專利名稱：含有氨力農(nóng)的藥用組合物及其制備方法和應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及醫(yī)藥領(lǐng)域的藥用制劑，具體是一種含有氨力農(nóng)的注射用組合物的小容 量制劑的配方及制備工藝和應(yīng)用。
背景技術(shù)：
氨力農(nóng)，強心藥?；瘜W(xué)名5_氨基_(3，4，_雙吡啶)-6(lH)_酮。結(jié)構(gòu)式 分子量187.20分子式C1QH9N30。性狀淡黃色針狀結(jié)晶。不溶于水。Mp. 294 297°C (分解)。屬于非強心苷類正性肌力藥物中的非兒茶酚類，其作用是抑制心肌細(xì)胞內(nèi)磷酸二 酯酶，使細(xì)胞內(nèi)cAMP增加從而導(dǎo)致心肌收縮力增強和血管擴張。氨力農(nóng)是非兒茶酚類磷酸 二酯酶抑制劑類強心藥物的代表，適用于急性心力衰竭的短期治療。目前，我國已有該品種的小容量注射劑在生產(chǎn)，但是受制于原料及制劑工藝的不 完善，經(jīng)常出現(xiàn)例如沉淀、變色、有關(guān)物質(zhì)超標(biāo)等一系列的問題。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明目的是尋找一種合理有效的氨力農(nóng)的配方及工藝以克服現(xiàn)有制劑存在的 問題，期望生產(chǎn)質(zhì)量穩(wěn)定可控的小容量注射用制劑，尤其是凍干粉針劑型。本發(fā)明的配方由氨力農(nóng)原料、血管調(diào)節(jié)劑、抗氧劑、穩(wěn)定劑、pH調(diào)節(jié)劑等組成、并且 在配置及灌裝過程中全程充防氧化氣體保護。本發(fā)明提供了一種含有氨力農(nóng)的藥用組合物，其中，該組合物含有氨力農(nóng)1份，血 管調(diào)節(jié)劑0. 5-5份，抗氧化劑0. 01-0. 1份，穩(wěn)定劑2-10份，pH調(diào)節(jié)劑適量；其中，抗氧劑為 焦亞硫酸鈉；穩(wěn)定劑為甘露醇、山梨醇中的一種或其組合；血管調(diào)節(jié)劑為甘露醇。上述該組合物優(yōu)選含有氨力農(nóng)1份，血管調(diào)節(jié)劑1-3份，抗氧化劑0. 03-0. 08份， 穩(wěn)定劑2. 5-5份，pH調(diào)節(jié)劑調(diào)節(jié)至pH值3. 2-4. 0 ；其中，抗氧劑為焦亞硫酸鈉；穩(wěn)定劑和血 管調(diào)節(jié)劑均為甘露醇。以上均為重量份數(shù)。其中，氨力農(nóng)為組合物的主藥，其與為輔料，所用主藥和輔料 均符合國家相關(guān)藥品標(biāo)準(zhǔn)。上述的藥用組合物中，所有組分及其配比都幾乎是固定的，只有這樣的組合才能達(dá)到本發(fā)明的預(yù)期的有益效果；曾經(jīng)有文件披露含有氨力農(nóng)的注射用組合物采用醋酸或檸 檬酸或抗壞血酸等助溶以及調(diào)節(jié)PH值，發(fā)明人發(fā)現(xiàn)，在本發(fā)明中，醋酸的緩沖作用不如檸 檬酸，而抗壞血酸容易氧化，本發(fā)明采用的乳酸則相對不容易氧化，對氨力農(nóng)作為主要活性 物質(zhì)緩沖效果好，此為本發(fā)明的創(chuàng)新點之一。上述藥用組合物中，所述抗氧劑優(yōu)選為焦亞硫酸鈉。