯和硫酸鉀鋁；創(chuàng)傷愈合促進(jìn)劑，例如尿囊素和氯羥尿囊素鋁；血管收縮藥，例如鹽酸腎上腺素、鹽酸麻黃堿、鹽酸四氫唑啉、鹽酸萘唑啉、鹽酸苯 福林、鹽酸dl-甲基麻黃堿和鹽酸羥甲唑啉；抗組胺藥，例如苯海拉明、鹽酸苯海拉明、苯海拉明鞣酸鹽、苯海拉明月桂基硫酸 鹽、氯苯吡胺馬來(lái)酸鹽或鹽酸二苯拉林；麻醉劑，例如鹽酸嗎啡、鹽酸乙基嗎啡、硫酸嗎啡、磷酸可待因、磷酸二氫可待因、 鹽酸可卡因或鹽酸哌替啶；避孕劑，例如扁桃酸、壬苯醇醚；終止妊娠藥，例如卡前列甲酯、地諾前列酮；排便促進(jìn)劑，例如比沙可啶、甘油；消化潰瘍治療劑，例如紅古豆醇酯；止吐劑，例如多潘立酮、鹽酸昂丹司瓊；孕激素類藥，例如黃體酮；抗性功能障礙藥，例如前列地爾、甲磺酸酚妥拉明；驅(qū)腸蟲(chóng)藥，例如雙羥萘酸噻嘧啶、鹽酸左旋咪唑栓；抗病毒藥，例如齊多夫定；孕激素類藥，例如黃體酮；雌激素類藥，例如雌三醇、雌二醇、普羅雌烯；引產(chǎn)藥，例如前列腺素E2 ；甾體激素類，例如達(dá)那唑；潰瘍性結(jié)腸炎治療劑，例如美沙拉秦；鎮(zhèn)痛劑，例如硫酸嗎啡、鹽酸曲馬多；抗美尼爾氏癥藥，例如碳酸氫鈉；
抗腫瘤劑，例如5_氟尿嘧啶和替加氟；0 2受體激動(dòng)劑，例如鹽酸克侖特羅；抗'驚厥、癲癇藥，例如丙戊酰胺；支氣管擴(kuò)張劑，例如氨茶堿；生物制品類，例如重組人干擾素a 2a、重組人干擾素a 2b、肽類如胰島素、重組人 粒細(xì)胞巨噬細(xì)胞刺激因子、乳酸菌。藥物或活性成分在藥物載體中的含量通常為0. 1_30%，以藥物載體的總重量為基 石出。本發(fā)明涉及的藥物載體除了上述基質(zhì)成分外，還可以加入其他添加劑，如脂肪 酸甘油脂不溶性成分(如無(wú)水的硅酸、淀粉、晶狀纖維素、氧化鋅和藻酸，其中，無(wú)水的硅 酸為優(yōu)選。)、非離子型表面活性劑、抗氧劑、防腐劑、著色劑等。這些添加劑用量通常為 0. 1-10%，以藥物載體的總重量為基礎(chǔ)，但不受此限制，視實(shí)際需要而定。本發(fā)明涉及的藥物載體的釋藥速率可通過(guò)調(diào)整上述相關(guān)成分的比例來(lái)調(diào)整，特別 是可溶于水、低粘度、無(wú)刺激性的有機(jī)化合物、酸性/堿性聚合物及堿性/酸性表面活性劑 在藥物載體中的比例。本發(fā)明涉及的藥物載體的熔點(diǎn)須高于溫度37°C，較佳地高于40°C，但較佳地不高 于80°C，更佳地不高于60°C，最佳地不高于50°C。此外，藥物載體與體液接觸時(shí)的熔點(diǎn)須高 于溫度37°C，以保證藥物載體在體腔內(nèi)與體液接觸時(shí)不能液化、乳化或融化，從而避免發(fā)生 藥物突釋或者說(shuō)劑量?jī)A釋(dose-dumping)等用藥安全問(wèn)題。本發(fā)明涉及的藥物載體的制劑應(yīng)用形式最佳地為緩釋釋藥的口服給藥的劑型及 栓劑。適合本發(fā)明的口服給藥的劑型如片劑、膠囊劑、顆粒劑、丸劑(含滴丸劑)。適合應(yīng) 用于本發(fā)明的栓劑形式，如為直腸給藥栓劑、陰道給藥栓劑、尿道給藥栓劑或耳道給藥栓 劑，其中陰道給藥栓劑為更優(yōu)選。用于本發(fā)明栓劑的外形沒(méi)有特別的限制，只有適合臨床應(yīng) 用就行，合適用于本發(fā)明栓劑的外形的例子如片形、丸形、棱形、鉛筆形、球形、彈頭形、圓錘 形、魚雷形、卵狀或鴨咀形等等。