專利名稱：穿心蓮內(nèi)酯環(huán)糊精包合物、其制備方法及其應用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域。具體而言，本發(fā)明涉及穿心蓮內(nèi)酯環(huán)糊精包合物、其制備方法及其應 用。
背景技術(shù)：
本領(lǐng)域周知，如果生物活性化合物的溶解性差，則阻礙了該化合物由生物利用度所反映的生物學效果和治療價值。盡管近年來對化合物生物利用度差的原因有了不斷增加的理解以及已公開了一系列改善一些溶解性差的化合物的溶解度的方法，但是大多數(shù)植物化合物在中性和堿性條件下經(jīng)歷水解，因此，在堿性環(huán)境的胃腸道中，這些分子的生物利用度和功效會被大大地降低。穿心蓮內(nèi)酯(Andrographolide，Andro)是爵床科(Acanthaceae)植物穿心蓮 (Andrographis paniculata, Burm. f)中的主要活性成分，人們通常稱之為“苦中之王”。 穿心蓮內(nèi)酯是一種具有α，β不飽和γ-內(nèi)酯環(huán)通過不飽和(2基團連接到十氫萘環(huán)系統(tǒng)的二萜，是穿心蓮中苦味的主要成分(M. P. Cava等，Tetrahdron 18(1962)397-403)。 已報道穿心蓮內(nèi)酯具有多種生物活性，包括抗菌、消炎、免疫增強、保肝和抗腫瘤等 (J. Li 等，Eur. J. Pharmacol. 568 (2007) 31-44 ；R. A. Kumar 等，J. Ethnopharmacol. 92 ( 2004)291-295 ；P. K. Singha 等，J. Ethnopharmacol. 111 (2007) 13-21 ；P. K. Singha 等， Fitoterapia. 74 (2003) 692-694 ；P. Thisoda 等，Eur. J. Pharmacol. 553 (2006) 39-45 ；和 H. R. Tsai等，Eur. J. Pharmacol. 498(2004)45-52)。在臨床上用于發(fā)燒、感冒、炎癥、腹瀉和其它傳染病的治療(X. B. Suo 等，Biomed. Chromatogr. 21 (2007) 730-734)。不過，二萜化合物通常在水中的溶解性差。因此，穿心蓮內(nèi)酯盡管具有很高的醫(yī)療價值，但是不能口服使用，因為水溶解性差阻止了其在體內(nèi)被很好地吸收(R. L. Carrier等，J. Control Release 123(2007)78-99)。另外，由于其在氧存在下容易氧化，因此不穩(wěn)定。這些缺點限制了穿心蓮內(nèi)酯的應用。環(huán)糊精(Cyclodextrin，⑶)是一種安特拉歸農(nóng)類化學物，呈筒狀結(jié)構(gòu)，通常是由通過α-(1，4)糖苷鍵相連的D-吡喃葡糖單元組成的剛性環(huán)狀寡糖。其環(huán)狀結(jié)構(gòu)由允許非極性分子包合入的疏水腔和允許包合物溶解在水中的親水性外部區(qū)組成(J. Szejtli 等，Chem. Rev. 98(1998) 1743-1754)。藥物分子被包合入環(huán)糊精腔后，藥物的理化特性被明顯改變。差的水溶性藥物的溶解性和藥物穩(wěn)定性能夠提高(T. Loftsson等，J. Pharm. Sci. 85(1996) 1017-1025)。此外，將少量水溶性聚合物加入藥物環(huán)糊精包合物中能夠進一步增強藥物的穩(wěn)定性(W. Bouquet 等，Eur. J. Pharm. Biopharm. 66 (2007) 391-397)。若要提升穿心蓮內(nèi)酯的藥效需要一種這樣的穿心蓮內(nèi)酯環(huán)糊精包合物，令其具更好的溶解性、更高的生物利用度和更強的穩(wěn)定性。