原因在于，發(fā)明人在試驗中發(fā) 現(xiàn)，作為本發(fā)明含有氨力農(nóng)的藥物制劑，抗氧劑焦亞硫酸鈉與PH調(diào)節(jié)劑的乳酸聯(lián)用效果特 別好，抗氧劑和PH調(diào)節(jié)劑雖說有眾多選擇，但是在本發(fā)明的技術(shù)方案中，選擇其它的抗氧 劑、PH調(diào)節(jié)劑或者抗氧劑焦亞硫酸鈉與pH調(diào)節(jié)劑乳酸單用其一，反而不如不用，此為本發(fā) 明獨特的創(chuàng)新點之二。上述的藥用組合物中，所述的血管調(diào)節(jié)劑為甘露醇或丙二醇。盡管有報道披露 苯甲醇也可以作為血管調(diào)節(jié)劑，但發(fā)明人經(jīng)過試驗發(fā)現(xiàn)，苯甲醇作為注射用藥物的輔料，其 安全性較差，對血管的刺激性較大，病人往往不易耐受，依順性差，而甘露醇、丙二醇比苯甲 醇的安全性高，在制劑中，甘露醇、丙二醇可以用到10 60% ；苯甲醇最高才可用到20%， 一般為5 20%，因此，本發(fā)明選用對血管刺激小安全性高的甘露醇、丙二醇作為本發(fā)明注 射用氨力農(nóng)凍干制劑的血管調(diào)節(jié)劑起到了事半功倍的效果，考慮到本發(fā)明為凍干粉針，丙 二醇僅僅為血管調(diào)節(jié)劑的作用，制劑中還需要加入其它穩(wěn)定劑和支架劑，而增加的這些輔 料勢必會對氨力農(nóng)整體的凍干粉針制劑起到相克、抵消的負(fù)面影響，這是市場上和市面上 遲遲未出現(xiàn)氨力農(nóng)的凍干制劑的原因之一，本發(fā)明人經(jīng)過大量的篩選試驗得出這樣一個結(jié) 論，對氨力農(nóng)的凍干粉針而言，輔料甘露醇兼具凍干填充劑、血管調(diào)節(jié)劑和穩(wěn)定劑的三重功 用，只有甘露醇才能在氨力農(nóng)凍干粉針中達(dá)到預(yù)期的質(zhì)量和效果，該發(fā)現(xiàn)解決了困擾業(yè)內(nèi) 的關(guān)于小劑量氨力農(nóng)凍干粉針制劑的難題，該甘露醇以及該劑量配比的甘露醇也是為本發(fā) 明的創(chuàng)新點之三。本發(fā)明所述的組合物為注射用組合物；優(yōu)選凍干粉針。本發(fā)明含有氨力農(nóng)的注射 用凍干制劑中，pH調(diào)節(jié)劑為乳酸、酒石酸中的一種或混合，優(yōu)選乳酸。本發(fā)明采用的氨力農(nóng)可以是市售購得，也可以是自行合成，經(jīng)過對比發(fā)明人發(fā)現(xiàn)， 本發(fā)明所采用的氨力農(nóng)原料，優(yōu)選自行合成的原料，藥理藥效實驗以及臨床療效證明，本發(fā) 明自行合成的氨力農(nóng)的純度、效果遠(yuǎn)遠(yuǎn)優(yōu)于現(xiàn)有技術(shù)記載的合成路線得到的產(chǎn)品，通過對 氨力農(nóng)文獻合成資料的檢索，可歸結(jié)下面幾條路線(見圖1)，也優(yōu)于市售氨力農(nóng)產(chǎn)品，因 此，本發(fā)明上述的原料氨力農(nóng)優(yōu)選采用本發(fā)明如下技術(shù)方案。根據(jù)對文獻合成路線的分析、 原料采購、反應(yīng)條件、生產(chǎn)周期、成本等因素的綜合考慮，最終確定如下合成路線(具體見 圖2)以4-甲基吡啶為起始原料與N，N- 二甲基甲酰胺、三氯氧磷的縮和產(chǎn)物再與氰乙 酰胺在NaOH存在下環(huán)合得到5-氰基_(3，4’_雙吡啶基)-6(lH)_酮(中間體I )，中間體 I在硫酸條件下水解得5-氨甲?；鵢(3，4’_雙吡啶基)-6(lH)_酮(中間體II )。中間體 II在次鹵酸鈉存在下脫羰基得到5-氨基-(3，4’ -雙吡啶)-6 (1H)-酮(氨力農(nóng))。合成工藝1、化學(xué)反應(yīng)式(1)5-氰基_(3，4’ -雙吡啶基)-6(lH)_酮(中間體I )V //
