專利名稱:一種鹽酸苯達(dá)莫司汀凍干制劑的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域:
本發(fā)明涉及藥物組合物的制備方法,進(jìn)一步涉及的是一種鹽酸苯達(dá)莫司汀凍干制 劑的制備方法。
背景技術(shù):
鹽酸苯達(dá)莫司汀最早于19世紀(jì)60年代初期由Ozegowski等人在德國(guó)耶拿大學(xué)的 微生物試驗(yàn)協(xié)會(huì)研制,是一種具有新作用機(jī)理的雙功能基烷化劑,具有抗腫瘤和殺細(xì)胞作 用??鼓[瘤和殺細(xì)胞作用主要?dú)w功于DNA單鏈和雙聯(lián)通過(guò)烷化作用交聯(lián),打亂DNA的功能 和DNA的合成,使DNA和蛋白之間以及蛋白和蛋白之間產(chǎn)生交聯(lián),從而發(fā)揮抗腫瘤作用。其 結(jié)構(gòu)式如下鹽酸苯達(dá)莫司汀最早于19世紀(jì)60年代初期由Ozegowski和其同事在德國(guó)耶拿的 微生物試驗(yàn)協(xié)會(huì)研制,其制劑從1993年起先后以Cytostasan、Ribomustine商品名等在德 國(guó)、日本、保加利亞、瑞士等國(guó)上市,用于治療慢性淋巴細(xì)胞性白血病、霍奇金病(淋巴網(wǎng)狀 細(xì)胞肉瘤)、非霍奇金淋巴瘤、多發(fā)性骨髓瘤和乳腺癌。2008年美國(guó)FDA批準(zhǔn)Gphalon公 司的注射用鹽酸苯達(dá)莫司汀(商品名=Treanda)用于慢性淋巴細(xì)胞性白血病(CLL)和非霍 杰金淋巴瘤(NHL)治療。目前尚未在中國(guó)上市。鹽酸苯達(dá)莫司汀具苯并咪唑環(huán)的非典型結(jié)構(gòu),包含三個(gè)結(jié)構(gòu)基團(tuán),一個(gè)2-氯乙胺 (氮芥族化合物常見(jiàn)),一個(gè)苯并咪唑環(huán)和一個(gè)丁酸側(cè)鏈,其結(jié)構(gòu)中含有活性氮芥,水溶液 不穩(wěn)定,在水溶液中可迅速降解形成水解雜質(zhì)單羥基苯達(dá)莫司汀(OH-BM)。此外,鹽酸苯達(dá) 莫司汀還存在溶解速率慢、光不穩(wěn)定、熱不穩(wěn)定及復(fù)溶性差等問(wèn)題。水解雜質(zhì)單羥基苯達(dá)莫 司汀(OH-BM)結(jié)構(gòu)式如下中國(guó)專利CN101119708A公開(kāi)了在制造鹽酸苯達(dá)莫司汀凍干制劑時(shí),在凍干前溶 液中使用有機(jī)溶劑可以降低苯達(dá)莫司汀的降解水平,該有機(jī)溶劑優(yōu)選醇,特別優(yōu)選叔丁醇。CN101606934公開(kāi)的一種鹽酸苯達(dá)莫司汀組合物,含有鹽酸苯達(dá)莫司汀和羥丙基
3β-環(huán)糊精,其中鹽酸苯達(dá)莫司汀和羥丙基β-環(huán)糊精質(zhì)量比為1 1 20。在配制過(guò)程 中還可以使用叔丁醇和注射用水組成的混合溶劑。以上技術(shù)方案都使用了有機(jī)溶劑叔丁醇,叔丁醇冰點(diǎn)較高,為24°C,藥品生產(chǎn)車(chē)間 溫度控制在18 26°C,在一般的生產(chǎn)條件下,叔丁醇容易出現(xiàn)結(jié)冰析晶現(xiàn)象,嚴(yán)重妨礙正 常生產(chǎn)工藝中的配制。另外,由于叔丁醇在藥典中未收載,市場(chǎng)上無(wú)藥用級(jí)的叔丁醇可購(gòu) 買(mǎi),且叔丁醇相比于乙醇毒性較高,將其用于注射劑存在安全性隱患。同樣,羥丙基環(huán) 糊精用于注射劑的制備也存在安全性問(wèn)題,主要不良反應(yīng)主為腎毒性和溶血性。醇溶劑中乙醇毒性低,是最常用的醫(yī)藥試劑,但是上述專利CN101119708A認(rèn)為, 高濃度的乙醇產(chǎn)生不美觀且復(fù)溶困難的餅狀物,用乙醇含量為10%和20%的混合溶劑制 備凍干制劑產(chǎn)生塌陷的餅狀物,且復(fù)溶困難,大于45分鐘才完全溶解。為了得到安全,穩(wěn) 定,復(fù)溶性好且形態(tài)美觀的鹽酸苯達(dá)莫司汀凍干制劑,有必要對(duì)使用乙醇作為有機(jī)溶劑進(jìn) 行凍干制劑的制備工藝做更深入的研究。