需要這樣的穿心蓮內(nèi)酯環(huán)糊精包合物的制備方法，所述方法能夠制備出粒徑小至亞微米至納米大小的穿心蓮內(nèi)酯或其它植物化合物與環(huán)糊精的包合物，增加了穿心蓮內(nèi)酯或其他植物化合物的生物利用度和穩(wěn)定性，從而保護了化合物在堿性和氧化環(huán)境中的降解，以用于更好的吸收和使用。所述方法能夠允許制備出更好的治療產(chǎn)品和用于可溶性最高的二萜植物化合物的新的遞送體系。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的一個目的在于提供一種具有良好溶解性以及藥物穩(wěn)定性的微米至亞微米級的穿心蓮內(nèi)酯環(huán)糊精包合物。本發(fā)明的另一個目的在于提供所述包合物的制備方法，所述方法通過噴霧干燥法來制備穿心蓮內(nèi)酯環(huán)糊精包合物的微米至亞微米顆粒，以建立用于穿心蓮內(nèi)酯的有前景的給藥系統(tǒng)，從而提高其生物利用度和穩(wěn)定性。本發(fā)明還有一個目的在于提供所述包合物在制備用于治療抗菌、消炎、免疫增強、 保肝和抗腫瘤的藥物中的應用。針對上述發(fā)明目的，本發(fā)明提供以下技術(shù)方案在一個實施方案中，本發(fā)明提供一種穿心蓮內(nèi)酯環(huán)糊精包合物的制備，其基本組成包括a)穿心蓮內(nèi)酯，和 b)藥學可接受的環(huán)糊精；所述包合物為微米至亞微米級，該包合物是由在較高的入口溫度和較低的給料速率下，由大于或等于1 1摩爾比例的CD和穿心蓮內(nèi)酯噴霧干燥制備獲得的，所述較高的入口溫度在100-200°C范圍內(nèi)，所述較低的給料速率為小于或等于20ml/min。在上述包合物中，所述穿心蓮內(nèi)酯環(huán)糊精包合物的粒徑小于5 μ M，優(yōu)選小于 3 μ Μ，更優(yōu)選小于0. 5 μ Μ，最優(yōu)選小于0. 1 μ Μ。在一個實施方案中，所述藥學可接受的環(huán)糊精為β⑶、Y⑶和ΗΡβ⑶或其衍生物中的一種或多種，優(yōu)選選自β⑶、Y⑶和HP β⑶中的一種或多種，更優(yōu)選為β⑶或γ⑶， 更優(yōu)選為β⑶。在一個實施方案中，⑶和穿心蓮內(nèi)酯的摩爾比為大于或等于1 1。在另一個實施方案中，⑶和穿心蓮內(nèi)酯的摩爾比為1 1 1 100，優(yōu)選為1 1 1 50，更優(yōu)選為1 1 1 5，最優(yōu)選為1 1 1 2。在本發(fā)明的一個實施方案中，所述包合物為穿心蓮內(nèi)酯_環(huán)糊精的二元體系。在本發(fā)明的另一個實施方案中，所述包合物為穿心蓮內(nèi)酯_環(huán)糊精-聚合物三元體系，其中所述聚合物例如為聚乙烯吡咯烷酮(PVP)或羥丙基甲基纖維素(HPMC)。優(yōu)選地，本發(fā)明的包合物是穿心蓮內(nèi)酯-環(huán)糊精的二元體系，不添加聚合物，例如PVP或HPMC。在本發(fā)明的一個優(yōu)選實施方案中，穿心蓮內(nèi)酯環(huán)糊精包合物不與聚合物例如PVP或HPMC —起干燥。本發(fā)明的包合物是以穿心蓮內(nèi)酯為客體分子，以環(huán)糊精為主體分子，通過包合過程而制成的包合物。其中，可以是數(shù)個主體分子的環(huán)糊精包合1個客體分子的穿心蓮內(nèi)酯， 也可以是1個主體分子的環(huán)糊精包合1個客體分子的穿心蓮內(nèi)酯。少數(shù)情況下也可能使用不足1 1分子比的環(huán)糊精，由于環(huán)糊精包合穿心蓮內(nèi)酯具有較大的包合常數(shù)，藥物仍然是以包合物為主要存在形式。在一個實施方案中，噴霧干燥的入口溫度是在100-200°C的溫度下，優(yōu)選在 130-180°C的溫度下，更優(yōu)選在145-155°C的溫度下。在一個優(yōu)選實施方案中，所述入口溫度是 150°C。
