專利名稱：含米格列奈鈣和環(huán)糊精的口服藥用組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種降血糖的口服藥用組合物，尤其涉及包含由米格列奈鈣與環(huán)糊精 形成的包合物的口服藥用組合物。
背景技術(shù)：
近年來，由于生活水平的提高、飲食結(jié)構(gòu)的改變、日趨緊張的生活節(jié)奏以及少動多 坐的生活方式等諸多因素，全球糖尿病發(fā)病率增長迅速，糖尿病已經(jīng)成為繼腫瘤、心血管病 變之后第三大嚴重威脅人類健康的慢性疾病。目前全球糖尿病患者已超過1. 2億人，據(jù)世 界衛(wèi)生組織預(yù)計，到2025年，全球成人糖尿病患者人數(shù)將增至3億，未來50年內(nèi)糖尿病將 是一個嚴重的公共衛(wèi)生問題。米格列奈鈣通過關(guān)閉胰腺b細胞膜上的ATP依賴性K+通道，造成Ca2+內(nèi)流，使細 胞內(nèi)Ca2+濃度增加而使細胞外含胰島素的囊泡脫粒，從而刺激胰島素的分泌。但是，米格 列奈只是在進餐時才會迅速而短暫的刺激胰腺分泌胰島素，起效快，作用持續(xù)時間短；而傳 統(tǒng)的的口服糖尿病藥則持續(xù)刺激胰島素分泌，且刺激過度，特別是在兩餐之間，常使患者感 到饑餓，用磺酰脈類藥物時甚至要鼓勵患者在兩餐之間服用點心，使過多的胰島素有所代 謝，這種額外的進食使患者的體重增加。米格列奈不同于傳統(tǒng)的磺酰服類藥物之處在于該 藥給藥后起效迅速而作用時間短，抑制2型糖尿病特征性的餐后高血糖，避免了低血糖反 應(yīng)的發(fā)生。迄今為止含這類化合物的市售口服藥用組合物僅僅是傳統(tǒng)劑型，如包衣片劑，它 只能通過吞咽的方式服用。由于在高血糖患者中老年人居多，而有相當數(shù)量的老年人存在 吞咽藥片困難的問題，同時這種傳統(tǒng)的服藥方式也會造成對患者心理的負面影響，所以如 果制成口味較佳的口服劑型，如咀嚼片等，不但能解決老年患者吞服困難的問題，也可消除 對患者心理的負面影響，提高用藥順應(yīng)性。但這類化合物有著不良的味道，用直接加入矯味 矯臭劑的方法不能掩蓋其苦味，對于這種藥物，目前常用的掩味方法為藥物與離子交換樹 脂形成復(fù)合物或粉末包衣法，而這兩種方法對設(shè)備及操作人員均要求較高，增加了生產(chǎn)成 本。因此，采用使藥物穩(wěn)定、低生產(chǎn)成本并能有效掩蓋不良味道的技術(shù)成為本發(fā)明要 解決的問題。

發(fā)明內(nèi)容
為了解決上述問題，本發(fā)明人進行了大量試驗，發(fā)現(xiàn)采用環(huán)糊精包合技術(shù)，能夠明 顯掩蓋米格列奈鈣的不良味道。該制備方法不但操作簡便，易于工業(yè)化生產(chǎn)，而且在掩蓋藥 物不良味道的同時還提高了藥效，取得了更理想的治療效果，且包合后的包合物還可進一 步制成各種劑型，如咀嚼片、分散片、口腔崩解片或顆粒劑。本發(fā)明的目的在于提供一種能掩蓋不良味道的米格列奈鈣口服藥用組合物，該米 格列奈鈣口服藥用組合物由米格列奈鈣與環(huán)糊精形成的包合物以及藥用輔料組成。本發(fā)明的口服藥用組合物的形式可為咀嚼片、分散片、口腔崩解片或顆粒劑。本發(fā)明的口服藥用組合物為顆粒劑時，該組合物包含占組合物總重的重量百分含 量的下列組分1)環(huán)糊精與米格列奈鈣形成的包合物10-60% ；2)稀釋劑30-80% ； 3)潤濕劑或粘合劑1-15% ；4)甜味劑 0.1-5%;5)香精0. 