-CH,
CNCH2CONH2
N(CH3)2
CN
H(2) 5-氨甲酰基-(3，4’ -雙吡啶基)-6 (1H)-酮(中間體II )
H2S04
CONH,(3)5-氨基-(3，4’-雙吡啶)_6(111)-酮(氨力農(nóng))
CONH,
NaOBr2、工藝過程(1)5-氰基_(3，4’ -雙吡啶基)-6(lH)_酮(中間體I )的合成在干燥的反應(yīng)瓶中加入N，N-二甲基甲酰胺12. 28ml(160mmol)，于0°C攪拌下滴 加三氯氧磷9. 4g(60mmol)，再加入4-甲基吡啶1. 86g(20mmol)，過程內(nèi)溫不超過40°C，于 35 40°C保溫反應(yīng)1小時，再在65 70°C保溫反應(yīng)2小時。反應(yīng)結(jié)束，將反應(yīng)液倒入37ml 的冰水內(nèi)，用30%的氫氧化鈉溶液調(diào)至pH8，冷卻到10度以下過濾除去無機鹽，于15°C 下，濾液中依次加入氰乙酰胺2. 89g(36mmol)，35%的氫氧化鈉溶液4. 9ml，繼續(xù)攪拌2 3小時，再加入乙醇11ml，冷卻到0 10°C，用36%乙酸調(diào)至pH6，析出米色固體，抽濾，用 5ml X 2乙醇洗滌，50°C真空干燥10小時，得5-氰基-(3，4，-雙吡啶)-6- (1H)-酮2. 52g。 收率63. 98%。Mp > 300°Co(2) 5-氨甲?；?(3，4’ -雙吡啶基)-6 (1H)_酮(中間體II )的合成在干燥的反應(yīng)瓶中加入濃硫酸3. 4ml，5-氰基-(3，4’-雙吡啶基)-6 (1H)-酮(中 間體I ) 1. 97g (lOmmol)，于85 95°C保溫反應(yīng)40分鐘，降至室溫加入22. 5ml水，滴加50% 的氫氧化鈉調(diào)至PH8 9，析出黃色固體，抽濾，濾餅用10ml X 2水洗滌，抽干，真空80。C干 燥12小時，得5-氨甲酰基-(3，4，-雙吡啶)-6- (1H)-酮2. 08g。收率96. 6%0 Mp354°C。(3)5-氨基-(3，4’-雙吡啶)_6(111)-酮(氨力農(nóng))的合成在反應(yīng)瓶中加入5-氨甲?；鵢(3，4’ -雙吡啶基)-6(lH)_酮(中間體 II )4. 3g(20mmol)、氫氧化鈉4. 85g(120mmol)和水70ml，攪拌到固體溶解，冷卻到0°C，滴 加溴素1.23ml(20mmOl)，于100°C繼續(xù)攪拌3小時。反應(yīng)畢冷卻到室溫，加入6mol/L的鹽 酸32ml，攪拌0. 5小時，用10%的碳酸鈉溶液調(diào)至pH6 7，析出黃色結(jié)晶，過濾抽干，真空 50°C干燥得到產(chǎn)品2. 52g。收率67. 3%。熔點294 297°C。(4)精制在反應(yīng)瓶中加入粗品5g，10% N, N- 二甲基甲酰胺283g，緩慢升溫溶解約100°C， 溶解，趁熱過濾，冷卻析晶，過濾，用10gX 2水洗滌，抽干，真空45°C干燥20小時得到淡黃色 針狀結(jié)晶性粉末成品4. 6g，收率92%。熔點296 297°C。