在一個實施方案中，噴霧干燥的給料速率小于或等于20ml/min，優(yōu)選小于或等于 15ml/min，更優(yōu)選小于或等于lOml/min，更優(yōu)選小于或等于Sml/min，最優(yōu)選小于或等于 5ml/min。在一個優(yōu)選實施方案中，噴霧干燥的給料速率為5ml/min。在一個優(yōu)選的實施方案中，所述穿心蓮內(nèi)酯與環(huán)糊精的質(zhì)量比為1 1 1 2， 所述入口溫度為150°C，所述給料速率為5ml/min。另一方面，本發(fā)明提供一種用于制備上述穿心蓮內(nèi)酯環(huán)糊精包合物的方法，所述方法包括在較高的入口溫度和較低的給料速率下，對大于或等于1 1摩爾比例的CD和穿心蓮內(nèi)酯進行噴霧干燥，其中所述較高的入口溫度為在100-200°C范圍內(nèi)，所述較低的給料速率為小于或等于20ml/min。

在本發(fā)明的方法中，制備的包合物為微米至亞微米級，粒徑小于5 μ Μ,優(yōu)選小于 3 μ Μ,更優(yōu)選小于0. 5 μ Μ，最優(yōu)選小于0. 1 μ Μ。在一個實施方案中，在所述制備方法中， 所述藥學可接受的環(huán)糊精為β⑶、Y⑶和HP β⑶或其衍生物中的一種或多種，優(yōu)選選自 β⑶、Y⑶和HP β⑶中的一種或多種，更優(yōu)選為β⑶或Y⑶，更優(yōu)選為β⑶。在本發(fā)明的制備方法的一個實施方案中，所述包合物為穿心蓮內(nèi)酯-環(huán)糊精的二元體系。在本發(fā)明的制備方法的另一個實施方案中，所述包合物為穿心蓮內(nèi)酯-環(huán)糊精_聚合物三元體系，其中所述聚合物例如為例如PVP或HPMC。優(yōu)選地，在本發(fā)明的制備方法中，本發(fā)明的包合物是穿心蓮內(nèi)酯_環(huán)糊精的二元體系，不添加聚合物，例如PVP或HPMC。在本發(fā)明的制備方法的優(yōu)選實施方案中，穿心蓮內(nèi)酯環(huán)糊精包合物不與聚合物例如PVP或HPMC —起干燥。在所述制備方法的一個實施方案中，CD和穿心蓮內(nèi)酯的摩爾比為大于或等于 1 1。在所述制備方法的另一個實施方案中，⑶和穿心蓮內(nèi)酯的摩爾比為1 1 1 100，優(yōu)選為1 1 1 50，更優(yōu)選為1 1 1 5，最優(yōu)選為1 1 1 2。在所述制備方法的另一個實施方案中，CD和穿心蓮內(nèi)酯的摩爾比為1 2。在所述制備方法的另一個實施方案中，CD和穿心蓮內(nèi)酯的摩爾比為大于1 2。在所述制備方法的一個實施方案中，噴霧干燥的入口溫度是在100-200°C的溫度下，優(yōu)選在130-180°C的溫度下，更優(yōu)選在145-155°C的溫度下。在所述制備方法的一個優(yōu)選實施方案中，所述入口溫度是150°C。在所述制備方法的一個實施方案中，噴霧干燥的給料速率小于或等于20ml/min， 優(yōu)選小于或等于15ml/min，更優(yōu)選小于或等于lOml/min，更優(yōu)選小于或等于Sml/min，最優(yōu)選小于或等于5ml/min。在所述制備方法的一個優(yōu)選實施方案中，噴霧干燥的給料速率為 5ml/min。在所述制備方法的一個優(yōu)選的實施方案中，所述穿心蓮內(nèi)酯與環(huán)糊精的質(zhì)量比為 1 1 1 2，所述入口溫度為150°C，所述給料速率為5ml/min。本發(fā)明探索了用于制備在客體分子和腔分子之間的包合的包合物的不同方法。通過在一定條件下噴霧干燥制備的包合物獲得最后的結(jié)果。增加化合物溶解度的另一種方法是由難溶性化合物與載體分子腔形成分子包合物。本發(fā)明采用環(huán)糊精來達到增大穿心蓮內(nèi)酯的溶解度。環(huán)糊精(CD)呈筒狀結(jié)構(gòu)，通常是由通過α-(1，4)糖苷鍵相連的D-吡喃葡糖單元組成的剛性環(huán)狀寡糖。其環(huán)狀結(jié)構(gòu)由允許非極性分子包合入的疏水腔和允許包合物溶解在水中的親水性外部區(qū)組成(J. Szejtli 等，Chem. Rev. 98 (1998) 1743-1754)。