專利名稱：一種可注射用藥用組合物及制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種丹酚酸B的注射制劑，尤其涉及丹酚酸B的凍干粉針劑。
背景技術(shù)：
丹酚酸B(SalVian0lic Acid B)是丹參水溶性成分中含量最高、活性最強的酚酸類化合物，具有改善腎功能、防治心血管疾病、防治肝損傷、抗缺血性損傷、抗血小板聚集、 抗氧化、抗腫瘤、抗炎等藥理作用。目前市場上有關(guān)丹酚酸B的制劑多為中藥復(fù)方制劑，只有上海綠谷制藥有限公司的注射用丹參多酚酸鹽中，所含的丹酚酸B鎂含量較高(為80%)；但迄今尚無丹酚酸B的單方制劑上市。丹酚酸B極易溶于水，但其水溶液不穩(wěn)定，易受光、熱、pH、添加劑等因素的影響而產(chǎn)生降解。因此，如何保證丹酚酸B的穩(wěn)定性，是制劑過程中的重點和難點。專利CN101491495A中提供了一種丹酚酸B鎂水針、粉針劑的制備方法，其組成包括丹酚酸B鎂、藥理允許的pH調(diào)節(jié)物質(zhì)、穩(wěn)定劑，凍干粉針劑還需加入賦形劑。然而，該專利中使用的活性藥物為丹酚酸B鎂，而鎂離子會在一定程度上影響心血管功能；此外，該專利也沒有對注射劑中所加入的穩(wěn)定劑和賦形劑的長期安全性進行考察。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種可注射用藥用組合物及制備方法，以克服現(xiàn)有技術(shù)存在的上述缺陷，滿足臨床應(yīng)用的需要。本發(fā)明所述的可注射用藥用組合物，具體為凍干粉針劑；所述凍干粉針劑，由丹酚酸B以及藥理允許的pH調(diào)節(jié)劑組成，不含有其它賦形劑。 所述PH調(diào)節(jié)劑的加入量為凍干前體系的pH為4 5 ；發(fā)明人發(fā)現(xiàn)，pH對丹酚酸B穩(wěn)定性有較大影響，當(dāng)體系的pH小于4時，雖然體系是穩(wěn)定的，但是難以應(yīng)用于人體，當(dāng)體系的PH大于5時，丹酚酸B的含量快速下降，因此，優(yōu)選的，凍干前的體系的PH為4. 5 ；所述的PH調(diào)節(jié)劑為無機堿、堿性緩沖鹽或堿性氨基酸；所述的無機堿為氫氧化鈉、氫氧化鉀、磷酸鈉、碳酸鉀或碳酸氫鈉、碳酸氫鉀或堿性緩沖鹽；所述堿沖鹽為磷酸氫二鉀、磷酸氫二鈉、磷酸三鉀或磷酸三鈉等無機鹽(其水溶液為堿性，具PH緩沖能力)；所述堿性氨基酸為賴氨酸、精氨酸、細氨酸、纈氨酸或L-異亮氨酸；所述的凍干粉針劑的制備方法，包括如下步驟先將部分pH調(diào)節(jié)劑溶解于注射用水中，配成pH調(diào)節(jié)劑的濃度為0. 1 0.2mol/L 的溶液，再將丹酚酸B溶于上述溶液中，加入pH調(diào)節(jié)劑調(diào)節(jié)體系pH至4 5 ；加入0. 01 0. 5%針劑活性炭除熱源，在50°C攪拌20min，過濾，補充注射用水至丹酚酸B的濃度為5 500mg/ml，過0. 22um微孔濾膜，分裝后凍干。本發(fā)明的丹酚酸B的注射制劑，可直接用于靜脈給藥。本發(fā)明的丹酚酸B的注射制劑，為一種凍干粉針，一般情況下，粉針劑需加入支架劑，以保證制劑成形，或增加穩(wěn)定性，本發(fā)明不加入支架劑，仍能保證制劑良好的穩(wěn)定性。對靜脈給藥制劑而言，使用的輔料越少，安全性方面的不確定因素也越少。本發(fā)明的丹酚酸B的注射制劑，選擇了合適的pH范圍，既保證了注射劑的穩(wěn)定性， 也保證了注射劑為生理可接受。能夠供臨床上安全使用，不會引起溶血等不良作用，安全性好。質(zhì)量穩(wěn)定可長期貯存，其穩(wěn)定性和安全性完全符合注射劑制備的要求和臨床使用的要求。本工藝所制備的注射劑無須加入穩(wěn)定劑和凍干賦形劑等輔料，降低了注射劑的安全性隱患。本發(fā)明避免了鎂鹽的使用，可以防止鎂離子對心血管的副作用。


圖1為不同pH對丹酚酸B穩(wěn)定性的影響。