本發(fā)明涉及的藥物載體還可以包含一部分藥物速釋釋放的部分。本發(fā)明涉及的藥物載體可以按以下方法生產(chǎn)，但不局限于此，只有適合生產(chǎn)實(shí)際 就行。首先，把脂肪酸甘油脂熔融；接著把表面活性劑，可溶于水、低粘度、無(wú)刺激性的有機(jī) 化合物，水溶脹性、水不溶性聚合物，藥物及其他添加劑加入并攪拌至均勻混合。然后所生 成的混合物被裝入容器，成形，等等，成形物被冷卻固化；固化后還可以進(jìn)一步粉碎，粉碎后 可進(jìn)一步制成適合口服給藥或腔道給藥的形式，如片劑、膠囊劑、丸劑。本發(fā)明相對(duì)以技術(shù)，至少具有下列之一的優(yōu)勢(shì)1)、更好的釋藥特性，更高的抗“鹽中毒”效應(yīng)，能在高鹽溶液中更好地釋藥；2)、更低的粘膜刺激性，更好的生物相容性；3)、更好的釋藥均一性，更好地緩解或解決“釋藥先快后慢”與“未端釋藥不完全” 問(wèn)題；4)、不易出現(xiàn)藥物突釋或者說(shuō)劑量?jī)A釋(dose-dumping)等用藥安全問(wèn)題。由此已詳細(xì)地描述了本發(fā)明，對(duì)本領(lǐng)域技術(shù)人員而言在本發(fā)明的范圍內(nèi)顯然還可 有各種改變，本發(fā)明并不受說(shuō)明書所述的限制。


圖1實(shí)施例1及對(duì)照例1藥物釋放測(cè)試結(jié)果圖2實(shí)施例2及對(duì)照例2藥物釋放測(cè)試結(jié)果圖3實(shí)施例3及對(duì)照例3藥物釋放測(cè)試結(jié)果圖4實(shí)施例4及對(duì)照例4藥物釋放測(cè)試結(jié)果圖5實(shí)施例5及對(duì)照例5藥物釋放測(cè)試結(jié)果圖6實(shí)施例6及對(duì)照例6藥物釋放測(cè)試結(jié)果
實(shí)施例以下非選擇性實(shí)施例進(jìn)一步描述了本發(fā)明范圍內(nèi)的優(yōu)選實(shí)施例。然而應(yīng)該理解本
發(fā)明不僅限于這些實(shí)施例。實(shí)施例1
權(quán)利要求
1.一種性能改善的體外熔點(diǎn)及在體腔內(nèi)與體液接觸時(shí)的熔點(diǎn)均高于溫度37°C的緩釋 釋藥的藥物載體，該藥物載體包含(A) —種熔點(diǎn)高于溫度37°C的且在體腔內(nèi)與體液接觸 時(shí)的熔點(diǎn)也高于溫度37°C的藥學(xué)上可接受的脂肪族添加劑；(B) —種可溶于水的、在溫度 25°C下2. 0% (重量/體積)的溶液的粘度小于300厘泊(mPa · s)的、藥學(xué)上可接受的且 無(wú)刺激性的添加劑，所述的添加劑顆粒最大截面尺寸小于約28目(Tyler standard) ； (C) 一種藥學(xué)上可接受的、水溶脹性、水不溶性的酸性聚合物，該聚合物PKa為約2-約12 ； (D) 一種藥學(xué)上可接受的堿性表面活性劑；(E) —種藥物；或者一種性能改善的體外熔點(diǎn)及在體腔內(nèi)與體液接觸時(shí)的熔點(diǎn)均高于溫度37°C的緩釋釋 藥的藥物載體，該藥物載體包含(A) —種熔點(diǎn)高于溫度37°C的且在體腔內(nèi)與體液接觸時(shí)的 熔點(diǎn)也高于溫度37°C的藥學(xué)上可接受的脂肪族添加劑；(B) —種可溶于水的、在溫度25V 下2. 