藥物分子被包合入環(huán)糊精腔后，藥物的理化特性被明顯改變。差的水溶性藥物的溶解性和藥物穩(wěn)定性能夠提高。此外，將少量水溶性聚合物加入藥物環(huán)糊精包合物中能夠進一步增強藥物的穩(wěn)定性。在本領(lǐng)域中，還未見通過改變噴霧干燥條件，使藥物包合物的溶解度進一步提高的詳細報道。本發(fā)明的發(fā)明人通過改變噴霧干燥條件，例如入口溫度、藥物濃度和給 料速率以及載體/藥物的比例等，從而對方法進行優(yōu)化，使得產(chǎn)生穿心蓮內(nèi)酯環(huán)糊精包合物的粒徑降至納米級，溶解性、生物利用度和穩(wěn)定性均大大提高。本發(fā)明采用的制備包合物的噴霧干燥方法不同于常規(guī)的制備方法，例如共沉淀、 捏合、冷凍干燥、共研磨和微波輻射?，F(xiàn)有的方法有利于較低功效的植物化合物的包合。但是生物利用度的問題仍然存在，因此不能獲得最好的治療效果。本發(fā)明通過噴霧干燥植物化合物和合適的溶劑的混合溶液，獲得腔分子對生物活性化合物的完全的分子包封。改善了環(huán)糊精分子包合的化合物的溶解性和生物利用度，從而保護了化合物在堿性和氧化環(huán)境中的降解。本發(fā)明通過比較各種環(huán)糊精，包括β-環(huán)糊精(β⑶)、2_羥丙基β-環(huán)糊精 (Ηρβ⑶)和Y-環(huán)糊精(Y⑶)對穿心蓮內(nèi)酯的包合效率獲得的，其中具有不同的藥物-環(huán)糊精摩爾比。當環(huán)糊精和藥物摩爾比選擇合適后，對噴霧干燥條件包括入口溫度和給料速率進行研究。藥品和環(huán)糊精在溶液中的相互作用采用相溶解度法進行。包合物的固態(tài)體系表征通過X射線衍射儀、傅立葉變換紅外光譜、差示掃描量熱儀、掃描電子顯微鏡和1H-核磁共振。還對在穿心蓮內(nèi)酯和環(huán)糊精二元體系中添加或沒有添加聚合物(PVP和HPMC)的情況下包合物的粒徑、穩(wěn)定性和溶解性進行了比較。通過在一定條件下噴霧干燥獲得環(huán)糊精與穿心蓮內(nèi)酯形成穩(wěn)定包合物是本發(fā)明的技術(shù)基礎(chǔ)。穿心蓮內(nèi)酯水溶性差，分子具有強的親脂性，在水溶液中與環(huán)糊精混合后，環(huán)糊精的疏水空腔有足夠的空間容納親脂性的穿心蓮內(nèi)酯分子，穿心蓮內(nèi)酯進入環(huán)糊精空腔后排除空腔內(nèi)的包合水，從而形成穩(wěn)定的包合物，分子包合后達到穩(wěn)定狀態(tài)，減少了外在干擾可能性，從而使穿心蓮內(nèi)酯分子穩(wěn)定性增強；由于環(huán)糊精相比穿心蓮內(nèi)酯有高的水溶性， 包合狀態(tài)的穿心蓮內(nèi)酯溶解度得到大大提高。本發(fā)明的包合物具有足夠的穩(wěn)定性，穿心蓮內(nèi)酯-β⑶、穿心蓮內(nèi)酯-HP β⑶和穿心蓮內(nèi)酯_ Y⑶包合物的相關(guān)值分別是2348、1302和 3051ΜΛ前述所獲得的包合物可任選與藥用輔料以常規(guī)的制劑方法制成所需各種劑型的藥物組合物。在一個實施方案中，本發(fā)明提供一種這樣的藥物組合物，其包含本發(fā)明所述的穿心蓮內(nèi)酯環(huán)糊精包合物以及藥學可以接受的載體，其中所述包合物為微米至亞微米級顆粒，該包合物是由在100-200°C的入口溫度和小于或等于20ml/min的給料速率下，由大于或等于11摩爾比例的環(huán)糊精和穿心蓮內(nèi)酯噴霧干燥制備獲得的。在本發(fā)明的藥物組合物的實施方案中，優(yōu)選地，所述給料速率為小于或等于15ml/min，更優(yōu)選小于或等于IOml/ min，最優(yōu)選小于或等于5ml/min。在本發(fā)明的藥物組合物的實施方案中，優(yōu)選地，穿心蓮內(nèi)酯與環(huán)糊精的質(zhì)量比為1 1 1 50，更優(yōu)選為1 1 1 5，最優(yōu)選為1 1 1 2。 