發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明提供了一種鹽酸苯達(dá)莫司汀凍干制劑的制備方法,該方法制備得到的鹽酸 苯達(dá)莫司汀凍干制劑雜質(zhì)含量低、有機(jī)溶劑殘留量低、穩(wěn)定性好,形態(tài)美觀,復(fù)溶性好,適合 臨床應(yīng)用和工業(yè)生產(chǎn)。本發(fā)明提供了一種鹽酸苯達(dá)莫司汀凍干制劑的制備方法,包含以下步驟1)將鹽酸苯達(dá)莫司汀溶解于乙醇中。2)加入凍干支撐劑及注射用水并混合均勻,混合溶液于0°C 10°C保存?zhèn)溆谩?)將混合溶液過(guò)濾除菌后,冷凍干燥除去乙醇和水,制成凍干塊狀物。所述乙醇占混合溶液總體積的25% 35%,所述凍干支撐劑選自氯化鈉、乳糖、 甘露醇、葡萄糖、右旋糖苷、木糖醇、山梨醇、甘氨酸中任意一種,優(yōu)選乳糖或甘露醇。鹽酸苯 達(dá)莫司汀凍干支撐劑的質(zhì)量比為1 1.5 1 2.0,優(yōu)選1 1.7。本發(fā)明考慮到靜脈注射制劑的安全性及凍干溶劑要求,選用注射劑常用的藥用級(jí) 的乙醇作為注射用水的輔助溶劑,對(duì)不同比例的乙醇/水混合溶劑對(duì)鹽酸苯達(dá)莫司汀凍干 前溶液的穩(wěn)定性影響進(jìn)行考察,并重點(diǎn)關(guān)注水解產(chǎn)物單羥基苯達(dá)莫司汀(OH-BM)的變化趨 勢(shì),結(jié)果見(jiàn)表1、附圖1和附圖2:表1 不同乙醇含量混合溶劑中鹽酸苯達(dá)莫司汀穩(wěn)定性考察結(jié)果
4 該結(jié)果證明,加入一定量的乙醇可明顯改善凍干前溶液中鹽酸苯達(dá)莫司汀的穩(wěn)定性,且隨著乙醇用量比例增加,鹽酸苯達(dá)莫斯汀水解產(chǎn)物OH-BM形成的速度明顯減慢,而總 雜質(zhì)的增長(zhǎng)來(lái)源主要是OH-BM的貢獻(xiàn),因此,總雜質(zhì)的增加速度也隨乙醇比例增加而明顯 減慢。此外,低溫保存也可明顯減緩鹽酸苯達(dá)莫司汀的降解速率。室溫條件下,5% 25% 乙醇用量范圍內(nèi)鹽酸苯達(dá)莫司汀的降解速率差異明顯;但低溫保存條件下,隨乙醇比例增 加,鹽酸苯達(dá)莫司汀的降解速率雖都所減緩,但25% 40%乙醇用量鹽酸苯達(dá)莫司汀的降 解速率基本接近,凍干前溶液穩(wěn)定性較好。因此,本發(fā)明對(duì)在一定乙醇用量下,鹽酸苯達(dá)莫司汀凍干前溶液在不同保存溫度 下的穩(wěn)定性進(jìn)行比較研究表3保存溫度對(duì)鹽酸苯達(dá)莫司汀凍干前溶液穩(wěn)定性影響的比較
乙醇用量控制溫度考察時(shí)間藥液澄明度水解單雜總雜質(zhì)Δ總雜質(zhì)30%20 30°COh澄明溶液0.09%0.26%4h澄明溶液0.62%0.82%+0.56%6h澄明溶液0.84%1.03%+0.77%0 10°COh澄明溶液0.11%0.22%4h澄明溶液0.25%0.35%+0.13%6h澄明溶液0.28%0.40%+0.18%-10 -1。COh澄明溶液0.11%0.22%4h略有結(jié)晶0.13%0.23%+0.01%6h結(jié)晶明顯0.15%0.26%+0.04%由表3的比較研究結(jié)果可知,低溫可以提高鹽酸苯達(dá)莫司汀凍干前溶液的穩(wěn)定 性,但溫度過(guò)低,會(huì)導(dǎo)致溶液發(fā)生析晶,不利于生產(chǎn)配制,因此,本發(fā)明選用0 10°C作為鹽 酸苯達(dá)莫司汀凍干前溶液的配制保存溫度,優(yōu)選2 8°C。