0% (重量/體積)的溶液的粘度小于300厘泊(mPa · s)的、藥學(xué)上可接受的且無(wú)刺 激性的添加劑，所述的添加劑顆粒最大截面尺寸小于約28目(Tyler standard) ； (C) 一種 藥學(xué)上可接受的、水溶脹性、水不溶性的堿性聚合物，該聚合物PKb為約2-約12 ； (D) 一種 藥學(xué)上可接受的酸性表面活性劑；(E) —種藥物。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的藥物載體，其中所述的脂肪族添加劑(A)含量為40-80%(重量 /重量)，所述的可溶于水的添加劑(B)的含量為10-40% (重量/重量)，所述的酸性聚合 物(C)的含量為0. 1-20% (重量/重量)，所述的堿性表面活性劑(D)的含量為0. 1-20% (重量/重量)，和所述的藥物的含量(E)為0. 1-30% (重量/重量)，每種成分的含量是 以藥物載體的總重量為基礎(chǔ)計(jì)算的；或者其中所述的脂肪族添加劑(A)含量為40-80% (重量/重量)，所述的可溶于水的添加 劑⑶的含量為10-40% (重量/重量)，所述的堿性聚合物(C)的含量為0. 1-20% (重量 /重量)，所述的酸性表面活性劑⑶的含量為0. 1-20% (重量/重量)，和所述的藥物的 含量(E)為0. 1-30% (重量/重量)，每種成分的含量是以藥物載體的總重量為基礎(chǔ)計(jì)算 的。
3.前述權(quán)利要求中任意一項(xiàng)的藥物載體，其中所述的酸性聚合物(C)的pKa為約2-約 10;或者其中所述的堿性聚合物(C)的pKb為約2-約10。
4.前述權(quán)利要求中任意一項(xiàng)的藥物載體，其中所述的酸性聚合物(C)的pKa為約3-約 6;或者其中所述的堿性聚合物(C)的pKb為約3-約6。
5.前述權(quán)利要求中任意一項(xiàng)的藥物載體，其中所述的酸性聚合物(C)的酸性官能團(tuán)的 中和度為約5-約90摩爾％ ；或者其中所述的堿性聚合物(C)的堿性官能團(tuán)的中和度為約5-約90摩爾％。
6.前述權(quán)利要求中任意一項(xiàng)的藥物載體，其中所述的酸性聚合物(C)的酸性官能團(tuán)的 中和度為約10-約50摩爾％ ；或者其中所述的堿性聚合物(C)的堿性官能團(tuán)的中和度為約10-約50摩爾％。
7.前述權(quán)利要求中任意一項(xiàng)的藥物載體，其中所述的酸性聚合物(C)的酸性官能團(tuán)的 中和度為約15-約35摩爾％ ；或者其中所述的堿性聚合物(C)的堿性官能團(tuán)的中和度為約15-約35摩爾％。
8.權(quán)利要求1至4中任意一項(xiàng)的藥物載體，其中所述的酸性聚合物(C)中的一部分用 量的酸性官能團(tuán)的中和度為約5-約40摩爾％，另一個(gè)部分用量的酸性官能團(tuán)的中和度為 約50-約90摩爾％ ；或者其中所述的堿性聚合物(C)中的一部分用量的堿性官能團(tuán)的中和度為約5-約40摩 爾％，另一個(gè)部分用量的堿性官能團(tuán)的中和度為約50-約90摩爾％。