本發(fā)明優(yōu)選提供了一種氨力農(nóng)凍干粉針制劑，其中，所述的氨力農(nóng)1份，血管調(diào)節(jié) 劑1-3份，抗氧化劑0. 03-0. 08份，穩(wěn)定劑2. 5-5份，調(diào)節(jié)至PH值3. 2-4. 0的pH調(diào)節(jié)劑；抗 氧劑為焦亞硫酸鈉；穩(wěn)定劑和血管調(diào)節(jié)劑均為甘露醇。上述凍干粉針更優(yōu)選含有氨力農(nóng)1份，甘露醇1-5份，焦亞硫酸鈉0. 03-0. 08份， 調(diào)節(jié)至pH值3. 2-4. 0 (更優(yōu)選3. 2 3. 4)的pH調(diào)節(jié)劑。本發(fā)明還提供了上述藥用組合物的制備方法，其中，該方法包括A先用水將血管調(diào)節(jié)劑配制pH值為4. 5 7. 0的溶液；稱取氨力農(nóng)、甘露醇、焦亞 硫酸鈉，加水(優(yōu)選注射用水)冷卻至室溫(水量約為配液量的50-80%，優(yōu)選大約70%)， 加乳酸調(diào)節(jié)PH至3. 0-4. 0，優(yōu)選3. 20-4. 0，補加水至所需量；B向A得到的溶液中加入藥用炭，以0. 45 y m的無菌微孔濾膜過濾脫炭；C.以0. 22 y m的無菌微孔濾膜精濾，將濾液分裝于滅菌的玻璃瓶中(50mg/瓶，以 下稱“分裝好的藥品”)，半加塞，冷凍干燥；本發(fā)明上述的冷凍干燥的工藝路線(也稱凍干曲線)如下a.預(yù)凍將分裝好的藥品置于凍干箱中，待制品溫度降至-50°C -30°C (優(yōu) 選-40°C -30°C )左右后，保持該溫度3小時；b.升華將擱板溫度升至-10°c -l°c (優(yōu)選-5°c左右)，用時大約0. 5-3小時。 優(yōu)選1小時左右，在此溫度下，保持10-30小時，一般可在15小時左右；c.干燥將擱板溫度升至10°C 30°C，優(yōu)選大約25 V，用時大約0. 5-3小時(優(yōu) 選1小時左右)，并在此溫度下干燥1-15小時，一般可在5小時左右。上述的制備方法中，其全程為無菌的操作過程。在對比文件96116525. 1的技術(shù)方案中，其目的是制備非凍干型粉針制劑，因此該 申請的技術(shù)方案無需考慮制劑凍干后的物化性狀和性能，也無需對凍干過程和凍干工藝路 線(反應(yīng)在凍干機上設(shè)置凍干參數(shù)，業(yè)內(nèi)稱之為凍干曲線)進行排查篩選，當(dāng)然，最終的產(chǎn) 品也不具備凍干產(chǎn)品的優(yōu)異性能和效果。該申請的技術(shù)方案首先制備氨力農(nóng)純品的結(jié)晶粉 末，再選用幾乎涵蓋了所有有機酸和無機酸的例如醋酸、乳酸、馬來酸中的一種或混合與抗 氧劑和水混合形成注射用溶劑，本領(lǐng)域技術(shù)人員均知，該劑型類似青霉素等小針劑，是臨床 最普通的肌注制劑，無論從制劑合成、制備還是存儲、療效方面，幾乎沒有任何創(chuàng)新之處。之 所以該申請的發(fā)明人不采用凍干制劑的形式制備氨力農(nóng)，是因為按照常規(guī)方法制備的氨力 農(nóng)凍干粉針存在著不可避免的缺陷，以至于不能制成合格達(dá)到本發(fā)明預(yù)期效果和目的凍干 制劑。同時，該申請的發(fā)明人正視該缺陷以及在尋求解決方案的過程中，放棄氨力農(nóng)凍干制 劑的研究，轉(zhuǎn)而尋求另外的解決途徑，恰恰說明，對氨力農(nóng)這個化合物而言，本領(lǐng)域普通技 術(shù)人員根據(jù)現(xiàn)有技術(shù)和公知的理論指導(dǎo)以及公開文獻的教導(dǎo)，不能輕而易舉制成溶解后不 發(fā)生沉淀渾濁以及不易變色的氨力農(nóng)凍干粉針制劑。所以，本申請的發(fā)明人做了大量的工作，包括以下方面的篩選，成功地研制成功了 含有氨力農(nóng)的凍干粉針，解決了現(xiàn)有技術(shù)存在的難題。