本發(fā)明選擇0 10°C作為鹽酸苯達(dá)莫司汀凍干前溶液配制保存溫度后,對(duì)使凍干 前溶液穩(wěn)定性較為接近的25% 40%乙醇含量處方進(jìn)行進(jìn)一步比較,在該范圍條件下,使 用6個(gè)不同乙醇含量的混合溶劑中制備鹽酸苯達(dá)莫司汀凍干樣品,其外觀及其它考察指標(biāo) 如下表4不同乙醇用量處方的鹽酸苯達(dá)莫司汀凍干樣品比較
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乙醇 含量外觀水分復(fù)溶 時(shí)間pH值水解 單雜總雜質(zhì)殘留 乙醇25%白色凍干塊1.18%10秒3.010.19%0.36%0.04%30%白色凍干塊1.39%10秒3.050.18%0.35%0.05%33%白色凍干塊1.42%10秒3.020.17%0.34%0.04%35%白色凍干塊,內(nèi)部疏松1.32%10秒3.050.17%0.33%0.03%38%白色凍干塊,上表面較 粗糙,凍干塊內(nèi)部疏松1.38%40秒3.030.16%0.34%0.04%40%白色凍干塊,上表面較 粗糙,凍千塊內(nèi)部疏松 不成型1.30%50秒3.030.17%0.35%0.05%從上表4的凍干比較考察結(jié)果可知,6個(gè)不同乙醇含量處方的凍干樣品外觀均為 白色凍干塊狀物,25 35%乙醇含量的凍干成型性較好,38 40%成型性較差;復(fù)溶性方 面,25 35%乙醇含量的產(chǎn)品復(fù)溶性較好,可在10秒內(nèi)迅速?gòu)?fù)溶,38% 40%乙醇含量的 復(fù)溶性下降;其他水分、PH值、降解雜質(zhì)及總雜質(zhì)、殘留乙醇考察結(jié)果均未見(jiàn)顯著差異。因此,本發(fā)明選用25% 35%乙醇含量的混合溶劑作為鹽酸苯達(dá)莫司汀凍干制 劑的制備用溶劑,其中優(yōu)選30%。本發(fā)明所述冷凍干躁的具體步驟包括將分裝好的凍干前溶液送入凍干箱中,打 開(kāi)凍干機(jī)循環(huán)泵、壓縮機(jī)、板冷閥,迅速冷凍干燥至-40 -50°C,優(yōu)選-45°C,保持4 6小 時(shí);開(kāi)啟冷凝閥和真空系統(tǒng),將真空度控制在10 30Pa,緩慢進(jìn)入第一干燥階段,凍干樣品 溫度控制在-25 -15°C,優(yōu)選-20°C,干燥10 12小時(shí);迅速進(jìn)入第二干躁階段,凍干樣 品溫度控制在25 35°C,優(yōu)選30°C,干燥4 6小時(shí)。本發(fā)明提供了一種制備鹽酸苯達(dá)莫司汀凍干制劑的方法,該方法的優(yōu)點(diǎn)在于先 將鹽酸苯達(dá)莫司汀溶解于藥用乙醇中,再與含水溶液混溶后低溫保存,避免了鹽酸苯達(dá)莫 司汀與水長(zhǎng)時(shí)間接觸,同時(shí)通過(guò)低溫保存,減緩了鹽酸苯達(dá)莫司汀的水解速度。另外,在現(xiàn) 有技術(shù)認(rèn)為使用有機(jī)溶劑乙醇不能得到既穩(wěn)定,復(fù)溶性又好且形態(tài)美觀的凍干制劑的情 況下,發(fā)明人通過(guò)深入研究發(fā)現(xiàn)使用安全的藥用級(jí)乙醇能夠?qū)崿F(xiàn)上述目的,使本發(fā)明的方 法制備得到的鹽酸苯達(dá)莫司汀凍干制劑雜質(zhì)含量低、有機(jī)溶劑殘留量低(殘留乙醇含量 ^ 0. 05% )、穩(wěn)定性好,形態(tài)美觀,復(fù)溶性好,適合臨床應(yīng)用和工業(yè)生產(chǎn)。下面結(jié)合具體實(shí)施方式
