專利名稱：3-o-咖啡酰齊墩果烷型五環(huán)三萜類酯衍生物、其制備方法及應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種五環(huán)三萜類酯衍生物，特別是涉及一種3-0-咖啡酰齊墩果烷型五環(huán)三萜類酯衍生物、其制備方法及應(yīng)用。
背景技術(shù)：
甘草次酸(Glycyrrhetinic Acid，簡寫GA，其化學(xué)結(jié)構(gòu)式見(A))別名甘草亭酸， 是由甘草根莖提取出的齊墩果烷型五環(huán)三萜類化合物，以18 β-甘草次酸(C3tlH46O4,分子量 470.64)為主。甘草次酸及其衍生物藥理作用具有抗炎、抗?jié)?、抗病毒、抗腫瘤、抗過敏等多方面的作用，臨床上甘草次酸是經(jīng)典的抗炎藥物，可制成抗炎抗過敏制劑，用于治療關(guān)節(jié)炎、皮炎、眼耳鼻喉科炎癥及潰瘍等；將其應(yīng)用于化妝品中可調(diào)節(jié)皮膚的免疫功能，消除炎癥、預(yù)防過敏、清潔皮膚、可解毒等。但是該類藥物長期服用可引起類醛固酮增多癥；也有報道甘草次酸有降低基礎(chǔ)代謝率的作用。甘草次酸的溶解性、吸收性較差，限制了甘草次酸的應(yīng)用。
權(quán)利要求
1.由下述通式(I)表示的3-0-咖啡酰齊墩果烷型五環(huán)三萜類酯衍生物或其在藥學(xué)上可接受的酯或鹽其中=R1J2選自-CH3、C00H、C00Q、C0_2或0)50，其中的Q為氫、烷基、取代烷基、芳基或取代芳基；X為-C = 0或CH2 ；Y-Z為-CH2-CH2-、順或反-CH = CH-。
2.如權(quán)利要求1所述的3-0-咖啡酰齊墩果烷型五環(huán)三萜類酯衍生物或其在藥學(xué)上可接受的酯或鹽，其特征在于所述的隊、&選自-CH3、C00H, COOCH3> CONHCH3或C0SCH3。
3.如權(quán)利要求1所述的3-0-咖啡酰齊墩果烷型五環(huán)三萜類酯衍生物或其在藥學(xué)上可接受的酯或鹽，其特征在于所述的藥學(xué)上可接受的酯是具有通式(I)的化合物與有機酸反應(yīng)，形成藥學(xué)上可接受的酯，所述的有機酸選自C1-C6直鏈或支鏈脂肪羧酸，或芳香類羧酸。
4.如權(quán)利要求1所述的3-0-咖啡酰齊墩果烷型五環(huán)三萜類酯衍生物或其在藥學(xué)上可接受的酯或鹽，其特征在于所述的藥學(xué)上可接受的鹽是具有通式(I)的化合物與無機堿或有機堿反應(yīng)，形成藥學(xué)上可接受的鹽，所述的無機堿選自NaOH，KOH, Ca(OH)2, NaCO3或 KCO3 ；所述有機堿選自NH3, NH2R, NHR2或吡啶，其中R為烷基、取代烷基、芳基或取代芳基。
5.一種如權(quán)利要求1所述的3-0-咖啡酰齊墩果烷型五環(huán)三萜類酯衍生物的制備方法， 其步驟包括(1)將1-4當(dāng)量的二乙酰基保護的咖啡酸或二氫咖啡酸與二氯亞砜回流生成相應(yīng)酰氯，或者將1-4當(dāng)量的二乙?；Ｗo的咖啡酸或二氫咖啡酸與DCC等偶聯(lián)試劑回流形成的活化中間體溶于二氯甲烷中；(2)加入1-5當(dāng)量的吡啶，三乙胺，碳酸鹽等縛酸劑與甘草酸、或甘草酸酯、或甘草酸硫代酯、或甘草酰胺等，或齊墩果酸、或齊墩果酸酯、或齊墩果酸硫代酯、或齊墩果酰胺，在0-50°C下攪拌反應(yīng)1-60小時；C3)步驟( 產(chǎn)物經(jīng)水洗、干燥、脫溶劑以及分離提純得到所述化合物。
6.一種藥物組合物，其特征在于含有治療有效量的如權(quán)利要求1所述的3-0-咖啡酰齊墩果烷型五環(huán)三萜類酯衍生物或其藥學(xué)上可接受的酯或鹽，以及藥學(xué)上可接受的載體。
7.如權(quán)利要求6所述的藥物組合物，其特征在于所述藥物組合物的劑型是固體口服制劑、液體口服制劑或注射劑。
8.如權(quán)利要求6或7所述的藥物組合物在制備抗炎、抗過敏、保肝、抗病毒藥物中的應(yīng)用。
9.如權(quán)利要求1-4任一項所述的3-0-咖啡酰齊墩果烷型五環(huán)三萜類酯衍生物或其在藥學(xué)上可接受的酯或鹽在制備抗炎、抗過敏、保肝、抗病毒藥物中的應(yīng)用。
10.根據(jù)權(quán)利要求8或9所述的應(yīng)用，其特征在于，所述抗炎為治療各種急、慢性肝炎，包括病毒性肝炎和非病毒性肝炎；所述病毒性肝炎是HAV、HBV、HCV、HEV等肝炎病毒和非肝炎病毒所致各種急、慢性肝炎；所述的非病毒性肝炎是各種中毒性、代謝性、自身免疫性等非病毒所致的急、慢性肝炎。
11.根據(jù)權(quán)利要求8或9所述的應(yīng)用，其特征是，3-0- 二氫化咖啡酰甘草次酸或其在藥學(xué)上可接受的酯或鹽在制備治療各種急、慢性重癥肝功能不全，包括重癥肝炎，肝衰竭的藥物中的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種由下述通式(I)表示的3-O-咖啡酰齊墩果烷型五環(huán)三萜類酯衍生物(其中R1、R2選自-CH3、COOH、COOQ、CONQ2或COSQ，其中的Q為氫、烷基、取代烷基、芳基或取代芳基；X為-C＝O或CH2；Y-Z為-CH2-CH2-、順或反-CH＝CH-)，其制備方法，其藥學(xué)上可接受的酯或鹽。本發(fā)明還公開了一種藥物組合物，該組合物含有治療有效量的3-O-咖啡酰齊墩果烷型五環(huán)三萜類酯衍生物或其藥學(xué)上可接受的酯或鹽，以及藥學(xué)上可接受的載體。本發(fā)明還公開了3-O-咖啡酰齊墩果烷型五環(huán)三萜類酯衍生物或其藥學(xué)上可接受的酯或鹽在制備抗炎、抗過敏、保肝、抗病毒等方面藥物中的應(yīng)用。
文檔編號A61P31/20GK102344481SQ20101023975
公開日2012年2月8日 申請日期2010年7月29日 優(yōu)先權(quán)日2010年7月29日
發(fā)明者孫學(xué)華, 王建武, 賈炯, 金樹根, 高月求 申請人:上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬曙光醫(yī)院