1、血管調(diào)節(jié)劑的選擇，(1)按對比文件說明書中抗壞血酸量、枸櫞酸加入后溶解 以及調(diào)節(jié)效果均不好，對血管有刺激作用，無機酸更不允許加至注射劑，單獨加抗壞血酸助 溶，抗壞血酸量須達(dá)到1.9% (以最終藥液體積100%為基準(zhǔn))，滅菌后藥液顏色變黃，屬于 不合格的注射液。(2)按照對比文件說明書記載加入醋酸，酸味很重，影響藥品的使用，且藥液為淡黃色，體現(xiàn)其作為注射液的指標(biāo)例如外觀不合格。(3)加入檸檬酸的量應(yīng)達(dá)到1.6% (g/ml)主藥可溶。(4)加入乳酸溶解性較好，藥液較澄清，量約為本發(fā)明所述劑量配比。(5) 鹽酸等無機酸作為血管調(diào)節(jié)劑制備出的藥液為淡黃色，且鹽酸易揮發(fā)，PH值不易穩(wěn)定。2、物理穩(wěn)定劑選擇低分子右旋糖苷作為物理穩(wěn)定劑加入后60度加速后即析出，非?；鞚?；丙二醇可 以，但是不適合作為本發(fā)明的含有氨力農(nóng)的凍干粉針的輔料；甘露醇和山梨醇作為物理穩(wěn) 定劑較適合，藥液澄清，但是山梨醇在本發(fā)明中作為凍干粉針的支架劑，作用和效果不好。3、pH 值(l)pH值低于3. 2，尤其是低于3藥液易變黃且有關(guān)物質(zhì)升高。(2)藥液在制備過程中須在工藝中調(diào)pH至3. 4-3. 5，形成緩沖系統(tǒng)，有助于藥品的 穩(wěn)定。即，至少要調(diào)節(jié)至3. 2-3. 3，否則長期藥液穩(wěn)定性不好，應(yīng)越趨近于葡萄糖和氯化鈉注 射液的PH值為佳。酸性太強對血管刺激大，氯化鈉注射液的pH值是4. 5-7. 0，葡萄糖注射 液的PH值是3. 2-6. 5，一般注射液的要求是4. 5左右。由此，本發(fā)明選擇的最終調(diào)節(jié)的pH 值為3. 3左右，根據(jù)本發(fā)明的主藥的特點，優(yōu)選以超過3. 2但不超過3. 4的pH值為最佳。4、抗氧劑選擇(1)現(xiàn)有技術(shù)常規(guī)使用的抗氧劑加入溶液其滅菌后藥液有酸臭味。(2)焦亞硫酸鈉效果好，尤其是與本發(fā)明上述的其他輔料聯(lián)用更好。本發(fā)明的優(yōu)選實施例中，尤其提供了以下制備方法，其中，藥用組合物配方(即注 射用氨力農(nóng)處方)(規(guī)格50mg)為 制備方法包括1 配液a.在無菌室內(nèi)按處方量稱取氨力農(nóng)、甘露醇、焦亞硫酸鈉置于配液罐中，加配液量 70%注射用水(冷卻至室溫)，攪拌，慢慢滴加乳酸調(diào)節(jié)pH至3. 20 3. 30，調(diào)畢，補加注射 用水至全量，測pH(應(yīng)為3. 20 3. 30)。b.向溶液中加入0. 05% (w/v)的藥用炭，攪拌吸附20分鐘左右，以0. 45 y m的無 菌微孔濾膜過濾脫炭。c.中間品檢測(pH及含量)。d.檢測合格后，以0. 22 y m的無菌微孔濾膜精濾。依據(jù)含量將濾液分裝于滅菌的7ml管制抗生素玻璃瓶中(50mg/瓶)，半加塞。2冷凍干燥a.預(yù)凍，將分裝藥品置于凍干箱中，待制品溫度降至-35 -40 °C保持2. 5 3. 5hr。b.升華，用lh將擱板溫度升至_5°C，在此溫度下，保持15小時左右。c.干燥，用lh將擱板溫度升至25 °C，并在此溫度下干燥5小時左右。本發(fā)明還提供含氨力農(nóng)的藥用組合物在制備治療心腦血管疾病尤其是心臟病方 面的應(yīng)用。經(jīng)過與市售的氨力農(nóng)注射液對比，本發(fā)明組合物尤其是本發(fā)明的小容量注射液與 市售氨力農(nóng)注射液具有相同功效，且效果優(yōu)于市售氨力農(nóng)注射液。鑒于本發(fā)明采用的實驗?zāi)Ｐ秃头椒ň鶠槌Ｒ?guī)氨力農(nóng)注射液的實驗?zāi)Ｐ秃头椒ǎ?模型和方法均為成熟的公知的技術(shù)，另，由于篇幅所限，數(shù)據(jù)暫欠奉。本發(fā)明尤其提供了上述含有氨力農(nóng)的藥用組合物在制備治療缺血性腦血管疾病 中的應(yīng)用。