在本發(fā)明的藥物組合物的實施方案中，優(yōu)選地，穿心蓮內(nèi)酯與環(huán)糊精的質(zhì)量比為1 1 1 2，所述入口溫度為145-155°C，所述給料速率為小于或等于5ml/min，更優(yōu)選穿心蓮內(nèi)酯與環(huán)糊精的質(zhì)量比為1 2，所述入口溫度為150°C，所述給料速率為5ml/min本發(fā)明的藥物組合物包括各種常用劑型，例如可以是口服劑型、注射劑型等。所述的口服劑型包括但不僅限于片劑、膠囊劑、顆粒劑、散劑、緩釋片或分散片等制劑。所述的注射劑型包括但不限于冷凍干燥粉針劑、無菌分裝粉針劑、小容量的注射劑、大容量的輸液劑。當本發(fā)明的藥物組合物為口服劑型時，該藥物組合物任選還可包括藥學可接受的稀釋劑、崩解劑、潤滑劑、潤濕劑和粘合劑中的一種或多種。上述稀釋劑、崩解劑、潤滑劑、潤濕劑和粘合劑中的一種或多種的用量不受特別限制，本領(lǐng)域技術(shù)人員在制備具體劑型時可根據(jù)需要進行選擇。在藥物組合物中，穿心蓮內(nèi)酯是以環(huán)糊精包合物的形式存在。對于制備口服劑型的本發(fā)明藥物組合物所采用的藥用載體并無特別限定，可以是本領(lǐng)域供口服使用的常用載體，例如稀釋劑可選自淀粉、環(huán)糊精或其衍生物、預膠化淀粉、糊精、糖粉、乳糖、葡萄糖 、甘露醇、環(huán)糊精或微晶纖維素中的一種或任意組合的多種；所述的崩解劑可選自淀粉、羧甲基淀粉鈉、交聯(lián)聚維酮、低取代羥丙基纖維素、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉或交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮中的一種或任意組合的多種；所述的潤滑劑可選自硬脂酸鎂、硬脂酸、十二烷基硫酸鈉、滑石粉、PEG4000、PEG6000或微粉硅膠中的一種或任意組合的多種；所述的潤濕劑或粘合劑可選自水、乙醇、淀粉漿、羧甲基纖維素鈉、羥丙基甲基纖維素或糊精中的一種或任意組合的多種。穿心蓮內(nèi)酯和環(huán)糊精按照前述方法制備成包合物，再將制成的包合物進一步按常規(guī)的方法制成如片劑的口服劑型。將穿心蓮內(nèi)酯制成包合物，可達到增強藥物穩(wěn)定性、提高藥物溶解性、改善溶出度及增強活性的有益的技術(shù)效果。制備的口服制劑在酸性條件下穩(wěn)定性顯著強于普通制劑， 這有利于提高穿心蓮內(nèi)酯口服生物利用度。注射劑型的制備可以以滅菌處理后的固體包合物為原料，也可以以滅菌處理后的液體包合物為原料；或者，上述的固體包合物或液體包合物也可以未經(jīng)滅菌處理，而在制劑分裝到玻璃瓶之前通過適宜的方法滅菌，例如過濾滅菌，或在制劑分裝在玻璃瓶中之后通過適宜的方法滅菌，例如熱壓滅菌。同時，本發(fā)明的穿心蓮內(nèi)酯環(huán)糊精包合物，進一步制成的供注射用的藥物組合物可以是溶液型的水針劑，例如可以采用普通水針劑生產(chǎn)工藝制備?；蛘?，本發(fā)明的穿心蓮內(nèi)酯環(huán)糊精包合物，進一步制成的供注射用的藥物組合物可以是固態(tài)的粉針劑，例如可以采用普通無菌分裝工藝制成無菌分裝的粉針劑，或者可以采用普通冷凍干燥工藝制成冷凍干燥粉針劑。當本發(fā)明的藥物組合物為注射劑型時，該藥物組合物任選還可包括藥學可接受的等滲調(diào)節(jié)劑、PH調(diào)節(jié)劑等中的一種或多種。對于制備注射劑型的本發(fā)明藥物組合物所采用的藥用載體并無特別限定，其可以是本領(lǐng)域通常使用的供注射用的藥學可接受載體。所述載體中的等滲調(diào)節(jié)劑包括但不限于葡萄糖、氯化鈉、甘露醇、乳糖、右旋糖苷、果糖或甘油；PH調(diào)節(jié)劑包括但不限于鹽酸、硫酸、 枸櫞酸、氫氧化鈉、磷酸氫二鈉或磷酸二氫鈉；所述葡萄糖、甘露醇或右旋糖苷等還具有滲透壓調(diào)節(jié)作用。本發(fā)明的包合物及其藥物組合物具有優(yōu)異的溶解性、藥物穩(wěn)定性和生物利用度。 通過本發(fā)明的方法，制備出的穿心蓮內(nèi)酯環(huán)糊精包合物為微米至亞微米顆粒，增加了穿心蓮內(nèi)酯的生物利用度和穩(wěn)定性，提供了用于二萜植物化合物的新的遞送體系。