具體實施例方式對比例1水針劑的制備將14. 4g NaOH溶于1800ml注射用水中，配成0. 2mol/L的NaOH溶液；另配制Imol/ L的NaOH溶液適量，備用；稱取200g丹酚酸B，加入上述0. 2mol/L的NaOH溶液1800ml，攪拌均勻后，再滴加上述lmol/L的NaOH溶液至pH 4. 5，加入0. 5%針劑活性炭除熱源，加注射用水至2000ml。用0. 22um微孔濾膜過濾，灌裝于安瓿瓶中并充入氮氣，100°C滅菌40min，即可。穩(wěn)定性將丹酚酸B的水針劑在溫度40°C、相對濕度75%的加速條件下放置三個月。以原料藥為標(biāo)準(zhǔn)，用HPLC外標(biāo)法測定樣品中丹酚酸B的含量，下降約15.2%。對比例2水針劑的制備將29. 5g Na3PO4溶于1800ml注射用水中，配成0. lmol/L的Na3PO4溶液；另配制lmol/L的NaOH溶液適量，備用；稱取200g丹酚酸B，加入上述0. 2mol/L的Na3PO4溶液 1800ml，攪拌均勻后，再滴加上述lmol/L的NaOH溶液至pH 4. 5，加入0. 5%針劑活性炭除熱源，加注射用水至2000ml。用0. 22um微孔濾膜過濾，灌裝于安瓿瓶中并充入氮氣，100°C滅菌40min，即可。穩(wěn)定性將丹酚酸B的水針劑在溫度40°C、相對濕度75%的加速條件下放置三個月。以原料藥為標(biāo)準(zhǔn)，用HPLC外標(biāo)法測定樣品中丹酚酸B的含量，下降約16.3%。實施例1凍干粉針劑的制備將29. 5g Na3PO4溶于1800ml注射用水中，配成0. lmol/L的Na3PO4溶液；另配制lmol/L的NaOH溶液適量，備用；稱取200g丹酚酸B，加入上述0. 2mol/L的Na3PO4溶液 1800ml，攪拌均勻后，再滴加上述lmol/L的NaOH溶液至pH 4. 0，加入0. 5%針劑活性炭除熱源，加注射用水至2000ml。用0. 22um微孔濾膜過濾，分裝至IOml凍干瓶，凍干。
凍干曲線-400C，5h (最低共熔點-12. 3°C )-25°C, 14h0°C，3h20°C,2h穩(wěn)定性將丹酚酸B的凍干粉針劑在溫度40°C、相對濕度75 %的加速條件下放置三個月。以原料藥為標(biāo)準(zhǔn)，用HPLC外標(biāo)法測定樣品中丹酚酸B的含量，下降約0. 4%。實施例2將14. 4g NaOH溶于1800ml注射用水中，配成0. 2mol/L的NaOH溶液；另配制Imol/ L的NaOH溶液適量，備用；稱取200g丹酚酸B，加入上述0. 2mol/L的NaOH溶液1800ml，攪拌均勻后，再滴加上述lmol/L的NaOH溶液至pH 5. 0，加入0. 5%針劑活性炭除熱源，加注射用水至2000ml。用0. 22um微孔濾膜過濾，分裝至IOml凍干瓶，凍干。凍干曲線-400C，5h (最低共熔點-8. 30C )-20°C，14h0°C，3h20°C,2h穩(wěn)定性將丹酚酸B的凍干粉針劑在溫度40°C、相對濕度75 %的加速條件下放置三個月。以原料藥為標(biāo)準(zhǔn)，用HPLC外標(biāo)法測定樣品中丹酚酸B的含量，下降約0. 6%。實施例3將14. 4g NaOH溶于1800ml注射用水中，配成0. 2mol/L的NaOH溶液；另配制Imol/ L的NaOH溶液適量，備用；稱取200g丹酚酸B，加入上述0. 2mol/L的NaOH溶液1800ml，攪拌均勻后，再滴加上述lmol/L的NaOH溶液至pH 7. 0，加入0. 5%針劑活性炭除熱源，加注射用水至2000ml。用0. 22um微孔濾膜過濾，分裝至IOml凍干瓶，凍干。凍干曲線-400C，5h (最低共熔點-8. 30C )-20°C, 14h0°C，3h20°C,2h穩(wěn)定性將丹酚酸B的凍干粉針劑在溫度40°C、相對濕度75 %的加速條件下放置三個月。以原料藥為標(biāo)準(zhǔn)，用HPLC外標(biāo)法測定樣品中丹酚酸B的含量，下降約7. 2%。試驗例1稱取19份3. 6g的丹酚酸B,分別用NaOH溶液調(diào)節(jié)pH至2. 5,3. 0,3. 2,3. 4,3. 6、 3. 8,4. 0,4. 2,4. 4,4. 6,4. 8,5. 0,5. 2,5. 4,5. 6,5. 8,6. 0,6. 5,7. 0，加入 0. 5%針劑活性炭除熱源，加注射用水至18ml ；另稱取1份3. 6g的丹酚酸B，加注射用水至18ml，加入0. 5%針劑活性炭除熱源。0.22um微孔濾膜過濾后，灌裝于2mL安瓿瓶中并充入氮氣，100°C滅菌 40min。將上述20種溶液分別在光照、40°C避光、冷藏避光三種條件放置50天，HPLC外標(biāo)法測定其中丹酚酸B的含量。