圖1是現(xiàn)有技術(shù)中氨力農(nóng)的合成路線圖； 圖2是本發(fā)明氨力農(nóng)的合成路線圖。
具體實施方案實施例1.1 配液a.在無菌室內(nèi)量稱取氨力農(nóng)50. 0g、甘露醇100. 0g、焦亞硫酸鈉1. 5g置于配液罐 中，加配液量70%注射用水(冷卻至室溫)，攪拌，慢慢滴加乳酸調(diào)節(jié)pH至3. 50 4. 0，調(diào) 畢，補加注射用水至全量，測pH(應(yīng)為3. 5 4. 0)。b.向溶液中加入0. 05% (w/v)的藥用炭，攪拌吸附20分鐘左右，以0. 45 y m的無 菌微孔濾膜過濾脫炭。 c.中間品檢測(pH及含量)。d.檢測合格后，以0. 22 y m的無菌微孔濾膜精濾。依據(jù)含量將濾液分裝于滅菌的 7ml管制抗生素玻璃瓶中(50mg/瓶)，半加塞。2冷凍干燥a.預(yù)凍，將分裝的藥品置于凍干箱中，待制品溫度降至_38°C左右后保持3小時。b.升華，用1小時將擱板溫度升至_5°C，在此溫度下，保持15小時左右。c.干燥，用1小時將擱板溫度升至25°C，并在此溫度下干燥5小時左右。工藝過程1 配液a.在無菌室內(nèi)按處方量稱取氨力農(nóng)、甘露醇、焦亞硫酸鈉置于配液罐中，加配液量 70%注射用水(冷卻至室溫)，攪拌，慢慢滴加乳酸調(diào)節(jié)pH至3. 20 3. 40，調(diào)畢，補加注 射用水至全量，測pH(應(yīng)為3. 20 3. 40)。
b.向溶液中加入0. 05% (w/v)的藥用炭，攪拌吸附20分鐘左右，以0. 45 μ m的無
菌微孔濾膜過濾脫炭。 c.中間品檢測(pH及含量)。d.檢測合格后，以0. 22 μ m的無菌微孔濾膜精濾。依據(jù)含量將濾液分裝于滅菌的 7ml管制抗生素玻璃瓶中(50mg/瓶)，半加塞。2冷凍干燥a.預(yù)凍，將分裝的藥品置于凍干箱中，待制品溫度降至-35 -40°C保持2. 5 3. 5hr。b.升華，用1小時將擱板溫度升至_5°C，在此溫度下，保持15小時左右。c.干燥，用1小時將擱板溫度升至25°C，并在此溫度下干燥5小時左右。實施例2.1 配液a.在無菌室內(nèi)按處方量稱取氨力農(nóng)50. 0g、甘露醇150. 0、焦亞硫酸鈉2. Og,置于 配液罐中，加配液量70%注射用水(冷卻至室溫)，攪拌，慢慢滴加乳酸調(diào)節(jié)pH至3. 20 3. 30，調(diào)畢，補加注射用水至全量，測pH(應(yīng)為3. 20 3. 30)。b.向溶液中加入0.05% (w/v)的藥用炭，攪拌吸附20分鐘左右，以0.45 μ m的無 菌微孔濾膜過濾脫炭。C.中間品檢測(pH及含量)。d.檢測合格后，以0. 22 μ m的無菌微孔濾膜精濾。依據(jù)含量將濾液分裝于滅菌的 7ml管制抗生素玻璃瓶中(50mg/瓶)，半加塞。2冷凍干燥a.預(yù)凍，將分裝的藥品置于凍干箱中，待制品溫度降至約_38°C后保持約3hr。b.升華，用1小時將擱板溫度升至_5°C，在此溫度下，保持15小時左右。c.干燥，用1小時將擱板溫度升至25°C，并在此溫度下干燥5小時左右。工藝過程與實施例1同。實施例3:1 配液a.在無菌室內(nèi)按處方量稱取氨力農(nóng)50. 0g、甘露醇160. 0g、焦亞硫酸鈉2. 