以下，結(jié)合附圖來 詳細說明本發(fā)明的實施方案，其中圖1顯示穿心蓮內(nèi)酯在不同濃度的環(huán)糊精中的相溶解度圖，其中□代表β⑶， 代表HP β⑶，▲代表Y⑶，各點是三次測定的均值；圖2顯示以不同給料速率制備的穿心蓮內(nèi)酯-Y⑶包合物的粒徑分布，其中給料速率分別為 15ml/min、10ml/min 和 5ml/min ；圖3顯示通過掃描電子顯微鏡表征的純穿心蓮內(nèi)酯、⑶、噴霧干燥的穿心蓮內(nèi)酯和CD以及穿心蓮內(nèi)酯-CD包合物的形態(tài)學，其中(A)穿心蓮內(nèi)酯、(B)噴霧干燥的穿心蓮內(nèi)酯、(C) β CD、(D)噴霧干燥的 β CD、(E)HP β CD、(F)噴霧干燥的 HP β CD、(G) γ CD、(H)噴霧干燥的Y⑶、(I)以給料速率5ml/min噴霧干燥的摩爾比例為1 2的穿心蓮內(nèi)酯-β⑶ 二元體系以及以給料速率5ml/min噴霧干燥的摩爾比例為1 2的穿心蓮內(nèi)酯-γ⑶的二元體系；圖4顯示穿心蓮內(nèi)酯-⑶二元體系的X射線衍射圖，其中(Andro)穿心蓮內(nèi)酯、(SD Andro)噴霧干燥的穿心蓮內(nèi)酯、(β CD) β環(huán)糊精、(HP β CD) 2-羥丙基-β -CD、( γ CD) γ環(huán)糊精、(a)噴霧干燥的⑶、(b)摩爾比例為1 1的穿心蓮內(nèi)酯-⑶的物理混合物、(c)摩爾比例為1 2的穿心蓮內(nèi)酯-⑶的物理混合物、(d)摩爾比例為1 1的穿心蓮內(nèi)酯-⑶ 的二元體系、(e)摩爾比例為1 2的穿心蓮內(nèi)酯-⑶的二元體系；圖5顯示穿心蓮內(nèi)酯-⑶二元包合物的DSC熱譜圖，其中(Andro)穿心蓮內(nèi)酯、 (SD Andro)噴霧干燥的穿心蓮內(nèi)酯、(β CD) β環(huán)糊精、(HP β CD) 2-羥丙基-β -CD、( γ CD) Y環(huán)糊精、(a)摩爾比例為1 1的穿心蓮內(nèi)酯-⑶的物理混合物、(b)摩爾比例為1 2 的穿心蓮內(nèi)酯-⑶的物理混合物、(c)摩爾比例為1 1的穿心蓮內(nèi)酯-⑶的噴霧干燥二元體系、(d)摩爾比例為1 2的穿心蓮內(nèi)酯-⑶的噴霧干燥二元體系；圖6顯示穿心蓮內(nèi)酯、⑶及其包合物的1H NMR譜(300MHz)圖，其中(a) β⑶、(b) 摩爾比例為1 2的穿心蓮內(nèi)酯-β⑶包合物、(c) γ CD、(d)摩爾比例為1 2的穿心蓮內(nèi)酯-Y⑶包合物；圖7是穿心蓮內(nèi)酯和穿心蓮內(nèi)酯-⑶二元體系在模擬胃液(pH 1.2)中的溶出曲線圖，其中 代表穿心蓮內(nèi)酯、 代表穿心蓮內(nèi)酯-β⑶的物理混合物、+代表穿心蓮內(nèi)酯-ΗΡβ⑶、X代表穿心蓮內(nèi)酯-γ⑶、■代表摩爾比例為1 1的噴霧干燥的穿心蓮內(nèi)酯-β⑶、〇代表摩爾比例為1 2的噴霧干燥的穿心蓮內(nèi)酯-β⑶、Δ代表摩爾比例為 1 1的噴霧干燥的穿心蓮內(nèi)酯-HP β⑶、*代表摩爾比例為1 2的噴霧干燥的穿心蓮內(nèi)酯-HP β CD、□代表摩爾比例為1 1的噴霧干燥的穿心蓮內(nèi)酯-Y⑶、 代表摩爾比例為 1 2的噴霧干燥的穿心蓮內(nèi)酯-Y⑶；圖8:穿心蓮內(nèi)酯和穿心蓮內(nèi)酯-⑶二元體系在模擬腸液(pH 6.8)中的溶出曲線圖，其中 代表穿心蓮內(nèi)酯、 代表穿心蓮內(nèi)酯-β⑶的物理混合物、+代表穿心蓮內(nèi)酯-ΗΡβ⑶、X代表穿心蓮內(nèi)酯-γ⑶、■代表摩爾比例為1 1的噴霧干燥的穿心蓮內(nèi)酯-β⑶、〇代表摩爾比例為1 2的噴霧干燥的穿心蓮內(nèi)酯-β⑶、Δ代表摩爾比例為 1 1的噴霧干燥的穿心蓮內(nèi)酯-ΗΡβ⑶、*代表摩爾比例為1 2的噴霧干燥的穿心蓮內(nèi)酯-HP β⑶、□代表摩爾比例為1 1的噴霧干燥的穿心蓮內(nèi)酯-Y⑶、 代表摩爾比例為 1 2的噴霧干燥的穿心蓮內(nèi)酯-Y⑶。