9.權(quán)利要求1至4中任意一項(xiàng)的藥物載體，其中所述的的酸性聚合物(C)中的一部分 用量的酸性官能團(tuán)的中和度為約5-約30摩爾％，一個(gè)部分用量的酸性官能團(tuán)的中和度為 約40-約60摩爾％，另一個(gè)部分用量的酸性官能團(tuán)的中和度為約70-約90摩爾％ ；或者其中所述的堿性聚合物(C)中的一部分用量的堿性官能團(tuán)的中和度為約5-約30摩 爾％，一個(gè)部分用量的堿性官能團(tuán)的中和度為約40-約60摩爾％，另一個(gè)部分用量的堿性 官能團(tuán)的中和度為約70-約90摩爾％。
10.前述權(quán)利要求中任意一項(xiàng)的藥物載體，其中所述的酸性聚合物(C)25°C下1.0重 量％水溶液的粘度為約500-約80000厘泊；或者其中所述的堿性聚合物(C)溫度25°C下1. 0重量％水溶液的粘度為約500-約80000 厘泊。
11.前述權(quán)利要求中任意一項(xiàng)的藥物載體，其中所述的酸性聚合物(C)重均分子量通 常大于約100000 ；或者其中所述的堿性聚合物(C)重均分子量通常大于約100000。
12.前述權(quán)利要求中任意一項(xiàng)的藥物載體，其中所述的酸性聚合物(C)是下列由酸性 官能團(tuán)連接于交聯(lián)于下列基礎(chǔ)聚合物制備的，其中，上述基礎(chǔ)聚合物選自聚丙烯酰胺、聚乙 烯醇、乙烯馬來(lái)酸酐共聚物、聚乙烯基醚、聚丙烯酸、聚乙烯基吡咯烷酮、聚乙烯基嗎琳、羧 甲基纖維素、羧甲基淀粉、羥丙基纖維素、海藻酸、海藻酸鹽、角叉菜膠、丙烯酸接枝的淀粉、 丙烯酸接枝的纖維素、聚天冬氨酸、聚谷氨酸、酸性氨基酸的摩爾數(shù)大于堿性氨基酸的摩爾 數(shù)的聚混合酸性氨基酸及它們的共聚物，上述酸性官能團(tuán)選自羧基、硫酸根基團(tuán)、亞硫酸根 基團(tuán)及磷酸根基團(tuán)；或者其中所述的堿性聚合物(C)是由下列堿性官能團(tuán)連接于交聯(lián)于下列基礎(chǔ)聚合物基礎(chǔ) 聚合物制備的，其中，上述基礎(chǔ)聚合物選自聚胺、聚乙烯亞胺、聚丙烯酰胺、聚季銨鹽、殼多 糖、脫乙酰殼多糖、聚天冬酰胺、聚谷氨酰胺、聚賴氨酸、聚精氨酸、堿性氨基酸的摩爾數(shù)大 于酸性氨基酸的摩爾數(shù)的聚混合堿性氨基酸及它們的共聚物，上述堿性官能團(tuán)選自伯、仲 和叔氨基，亞氨基及酰氨基。
13.前述權(quán)利要求中任意一項(xiàng)的藥物載體，其中所述的酸性聚合物(C)選自重均分子 量通常大于約100000的丙烯酸聚合物、丙烯酸-丙烯酸酯聚合物、聚乙烯醇-丙烯酸嵌 段共聚物、淀粉接枝丙烯酸聚合物、纖維素接枝丙烯酸聚合物、聚卡波非(Polycarbophil polymers)、海藻酸、聚天冬氨酸、聚谷氨酸、包括天冬氨酸在內(nèi)的酸性氨基酸的摩爾數(shù)大于 堿性氨基酸的摩爾數(shù)的聚混合天冬氨酸、包括谷氨酸在內(nèi)的酸性氨基酸的摩爾數(shù)大于堿性 氨基酸的摩爾數(shù)的聚混合谷氨酸及它們的混合物；或者其中所述的堿性聚合物(C)選自重均分子量通常大于約100000的殼多糖、脫乙酰殼多 糖、聚天冬酰胺、聚谷氨酰胺、聚賴氨酸、聚精氨酸聚、包括賴氨酸在內(nèi)的堿性氨基酸的摩爾 數(shù)大于酸性氨基酸的摩爾數(shù)的聚混合賴氨酸和包括精氨酸在內(nèi)的堿性氨基酸的摩爾數(shù)大于酸性氨基酸的摩爾數(shù)的聚混合精氨酸及它們的混合物。