0g，置于 配液罐中，加配液量70%注射用水(冷卻至室溫)，攪拌，慢慢滴加乳酸調(diào)節(jié)pH至3. 10 3. 30，調(diào)畢，補加注射用水至全量，測pH(應(yīng)為3. 10 3. 30)。b.向溶液中加入0.05% (w/v)的藥用炭，攪拌吸附20分鐘左右，以0.45 μ m的無 菌微孔濾膜過濾脫炭。C.中間品檢測(pH及含量)。d.檢測合格后，以0.22 μ m的無菌微孔濾膜精濾。依據(jù)含量將濾液分裝于滅菌的 7ml管制抗生素玻璃瓶中(50mg/瓶)，半加塞。2冷凍干燥a.預(yù)凍，將分裝的藥品置于凍干箱中，待制品溫度降至約_38°C后保持約3hr。b.升華，用1小時將擱板溫度升至_5°C，在此溫度下，保持15小時左右。c.干燥，用1小時將擱板溫度升至25°C，并在此溫度下干燥5小時左右。
工藝過程與實施例1同。實施例4:1 配液a.在無菌室內(nèi)按處方量稱取氨力農(nóng)50. 0g、甘露醇180. 0g、焦亞硫酸鈉2. 0g，置于 配液罐中，加配液量70%注射用水(冷卻至室溫)，攪拌，慢慢滴加乳酸調(diào)節(jié)pH至3. 20 3. 40，調(diào)畢，補加注射用水至全量，測pH(應(yīng)為3. 20 3. 40)。b.向溶液中加入0.05% (w/v)的藥用炭，攪拌吸附20分鐘左右，以0.45 μ m的無 菌微孔濾膜過濾脫炭。C.中間品檢測(pH及含量)。d.檢測合格后，以0. 22 μ m的無菌微孔濾膜精濾。依據(jù)含量將濾液分裝于滅菌的 7ml管制抗生素玻璃瓶中(50mg/瓶)，半加塞。2冷凍干燥a.預(yù)凍，將分裝的藥品置凍干箱中，待制品溫度降至-35 _40 °C保持2. 5 3. 5hr。b.升華，用1小時將擱板溫度升至_5°C，在此溫度下，保持15小時左右。c.干燥，用1小時將擱板溫度升至25°C，并在此溫度下干燥5小時左右。工藝過程與實施例1同。實施例5:1 配液a.在無菌室內(nèi)按處方量稱取氨力農(nóng)50. 0g、甘露醇200. 0、焦亞硫酸鈉2. Og,置于 配液罐中，加配液量70%注射用水(冷卻至室溫)，攪拌，慢慢滴加乳酸調(diào)節(jié)pH至3. 40 3. 90，調(diào)畢，補加注射用水至全量，測pH(應(yīng)為3. 40 3. 90)。b.向溶液中加入0.05% (w/v)的藥用炭，攪拌吸附20分鐘左右，以0.45 μ m的無 菌微孔濾膜過濾脫炭。C.中間品檢測(pH及含量)。d.檢測合格后，以0. 22 μ m的無菌微孔濾膜精濾。依據(jù)含量將濾液分裝于滅菌的 7ml管制抗生素玻璃瓶中(50mg/瓶)，半加塞。2冷凍干燥a.預(yù)凍，將分裝的藥品置于凍干箱中，待制品溫度降至_38°C左右后保持3小時。b.升華，用1小時將擱板溫度升至_5°C，在此溫度下，保持15小時左右。c.干燥，用1小時將擱板溫度升至25°C，并在此溫度下干燥5小時左右。工藝過程與實施例1同。以上旨在進一步說明本發(fā)明，并不對本發(fā)明的范圍加以限制。本領(lǐng)域技術(shù)人員對 在此公開的實施方案可進行并不偏離本發(fā)明范疇和精神的改進和變化。
權(quán)利要求
一種含有氨力農(nóng)的凍干粉針組合物，其中，該組合物含有氨力農(nóng)1份，血管調(diào)節(jié)劑0.5 5份，抗氧化劑0.01 0.1份，穩(wěn)定劑2 10份，pH調(diào)節(jié)劑；其中，抗氧劑為焦亞硫酸鈉；穩(wěn)定劑為甘露醇、山梨醇中的一種或其組合；血管調(diào)節(jié)劑為甘露醇；所述份為重量單位。