1-5% ；根據(jù)劑型需要，如為咀嚼片時，可進一步加入6)潤滑劑0· 1_5%。根據(jù)劑型需要，如為分散片或口腔崩解片時，還可更進一步地加入7)崩解劑或膨脹劑3_15%。如果需要，本發(fā)明的口服組合物還可進一步包括8)助流劑0. 1_5%。本發(fā)明的口服藥物組合物的各組分的重量含量優(yōu)選如下包合物的含量為 20-50% ；稀釋劑的含量為40-70% ；甜味劑的含量為0. 2-3% ；香精的含量為0. 2-2% ；潤濕 劑或粘合劑的含量為2-8% ；崩解劑或膨脹劑的含量為4-10% ；潤滑劑的含量為0. 5-2% ； 助流劑的含量為0. 5-2%。本發(fā)明的口服藥用組合物中的活性成分選自米格列奈鈣，它只微溶于水，并且有 令人不愉快的味道，本發(fā)明將它與環(huán)糊精制成包合物，不僅掩蓋了藥物的不良味道，而且還 提高了藥物的溶解度和藥效。環(huán)糊精為環(huán)狀低聚糖化合物，能將一些物質(zhì)包合入其環(huán)狀結(jié)構(gòu)中，形成“分子微 囊”，其外部結(jié)構(gòu)的親水性可提高藥物的溶解性及療效。本發(fā)明所述的環(huán)糊精選自α、 β或Y環(huán)糊精和它們的烷基或羥烷基衍生物，優(yōu)選使用的環(huán)糊精為七(2，6_ 二-0-甲 基)-β-環(huán)糊精(通?？s寫為DIMEB)、隨機甲基化的β-環(huán)糊精(通?？s寫為RAMEB)和羥 丙基-β-環(huán)糊精(通?？s寫為ΗΡ-β-⑶)；更優(yōu)選為β-環(huán)糊精。在本發(fā)明口服藥用組合物的包合物中，環(huán)糊精與活性物質(zhì)米格列奈鈣的摩爾比為 1:1-4: 1，優(yōu)選的摩爾比為2 1，在此條件下包合率為80%以上。在制備各劑型時，可預(yù)先制備活性物質(zhì)和環(huán)糊精的包合物，然后再根據(jù)各種劑型 的需要，分別添加所需輔料進行制備。制備包合物的方法有多種，如飽和溶液法或加液研磨法。經(jīng)試驗證明，本發(fā)明更適 用的包合方法是飽和溶液法。通過試驗摸索，本發(fā)明得到較佳包合條件，該包合條件利于得 到較佳包合率的包合物。本發(fā)明所用的賦形劑根據(jù)具體口服劑型如咀嚼片、分散片、口腔崩解片、顆粒劑的 不同而不同。本發(fā)明的口服組合物可采用的賦形劑為稀釋劑如淀粉及其衍生物、無機鹽 (硫酸鈣、磷酸氫鈣等)、多元醇(如甘露醇、山梨醇、木糖醇和蔗糖等)；崩解劑或膨脹劑如 纖維素及其衍生物、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮等；潤濕劑或粘合劑(如水、水與乙醇的混合物、 纖維素衍生物的溶液等)；潤滑劑如硬脂酸及其鹽、聚乙二醇等；助流劑如微粉硅膠、滑石 粉等，以及甜味劑、色素等。本發(fā)明優(yōu)選的稀釋劑為多元醇類，因其有較佳的味覺和口感；優(yōu) 選的崩解劑或膨脹劑為低取代羥丙基纖維素；優(yōu)選的潤濕劑或粘合劑為水；優(yōu)選的潤滑劑為硬脂酸鎂；優(yōu)選的助流劑為微粉硅膠；優(yōu)選的甜味劑為阿司巴甜。