14.前述權(quán)利要求中任意一項(xiàng)的藥物載體，其中所述的堿性表面活性劑(D)的pKb為約 2-約12;或者其中所述的酸性表面活性劑⑶的PKa為約2-約12。
15.前述權(quán)利要求中任意一項(xiàng)的藥物載體，其中所述的堿性表面活性劑(D)的pKb為約 2_約10;或者其中所述的酸性表面活性劑⑶的PKa為約2-約10。
16.前述權(quán)利要求中任意一項(xiàng)的藥物載體，其中所述的堿性表面活性劑(D)的pKb為約 3_約6;或者其中所述的酸性表面活性劑⑶的PKa為約3-約6。
17.前述權(quán)利要求中任意一項(xiàng)的藥物載體，其中所述的堿性表面活性劑(D)選自高級(jí) 烷基?；鶋A性氨基酸C1-C6烷烴酯、N-高級(jí)烷基Gemini類堿性氨基酸表面活性劑、N-C1-C8 烷基?；鵢堿性氨基酸高級(jí)烷基甘油酯類表面活性劑、堿性高級(jí)烷基酰-二-六肽縮合物、 含有高級(jí)烷基的堿性鞘糖脂，及它們的混合物，其中上述的高級(jí)烷基的碳原子數(shù)為C8-C18 ； 或者其中所述的酸性表面活性劑(D)選自高級(jí)烷基甘油磷脂酸、高級(jí)烷基磷脂酰絲氨酸、 至少含有一個(gè)羧酸基(-C00H)的多元酸高級(jí)烷基甘油酯、至少含有一個(gè)羧酸基(-C00H)的 高級(jí)烷基?；嘣狨?、至少含有一個(gè)羧酸基(-C00H)的高級(jí)烷基酰丙二醇多元酸酯，高 級(jí)烷基?；樗帷-高級(jí)烷基?；行曰蛩嵝园被?、N-高級(jí)烷基酰肌氨酸、酸性高級(jí)烷 基酰-二-六肽縮合物、磺酸基代丁二酸二高級(jí)烷基酯，以及它們的混合物，其中上述的高 級(jí)烷基的碳原子數(shù)為C8-C18。
18.前述權(quán)利要求中任意一項(xiàng)的藥物載體，其中所述的堿性表面活性劑(D)選自高級(jí) 烷基酰基堿性氨基酸C1-C6烷烴酯、N-高級(jí)烷基Gemini類堿性氨基酸表面活性劑、N-C1-C8 烷基?；?堿性氨基酸高級(jí)烷基甘油酯類表面活性劑及它們的混合物，其中上述的高級(jí)烷 基的碳原子數(shù)為C8-C18 ；或者其中所述的酸性表面活性劑(D)選自高級(jí)烷基甘油磷脂酸、高級(jí)烷基磷脂酰絲氨酸、 至少含有一個(gè)羧酸基(-C00H)的多元酸高級(jí)烷基甘油酯，其中上述的高級(jí)烷基的碳原子數(shù) 為 C8-C18。
19.前述權(quán)利要求中任意一項(xiàng)的藥物載體，其中所述的酸性表面活性劑(D)選含至 少含有一個(gè)羧酸基(-C00H)的多元酸高級(jí)烷基甘油酯，其中，上述高級(jí)烷基的碳原子數(shù)為 C8-C18。
20.前述權(quán)利要求中任意一項(xiàng)的藥物載體，其中所述的酸性表面活性劑(D)選自含至 少含有一個(gè)羧酸基(-C00H)的下列多元酸高級(jí)烷基甘油酯，其中，上述的多元酸高級(jí)烷基 甘油酯包括單/雙乙酰酒石酸單/雙甘油酯、混合乙酸和酒石酸單/雙甘油酯、檸檬酸甘油 單/ 二酸酯、乙二酰酒石酸甘油單/ 二酸酯、乙酸酒石酸混合甘油一 / 二酸酯、琥珀酸甘油 單/ 二酸酯、酒石酸甘油一 / 二酸酯、十八烷醇檸檬酸甘油單酸酯、檸檬甘油單/ 二酸酯、琥 珀酸甘油單/ 二酸酯、酒石酸甘油一 / 二酸酯、十八烷醇檸檬酸甘油單酸酯，上述高級(jí)烷基 的碳原子數(shù)為C10-C14。