2.如權(quán)利要求1所述的凍干粉針組合物，其中，所述的氨力農(nóng)1份，血管調(diào)節(jié)劑1-3份， 抗氧化劑0. 03-0. 08份，穩(wěn)定劑2. 5-5份，調(diào)節(jié)至pH值3. 2-4. 0的pH調(diào)節(jié)劑；其中，抗氧劑 為焦亞硫酸鈉；穩(wěn)定劑和血管調(diào)節(jié)劑均為甘露醇。
3.如權(quán)利要求1所述的凍干粉針組合物，其中，該組合物為注射用凍干粉針組合物，含 有氨力農(nóng)1份，甘露醇1-5份，焦亞硫酸鈉0. 03-0. 08份，調(diào)節(jié)至pH值3. 2-4. 0的PH調(diào)節(jié) 劑。
4.權(quán)利要求1所述的凍干粉針組合物的制備方法，其中，該方法包括A.先用水將血管調(diào)節(jié)劑配制pH值為4.5 7. 0的溶液；稱取氨力農(nóng)、甘露醇、焦亞硫 酸鈉，加水冷卻至室溫(水量約為配液量的50-80%，優(yōu)選大約70% )，加乳酸調(diào)節(jié)pH至 3. 2-4.0，補加水至所需量；B.向A得到的溶液中加入藥用炭，以0.45 y m的無菌微孔濾膜過濾脫炭；C.以0.22 y m的無菌微孔濾膜精濾，將濾液分裝于滅菌的玻璃瓶中，半加塞，冷凍干>]f§K o
5.如權(quán)利要求4所述的制備方法，其中，所述的冷凍干燥的工藝路線為a.預(yù)凍，將分裝好的藥品置于凍干箱中，待制品溫度降至-50°C -30°C后，保持該溫度；b.升華，將擱板溫度升至-10°c -l°c，用時0.5-3小時，在此溫度下，保持10-30小時；c.干燥，將擱板溫度升至10°C 30°C，用時0.5-3小時，并在此溫度下干燥1-15小時。
6.如權(quán)利要求4所述的制備方法，其中，該方法包括A.先用水將血管調(diào)節(jié)劑配制pH值為4.5 7. 0的溶液；稱取氨力農(nóng)、甘露醇、焦亞硫 酸鈉，加水冷卻至室溫，加乳酸調(diào)pH至3. 20-4. 0，補加水至所需量；B.向A得到的溶液中加入藥用炭，以0.45 y m的無菌微孔濾膜過濾脫炭；C.以0.22 y m的無菌微孔濾膜精濾，將濾液分裝于滅菌的玻璃瓶中，半加塞，冷凍干燥；該冷凍干燥的工藝路線如下，a.預(yù)凍，將分裝好的藥品置于凍干箱中，待制品溫度降至-40°C -30°C后，保持該溫 度3小時；b.升華，將擱板溫度升至_6°C _4°C，在此溫度下，保持10-30小時；c.干燥，將擱板溫度升至20°C 30°C，用時0.5-3小時，并在此溫度下干燥3_10小時。
7.權(quán)利要求1所述的含有氨力農(nóng)的凍干粉針組合物在制備治療心腦血管疾病中的應(yīng)用。
8.權(quán)利要求1所述的含有氨力農(nóng)的凍干粉針組合物在制備治療心臟病中的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種含有氨力農(nóng)的藥用組合物，及該藥用組合物的制備方法及其應(yīng)用；該組合物含有氨力農(nóng)1份，血管調(diào)節(jié)劑0.5-5份，抗氧化劑0.01-0.1份，穩(wěn)定劑2-10份，pH調(diào)節(jié)劑；其中，抗氧劑為焦亞硫酸鈉；穩(wěn)定劑為甘露醇、山梨醇中的一種或其組合；血管調(diào)節(jié)劑為甘露醇；該組合物主要是用于制備治療心腦血管疾病和心功能不全等疾病。
文檔編號A61P9/04GK101926800SQ201010234659
公開日2010年12月29日 申請日期2010年7月23日 優(yōu)先權(quán)日2010年7月23日
發(fā)明者陳益智 申請人:陳益智