具體實施例方式以下實施例用于對本發(fā)明進行舉例說明，并無意于限定本發(fā)明的范圍。實施例1 溶解性試驗在環(huán)糊精存在下，疏水性分子的水溶性增大，溶解速率和活性物質(zhì)的溶解量均增 加，因此水溶性的變化是證明包合配合物形成的常用方法。制備三種溶液A、B、C，其中A為在50ml水中加入Ig米格列奈鈣；B為在50ml水 中加入5gi3 -環(huán)糊精；C為在50ml水中加入Ig米格列奈鈣和5gi3 -環(huán)糊精。將三種溶液 同時攪拌至達到平衡狀態(tài)，可以觀察到A、B中物質(zhì)不能全部溶解，而C中溶液已澄清。此現(xiàn) 象說明有包合物形成，活性物質(zhì)和環(huán)糊精的溶解度都增加了。實施例2 包合率試驗選擇三因素三水平，經(jīng)以下正交試驗確定最佳包合工藝(考慮到生產(chǎn)實際情況， 以包合率為考查目標)，本試驗采用的活性物質(zhì)為米格列奈鈣，環(huán)糊精為環(huán)糊精包合率=包合物中含藥量/投藥量X 100%包合物三因素三水平表 A 藥物與環(huán)糊精的分子比B 攪拌溫度C 攪拌時間L9 (34)正交表及考察結(jié)果
由R值大小可知，各因素對包合率的影響大小為B > A > C，最佳包合工藝為 A1B2C2，即分子比為1 2，包合溫度(攪拌溫度)為50°C，包合時間(攪拌時間)為60分 鐘，此條件下包合率為83.8%。
實施例3 米格列奈鈣咀嚼片的制備在容器中加入米格列奈鈣5g，β環(huán)糊精16. Ig(與活性物質(zhì)的分子比為2 1) 和水60ml，于60°C恒溫攪拌30分鐘，干燥得包合物。將此包合物與山梨醇50g、微晶纖維 素15g、阿斯巴甜0. 5g，混合均勻，用30%乙醇制粒，60°C干燥，16目篩整粒后加入橘子香精 0. 5g、硬脂酸鎂lg，壓片即得。實施例4 米格列奈鈣咀嚼片的制備在容器中加入氫溴酸米格列奈鈣5g，2，6_ 二甲基β環(huán)糊精8. 3g(與活性物質(zhì)的 分子比為1 1)和水50ml，于60°C恒溫攪拌30分鐘，干燥得包合物。將此包合物與甘露 醇60g、微晶纖維素10g、阿司巴甜0. 5g混合均勻，用50%乙醇制粒，60°C干燥，16目篩整粒 后加入微粉硅膠lg、草莓香精0. 3g、硬脂酸鎂lg，壓片即得。實施例5 米格列奈鈣咀嚼片的制備在容器中加入米格列奈鈣5g，β環(huán)糊精16. Ig(與活性物質(zhì)的分子比為2 1) 和水40ml，于50°C恒溫攪拌1小時，干燥得包合物。將此包合物與甘露醇70g、微晶纖維 素15g、阿司巴甜0. 5g混合均勻，用30%乙醇制粒，60°C干燥，16目篩整粒后加入微粉硅膠 0. Sg、草莓香精0. 5g、硬脂酸鎂lg，壓片即得。實施例6 米格列奈鈣咀嚼片的制備在容器中加入2，6- 二甲基β環(huán)糊精8. 3g和水40ml，充分研磨成糊狀，然后加入 米格列奈鈣5g(與環(huán)糊精的分子比為1 1)，再次研磨至糊狀，加入微晶纖維素80g，阿司巴甜0. 5g，用水制粒，60°C干燥，16目篩整粒后加入硬脂酸鎂lg，壓片即得。實施例7 米格列奈鈣分散片的制備在容器中加入米格列奈鈣5g，β環(huán)糊精16. Ig(與活性物質(zhì)的分子比為2 1)和 水60ml，于60°C恒溫攪拌30分鐘，干燥得包合物。將此包合物與微晶纖維素80g、低取代羥 丙基纖維素10g，阿司巴甜Ig混合均勻，用水制粒，60°C干燥，16目篩整粒后加入橘子香精 0. 5g、硬脂酸鎂lg，壓片即得。實施例8 米格列奈鈣口腔崩解片的制備在容器中加入米格列奈鈣5g，β-環(huán)糊精16. Ig(與活性物質(zhì)的分子比為2 1) 和水50ml，于60°C恒溫攪拌30分鐘，干燥得包合物。將此包合物與甘露醇50g、微晶纖維素 20g、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮8g，阿司巴甜0. 5g混合均勻，用水制粒，60°C干燥，16目篩整粒后 加入橘子香精0. 