21.權(quán)利要求17或18的藥物載體，其中所述的堿性氨基酸選自賴氨酸、精氨酸。
22.權(quán)利要求17或18的藥物載體，其中所述的堿性氨基酸選自精氨酸。
23.權(quán)利要求17至22中任意一項(xiàng)的藥物載體，其中所述的高級(jí)烷基的碳原子數(shù)為 C10-C14。
24.權(quán)利要求1至18中任意一項(xiàng)的藥物載體，其中所述的堿性表面活性劑(D)選自 Na-十/十二 /十四酰精氨酸甲/乙酯、Na-十/十二 /十四酰賴氨酸甲/乙酯、N-十/ 十二 /十四?；彼峒?乙酯、N-十/十二 /十四酰基精氨酸甲/乙酯、N-十/十二 / 十四?；彼峒?乙酯、N1, N3- 二(N-十/十二 /十四?；彼?_1，3-丙二胺、N1, N3- 二(N-十/十二 /十四?；彼?-1，3_丙二胺、N1, N6- 二(N-十/十二 /十四?；?精氨酸)-1，6_己二胺、NSN9-二(N-十/十二 /十四?；彼?-1，9_壬二胺、NSN6-二 (N-十/十二 /十四?；彼?-1，6_己二胺、1，2_ 二(十/十二 /十四酰基)-3-(N-乙 ?；滨?甘油、1，2_ 二(十/十二 /十四?；?-3-(N-乙?；滨?甘油，及它們的 混合物。
25.前述權(quán)利要求中任意一項(xiàng)的藥物載體，其中所述的酸性聚合物(C)的酸性官能團(tuán) 與所述的堿性表面活性劑(D)的堿性官能團(tuán)的摩爾比為約4 1-約1 4;或者其中所述的堿性聚合物(C)的堿性官能團(tuán)與所述的酸性表面活性劑(D)的酸性官能團(tuán) 的摩爾比為約4 1-約1 4。
26.前述權(quán)利要求中任意一項(xiàng)的藥物載體，其中所述的酸性聚合物(C)的酸性官能團(tuán) 與所述的堿性表面活性劑(D)的堿性官能團(tuán)的摩爾比為約2 1-約1 2;或者其中所述的堿性聚合物(C)的堿性官能團(tuán)與所述的酸性表面活性劑(D)的酸性官能團(tuán) 的摩爾比為約2 1-約1 2。
27.前述權(quán)利要求中任意一項(xiàng)的藥物載體，其中所述的酸性聚合物(C)的酸性官能團(tuán) 與所述的堿性表面活性劑⑶的堿性官能團(tuán)的摩爾比為約1 1;或者其中所述的堿性聚合物(C)的堿性官能團(tuán)與所述的酸性表面活性劑(D)的酸性官能團(tuán) 的摩爾比為約1 1。
28.前述權(quán)利要求中任意一項(xiàng)的藥物載體，其中所述的脂肪族添加劑(A)選自熔點(diǎn)大 于溫度37°C且在體腔內(nèi)與體液接觸時(shí)的熔點(diǎn)也高于溫度37°C的動(dòng)植物油脂類、半合成油 脂、脂肪酸甘油脂、蠟類、高級(jí)脂肪酸、高級(jí)脂肪醇、高級(jí)脂肪酸酯、高級(jí)脂肪烴及其混合物。
29.前述權(quán)利要求中任意一項(xiàng)的藥物載體，其中所述的脂肪族添加劑(A)選自熔點(diǎn)大 于溫度37°C且在體腔內(nèi)與體液接觸時(shí)的熔點(diǎn)也高于溫度37°C的脂肪酸甘油脂。
30.前述權(quán)利要求中任意一項(xiàng)的藥物載體，其中所述的脂肪族添加劑(A)選自十六醇 酯蠟、十六醇、十八醇十六醇混合物、硬脂酸、乙二醇單硬脂酸酯、微晶蠟、甘油三硬脂酸酯、 硬脂醇、氫化植物油、白蜂蠟、黃蜂蠟、甘油三棕櫚酸酯、山崳酸、巴西棕櫚蠟、蟲(chóng)白蠟、膽固 醇硬脂酸酯、萜烯樹(shù)脂、氫化蓖麻油、膽固醇棕櫚酸酯。