具體實施例方式通過實施例的方式對本發(fā)明作進一步的說明，但是本發(fā)明并不僅僅局限于以下實施例。材料 穿心蓮內(nèi)酯購自Indofine Chemical (美國)。β _環(huán)糊精、硼砂(borax)、磷酸氫二鈉、磷酸二氫鈉、氯化鉀、磷酸二氫鉀、鹽酸、氯化鈉購自Sigma ChemicalCo.，(St Louis, M0，美國)。2-羥丙基-β-環(huán)糊精和Y-環(huán)糊精購自Cyclolab (匈牙利)。羥丙基甲基纖維素和聚乙烯吡咯烷酮Κ30分別購自Dow Chemical (澳大利亞)和Fluca (美國)。甲醇和乙醇購自 Riedel-de-Ha e n(Seelze，德國)。實施例1 固體體系的制備本實施例提供穿心蓮內(nèi)酯和環(huán)糊精的物理混合物的制備以及本發(fā)明典型的穿心蓮內(nèi)酯-環(huán)糊精包合物的制備。穿心蓮內(nèi)酯和環(huán)糊精的物理混合物通過滾動混合穿心蓮內(nèi)酯和環(huán)糊精15分鐘制備，穿心蓮內(nèi)酯和環(huán)糊精的混合摩爾比為1 1和1 2。穿心蓮內(nèi)酯-環(huán)糊精的包合物和穿心蓮內(nèi)酯-環(huán)糊精_聚合物的包合物通過噴霧干燥法制備。穿心蓮內(nèi)酯-環(huán)糊精二元體系如下制備將摩爾比為1 1或1 2的藥物和環(huán)糊精溶解在50%乙醇中(300ml 50%乙醇溶液中包含250mg穿心蓮內(nèi)酯)，超聲溶液 Ih0穿心蓮內(nèi)酯-環(huán)糊精-聚合物三元體系如下制備將0. (w/v)PVP或HPMC溶解在超聲震蕩后的穿心蓮內(nèi)酯-環(huán)糊精(摩爾比1 2) 二元體系中。然后，將所得溶液進行噴霧干燥(Buchi B-191Mini Spray Drier，瑞士)。操作參數(shù)設(shè)置如下壓縮空氣壓力和空氣流量分別為750-800N和57. ΘΠΛιγΛ入口溫度和給料速率取決于實驗。最初，在環(huán)糊精的種類和藥物與環(huán)糊精的摩爾比研究中， 入口溫度設(shè)為150°C和給料速率設(shè)為lOml/min。在入口溫度影響的研究中，給料速率設(shè)為 lOml/min。在給料速率影響的研究中，入口溫度使用150°C。穿心蓮內(nèi)酯-環(huán)糊精_聚合物三元體系以入口溫度150°C和給料速率5ml/min進行噴霧干燥。實驗例2 相溶解度研究相溶解度研究根據(jù)Higuchi和Connors的方法測定(T. Higuchi等，Adv. Anal. Chem. Inst. 4(1965) 117-121)。過量的穿心蓮內(nèi)酯添加到IOml的水或含有以下不同濃度的環(huán)糊精的水溶液中β -環(huán)糊精(O至16mM)，2-羥丙基β -環(huán)糊精(O至20mM)和γ環(huán)糊精 ⑶(O至20mM)。將懸浮液在25°C下劇烈振搖3天。達到平衡后，樣品通過0. 45微米濾膜過濾并適當稀釋。采用紫外分光光度法在波長UV 230nm處測定穿心蓮內(nèi)酯的濃度(Hewlett PaCkard8425A，德國)。重復試驗3次。使用方程(1)由相溶解度圖的線性部分計算表觀穩(wěn)定常數(shù)(Kc)
權(quán)利要求