3g、硬脂酸鎂lg，壓片即得。實施例9 米格列奈鈣顆粒劑的制備在容器中加入米格列奈鈣5g，羥丙基β環(huán)糊精21. 8g(與藥物分子比為2 1)和 水60ml，于50°C恒溫攪拌1小時，干燥得包合物。將此包合物加入甘露醇50g、微晶纖維素 10g、香精0. 5g混勻，制粒、干燥后分裝即得。根據(jù)以上實施例制備的產(chǎn)品，經(jīng)試驗證明具有足夠的保存穩(wěn)定性，并且很好地掩 蓋了該藥的不良味道，提高了臨床用藥的順應(yīng)性，因此表明達到了本發(fā)明的目的。
權(quán)利要求
米格列奈鈣口服藥用組合物，其特征在于，所述組合物為顆粒劑，其由占組合物總重量的以下含量的組分組成1)環(huán)糊精與米格列奈鈣形成的包合物20 50％；2)稀釋劑40 70％；3)潤濕劑或粘合劑2 8％；4)甜味劑0.2 3％；5)香精0.2 2％；
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的米格列奈鈣口服藥用組合物，其特征在于，所述組合物為咀 嚼片，其進一步包括6)潤滑劑0. 5-2%。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的米格列奈鈣口服藥用組合物，其特征在于，所述組合物更進 一步包括8)助流劑0. 5-2% 0
4.根據(jù)權(quán)利要求2所述的米格列奈鈣口服藥用組合物，其特征在于，所述組合物為分 散片或口腔崩解片，其更進一步包括7)崩解劑或膨脹劑4-10%。
5.根據(jù)權(quán)利要求1-4任意一項所述的米格列奈鈣口服藥用組合物，其特征在于，作為 組分1)的包合物中，環(huán)糊精與米格列奈鈣的摩爾比為1 1-4 1。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的米格列奈鈣口服藥用組合物，其特征在于，作為組分1)的包 合物中，環(huán)糊精與米格列奈鈣的摩爾比為2 1。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的米格列奈鈣口服藥用組合物，其特征在于，所述環(huán)糊精為七 (2，6- 二 -0-甲基)-β -環(huán)糊精、隨機甲基化的β -環(huán)糊精、羥丙基_ β _環(huán)糊精或β -環(huán)糊 Ib ο
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的米格列奈鈣口服藥用組合物，其特征在于，所述稀釋劑為多 元醇和/或甜味劑為阿司巴甜和/或潤濕劑或粘合劑為水。
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的米格列奈鈣口服藥用組合物，其特征在于，崩解劑或膨脹劑 為低取代羥丙基纖維素和/或潤滑劑為硬脂酸鎂和/或助流劑為微粉硅膠。
全文摘要
本發(fā)明涉及包含由米格列奈鈣與環(huán)糊精形成的包合物所組成的口服藥用組合物，該口服藥用組合物可為多種劑型，如咀嚼片、分散片、口腔崩解片或顆粒劑。本發(fā)明的口服藥用組合物掩蓋了米格列奈鈣的不良味道，同時提高了藥效，具有更理想的治療效果。
文檔編號A61K47/48GK101905027SQ201010237660
公開日2010年12月8日 申請日期2010年7月27日 優(yōu)先權(quán)日2010年7月27日
發(fā)明者尤廣智, 張志芳, 畢華 申請人:北京華禧聯(lián)合科技發(fā)展有限公司