31.前述權(quán)利要求中任意一項(xiàng)的藥物載體，其中所述的可溶于水的添加劑(B)選自可 溶于水的氨基酸、寡肽、單糖、低聚糖、糖醇、可溶于水的在溫度25°C下2.0% (重量/體積) 的溶液的粘度小于300厘泊(mPa*s)的藥學(xué)上可接受的且無(wú)刺激性的聚合物，以及它們的 混合物。
32.前述權(quán)利要求中任意一項(xiàng)的藥物載體，其中所述的可溶于水的添加劑(B)選自丙氨酸、甘氨酸、絲氨酸、纈氨酸、天冬酰胺、賴氨酸、谷氨酰胺、甲硫氨酸、精氨酸、羥脯氨酸、脯氨酸、力肽(L-丙氨酰-L-谷胺酰胺)、谷胱甘肽、D-赤蘚糖、D-赤蘚酮糖、赤藻糖醇、D-核 糖、D-2-脫氧核糖、D-木糖、L-阿拉伯糖、D-核酮糖、D-木酮糖、木糖醇、葡萄糖、半乳糖、甘 露醇、甘露糖、果糖、山梨糖、D-甘露庚酮糖、D-景天庚酮糖、麥芽糖、乳糖、蔗糖、纖維二糖、 龍膽二糖、蜜二糖、海藻二糖、異麥芽糖醇、麥芽糖醇、拉克替醇、海藻糖、棉子糖、水蘇糖、毛 蕊花糖、麥芽五糖、麥芽六糖、α-環(huán)糊精、Y-環(huán)糊精、2，6 二甲基-β-環(huán)糊精、羥丙/乙 基-β -環(huán)糊精、支鏈_ β _環(huán)糊精、糖基_環(huán)糊精、磺丁基醚_ β _環(huán)糊精、分子量3000-6000 的可溶于水的環(huán)糊精聚合物、低聚果糖(聚合度7-20)、低聚異麥芽糖(聚合度7-20))、糊 精、分子量為1200-2000的葡聚糖、在溫度25°C下2.0% (重量/體積)的溶液的粘度小于 300厘泊(mPa · s)的λ -角叉菜膠、在溫度25°C下2. 0% (重量/體積)的溶液的粘度小 于300厘泊(mPa*s)的角叉菜膠鈉鹽、在溫度25°C下2. 0% (重量/體積)的溶液的粘度 小于300厘泊(mPau)的阿拉伯樹(shù)膠、在溫度25°C下2. 0% (重量/體積)的溶液的粘度 小于300厘泊(mPa*s)的魯蘭多糖、在溫度25°C下2. 0% (重量/體積)的溶液的粘度小 于300厘泊(mPa*s)的果膠酯酸、在溫度25°C下2. 0% (重量/體積)的溶液的粘度小于 300厘泊(mPa · s)的果膠酸、在溫度25°C下2. 0% (重量/體積)的溶液的粘度小于300 厘泊(mPa*s)的羥乙甲基纖維素、在溫度25°C下2.0% (重量/體積)的溶液的粘度小于 300厘泊(mPa · s)的乙基纖維素、在溫度25°C下2. 0% (重量/體積)的溶液的粘度小于 300厘泊(mPa · s)的羥丙基纖維素、在溫度25°C下2. 0% (重量/體積)的溶液的粘度小 于300厘泊(mPa*s)的羥丙甲基纖維素、在溫度25°C下2. 0% (重量/體積)的溶液的粘 度小于300厘泊(mPa*s)的甲基纖維素、在溫度25°C下2. 0% (重量/體積)的溶液的粘 度小于300厘泊(mPa*s)的聚乙烯醇、在溫度25°C下2. 0% (重量/體積)的溶液的粘度 小于300厘泊(mPa · s)的聚維酮。
33.前述權(quán)利要求中任意一項(xiàng)的藥物載體，其中所述的可溶于水的添加劑(B)顆粒最 大截面尺寸約200目(Tyler standard)。
34.前述權(quán)利要求中任意一項(xiàng)的藥物載體，其中所述的可溶于水的添加劑(B)顆粒最 大截面尺寸約500目(Tyler standard)。