見圖1。從圖1中可以看出，pH對丹酚酸B的穩(wěn)定性有很大影響。當(dāng)pH大于5.0時，丹酚酸B的含量就會出現(xiàn)較為明顯的下降趨勢。試驗例2稱取2份29. 5g Na3PO4,分別溶于1800ml注射用水中，配成0. lmol/L的Nei3PO4 溶液；另配制lmol/L的NaOH溶液適量，備用；稱取2份200g丹酚酸B，其中一份加入IOg EDTA ；分別將上述0. 2mol/L的Na3PO4溶液1800ml加入兩份固體中，攪拌均勻后，再分別滴加上述lmol/L的NaOH溶液至pH 4. 5，加入0. 5 %針劑活性炭除熱源，加注射用水至 2000ml。用0. 22um微孔濾膜過濾后，分裝至IOml凍干瓶，凍干。凍干曲線-400C，5h (最低共熔點-12. 30C )-25°C，14h0°C，3h20°C，2h穩(wěn)定性試驗十天影響因素實驗將上述制劑在光照(開口)、光照(閉口)、40°C、6(TC的條件下放置10天，HPLC法測定樣品中丹酚酸B的含量；加速實驗將上述制劑在40°C、濕度75%的條件下放置三個月，HPLC法測定樣品中丹酚酸B的含量；模擬臨床穩(wěn)定性實驗將上述制劑配成臨床使用的濃度，放置在室內(nèi)明亮處，10 小時候測定樣品中丹酚酸B的含量。表1ρΗ4. 5丹酚酸B凍干制劑的穩(wěn)定性試驗
權(quán)利要求
1.可注射用藥用組合物，其特征在于，為凍干粉針劑，由丹酚酸B以及藥理允許的PH調(diào)節(jié)劑組成，不含有其它賦形劑，所述PH調(diào)節(jié)劑的加入量為凍干前體系的pH為4 5。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的可注射用藥用組合物，其特征在于，凍干前的體系的pH為4. 5。
3.根據(jù)權(quán)利要求1 4任一項所述的可注射用藥用組合物，其特征在于，所述的pH調(diào)節(jié)劑為無機堿、堿性緩沖鹽或堿性氨基酸。
4.根據(jù)權(quán)利要求5所述的可注射用藥用組合物，其特征在于，所述的無機堿為氫氧化鈉、氫氧化鉀、磷酸鈉、碳酸鉀或碳酸氫鈉、碳酸氫鉀或堿性緩沖鹽。
5.根據(jù)權(quán)利要求5所述的可注射用藥用組合物，其特征在于，所述堿性緩沖鹽為磷酸氫二鉀、磷酸氫二鈉、磷酸三鉀或磷酸三鈉。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的可注射用藥用組合物，其特征在于，所述堿性氨基酸為賴氨酸、精氨酸、細氨酸、纈氨酸或L-異亮氨酸。
7.根據(jù)權(quán)利要求1 8任一項所述的可注射用藥用組合物的制備方法，其特征在于，包括如下步驟先將部分pH調(diào)節(jié)劑溶解于注射用水中，再將所述丹酚酸B溶于上述溶液中，加入pH調(diào)節(jié)劑調(diào)節(jié)體系pH至4 5 ；加入0. 01 0. 5%針劑活性炭除熱源，在50°C攪拌20min，過濾，補充注射用水至丹酚酸B的濃度為5 500mg/ml，過0. 22um微孔濾膜，分裝后凍干。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種可注射用藥用組合物及制備方法，所述注射制劑為凍干粉針劑，由丹酚酸B以及藥理允許的pH調(diào)節(jié)劑組成，不含有其它賦形劑，所述pH調(diào)節(jié)劑的加入量為凍干前體系的pH為4～5。本發(fā)明的丹酚酸B注射制劑，不加入支架劑，選擇了合適的pH范圍，既保證了注射劑的穩(wěn)定性，也保證了注射劑為生理可接受。能夠供臨床上安全使用，不會引起溶血等不良作用，安全性好。質(zhì)量穩(wěn)定可長期貯存，其穩(wěn)定性和安全性完全符合注射劑制備的要求和臨床使用的要求。本工藝所制備的注射劑無須加入穩(wěn)定劑和凍干賦形劑等輔料，降低了注射劑的安全性隱患。本發(fā)明避免了鎂鹽的使用，可以防止鎂離子對心血管的副作用。
文檔編號A61P9/00GK102335146SQ20101023058
公開日2012年2月1日 申請日期2010年7月19日 優(yōu)先權(quán)日2010年7月19日
發(fā)明者奚泉, 李繼安, 金方, 陳林, 魏湘寅 申請人:上海醫(yī)藥工業(yè)研究院