1.穿心蓮內(nèi)酯環(huán)糊精包合物，其基本組成包括a)穿心蓮內(nèi)酯，和b)藥學可接受的環(huán)糊精；所述包合物為微米至亞微米級顆粒，該包合物是由在100-200°C的入口溫度和小于或等于20ml/min的給料速率下，由大于或等于1 1摩爾比例的環(huán)糊精和穿心蓮內(nèi)酯噴霧干燥制備獲得的。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的包合物，其中所述環(huán)糊精選自β-環(huán)糊精、Y-環(huán)糊精和2-羥丙基-β-環(huán)糊精中的一種或多種，優(yōu)選所述環(huán)糊精為β-環(huán)糊精或Y-環(huán)糊精，更優(yōu)選為 β-環(huán)糊精。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的包合物，其中所述入口溫度為130-180°C，優(yōu)選為 145-155°Co
4.根據(jù)權(quán)利要求1-3任意一項所述的包合物，所述給料速率為小于或等于15ml/min， 更優(yōu)選小于或等于lOml/min，最優(yōu)選小于或等于5ml/min。
5.根據(jù)權(quán)利要求1-4任意一項所述的包合物，其中穿心蓮內(nèi)酯與環(huán)糊精的質(zhì)量比為 1 1 1 50，優(yōu)選為1 1 1 5，更優(yōu)選為1 1 1 2，最優(yōu)選為1 2。
6.一種藥物組合物，其包含權(quán)利要求1 5任意一項所述的包合物和藥學可接受的載體。
7.權(quán)利要求1 5任意一項所述的包合物的制備方法，所述方法包括在100-200°C的入口溫度和小于或等于20ml/min的給料速率下，對大于或等于1 1摩爾比例的穿心蓮內(nèi)酯和環(huán)糊精進行噴霧干燥。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的制備方法，其中所述環(huán)糊精選自β-環(huán)糊精、Y-環(huán)糊精和 2_羥丙基-β-環(huán)糊精中的一種或多種，優(yōu)選所述環(huán)糊精為β-環(huán)糊精或Y-環(huán)糊精，更優(yōu)選為β-環(huán)糊精；所述入口溫度為130-180°C，優(yōu)選為145-155°C;所述給料速率為小于或等于15ml/min，優(yōu)選小于或等于lOml/min，更優(yōu)選小于或等于5ml/min ；穿心蓮內(nèi)酯與環(huán)糊精的質(zhì)量比為1 1 1 50，優(yōu)選為1 1 1 5，更優(yōu)選為1 1 1 2。
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的制備方法，其中穿心蓮內(nèi)酯與環(huán)糊精的質(zhì)量比為1 1 1 2，所述入口溫度為145-155°C，所述給料速率為小于或等于5ml/min，更優(yōu)選穿心蓮內(nèi)酯與環(huán)糊精的質(zhì)量比為1 2，所述入口溫度為145-155°C，所述給料速率為小于或等于 5ml/min。
10.權(quán)利要求1 5任意一項所述的包合物在制備用于治療抗菌、消炎、免疫增強、保肝和抗腫瘤的藥物中的應用。
全文摘要
本發(fā)明提供一種穿心蓮內(nèi)酯環(huán)糊精包合物，其基本組成包括a)穿心蓮內(nèi)酯，和b)藥學可接受的環(huán)糊精，該包合物是由在100-200℃的入口溫度和小于或等于20ml/min的給料速率下，由大于或等于1∶1摩爾比例的CD和穿心蓮內(nèi)酯噴霧干燥制備獲得的。本發(fā)明還提供所述包合物的制備方法及其應用。本發(fā)明的包合物具有優(yōu)異的溶解性、藥物穩(wěn)定性和生物利用度。通過本發(fā)明的方法，可以制備出微米至亞微米粒徑的穿心蓮內(nèi)酯或其它植物化合物與環(huán)糊精的包合物，增加了穿心蓮內(nèi)酯的生物利用度和穩(wěn)定性，提供了用于二萜植物化合物的新的遞送體系。
文檔編號A61P35/00GK102343096SQ20101023995
公開日2012年2月8日 申請日期2010年7月26日 優(yōu)先權(quán)日2010年7月26日
發(fā)明者張漢揚, 賴慧冰 申請人:香港城市大學