35.前述權(quán)利要求中任意一項(xiàng)的藥物載體，其中與體液接觸時(shí)的熔點(diǎn)不高于溫度37°C 的脂質(zhì)基質(zhì)的含量少于約5% wt/wt,以藥物載體的總重量為基礎(chǔ)。
36.前述權(quán)利要求中任意一項(xiàng)的藥物載體，其中藥物(E)選自腎上腺皮質(zhì)激素、局部麻 醉劑、解熱/鎮(zhèn)痛/消炎藥、消炎/止癢藥、傷口愈合劑、維生素、磺胺類藥、抗生素、抗真菌 劑、殺菌劑、抗病毒藥、血管收縮藥、抗組胺藥、麻醉劑、收斂劑、避孕劑、終止妊娠藥、排便促 進(jìn)劑、催眠鎮(zhèn)靜劑、抗焦慮藥、抗癲癇劑、興奮提神劑、抗震顫麻痹藥、中樞神經(jīng)系統(tǒng)作用藥、 鎮(zhèn)痛劑、骨骼肌松弛藥、植物神經(jīng)藥、解痙劑、抗眩暈藥、止吐劑、強(qiáng)心劑、抗心律失常藥、利 尿劑、抗高血壓藥、冠狀血管舒張藥、外周血管舒張藥、抗高脂血藥、呼吸加速劑、β 2受體激 動(dòng)劑、抗美尼爾氏癥藥、抗腫瘤劑、止瀉/腸功能調(diào)節(jié)劑、潰瘍性結(jié)腸炎治療劑、消化潰瘍治 療劑、抗性功能障礙藥、引產(chǎn)藥、驅(qū)腸蟲(chóng)藥、支氣管擴(kuò)張藥、生物制品或肽類、抗變態(tài)反應(yīng)藥、 瀉劑、灌腸劑、利膽藥及除腎上腺皮質(zhì)激素以外的多種激素。
37.前述權(quán)利要求中任意一項(xiàng)的藥物載體，還進(jìn)一步含有一種藥學(xué)上可接受的可溶于 水的中性表面活性劑(F)，該中性表面活性劑的含量少于約5% wt/wt，以藥物載體的總重 量為基石出。
38.權(quán)利要求37的藥物載體，其中中性表面活性劑(F)選自聚氧乙烯蓖麻油衍生物、聚 山梨酯、硬脂酸聚氧乙烯酯。
39.前述權(quán)利要求中任意一項(xiàng)的藥物載體，其熔點(diǎn)為溫度40-60°C。
40.前述權(quán)利要求中任意一項(xiàng)的藥物載體，其熔點(diǎn)為溫度40-50°C。
41.前述權(quán)利要求中任意一項(xiàng)的藥物載體，其劑型為緩釋釋藥的口服給藥的劑型。
42.權(quán)利要求1至40中任意一項(xiàng)的藥物載體，其劑型為緩釋釋藥的栓劑。
43.權(quán)利要求1至40中任意一項(xiàng)的藥物載體，其劑型為緩釋釋藥的陰道給藥栓劑。
全文摘要
本發(fā)明揭示了一種性能改善的緩釋釋藥的藥物載體，該藥物載體包含(a)一種體內(nèi)外熔點(diǎn)高于溫度37℃的脂肪族添加劑；(b)一種可溶于水的、低粘度的且無(wú)刺激性的添加劑顆粒；(c)一種水溶脹性、水不溶性的酸性(或堿性)聚合物；(d)一種堿性(或酸性)表面活性劑；(e)一種藥物。該藥物載體具有更好的釋藥特性，更高的抗“鹽中毒”效應(yīng)；具有更低的粘膜刺激性，更好的生物相容性；具有更好的釋藥均一性，更好地緩解或解決“末端釋放”問(wèn)題；不易出現(xiàn)藥物突釋或者說(shuō)劑量?jī)A釋等用藥安全問(wèn)題。
文檔編號(hào)A61K47/32GK102000339SQ20101022831
公開(kāi)日2011年4月6日 申請(qǐng)日期2010年7月16日 優(yōu)先權(quán)日2010年7月16日
發(fā)明者鐘術(shù)光 申請(qǐng)人:鐘術(shù)光