的實(shí)施例和附圖對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步詳細(xì)說(shuō)明。
附圖1不同乙醇/水溶劑比例對(duì)鹽酸苯達(dá)莫斯汀凍干前溶液穩(wěn)定性的影響—— OH-BM雜質(zhì)變化曲線附圖2不同乙醇/水溶劑比例對(duì)鹽酸苯達(dá)莫司汀凍干前溶液穩(wěn)定性的影響——總 雜質(zhì)變化曲線
具體實(shí)施方式
實(shí)施例1 制備工藝將鹽酸苯達(dá)司汀迅速溶解于0. 45L藥用乙醇中,然后加入到已溶解42. 5g甘露醇 的1. 05L注射用水中,混合均勻,于5°C保存,過(guò)濾除菌,分裝,送入凍干機(jī),冷凍干燥除乙醇 和水,制得鹽酸苯達(dá)莫司汀凍干制劑。所述冷凍干燥的過(guò)程包含如下步驟,將分裝好的凍干前溶液送入凍干箱中,打開(kāi) 凍干機(jī)循環(huán)泵、壓縮機(jī)、板冷閥,迅速冷凍干燥至_45°C,保持5小時(shí);開(kāi)啟冷凝閥和真空系 統(tǒng),將真空度控制在20Pa,緩慢進(jìn)入第一干燥階段,凍干樣品溫度控制在-20°C,干燥12小 時(shí);迅速進(jìn)入第二干躁階段,凍干樣品溫度控制在30°C,干燥5小時(shí)。實(shí)施例2 制備工藝將鹽酸苯達(dá)司汀迅速溶解于0. 375L藥用乙醇中,然后加入到已溶解50g乳糖的 1. 125L注射用水中,混合均勻,于8°C保存,過(guò)濾除菌,分裝,送入凍干機(jī),冷凍干燥除乙醇 和水,制得鹽酸苯達(dá)莫司汀凍干制劑。所述冷凍干燥的過(guò)程包含如下步驟,將分裝好的凍干前溶液送入凍干箱中,打開(kāi) 凍干機(jī)循環(huán)泵、壓縮機(jī)、板冷閥,迅速冷凍干燥至-40°C,保持6小時(shí);開(kāi)啟冷凝閥和真空系 統(tǒng),將真空度控制在20Pa,緩慢進(jìn)入第一干燥階段,凍干樣品溫度控制在-30°C,干燥10小 時(shí);迅速進(jìn)入第二干躁階段,凍干樣品溫度控制在30°C,干燥5小時(shí)。實(shí)施例3處方共制得1000瓶鹽酸苯達(dá)莫司汀25g
甘露醇37.5g藥用乙醇0.525L注射用水0.975L制備工藝將鹽酸苯達(dá)司汀迅速溶解于0. 525L藥用乙醇中,然后加入到已溶解37. 5g甘露醇 的0. 975L注射用水中,混合均勻,于3°C保存,過(guò)濾除菌,分裝,送入凍干機(jī),冷凍干燥除乙 醇和水,制得鹽酸苯達(dá)莫司汀凍干制劑。所述冷凍干燥的過(guò)程包含如下步驟,將分裝好的凍干前溶液送入凍干箱中,打開(kāi) 凍干機(jī)循環(huán)泵、壓縮機(jī)、板冷閥,迅速冷凍干燥至-50°C,保持4小時(shí);開(kāi)啟冷凝閥和真空系 統(tǒng),將真空度控制在30Pa,緩慢進(jìn)入第一干燥階段,凍干樣品溫度控制在_25°C,干燥11小 時(shí);迅速進(jìn)入第二干躁階段,凍干樣品溫度控制在25°C,干燥6小時(shí)。實(shí)施例4
處方共制得1000瓶
鹽酸苯達(dá)莫司汀25g
乳糖47.5g藥用乙醇0.495L注射用水1.005L制備工藝將鹽酸苯達(dá)司汀迅速溶解于0. 495L藥用乙醇中,然后加入到已溶解47. 5g乳糖的 1. 005L注射用水中,混合均勻,于0°C保存,過(guò)濾除菌,分裝,送入凍干機(jī),冷凍干燥除乙醇 和水,制得鹽酸苯達(dá)莫司汀凍干制劑。所述冷凍干燥的過(guò)程包含如下步驟,將分裝好的凍干前溶液送入凍干箱中,打開(kāi) 凍干機(jī)循環(huán)泵、壓縮機(jī)、板冷閥,迅速冷凍干燥至-40 -50°C,保持4 6小時(shí);開(kāi)啟冷 凝閥和真空系統(tǒng),將真空度控制在10 30Pa,緩慢進(jìn)入第一干燥階段,凍干樣品溫度控制 在-15°C,干燥10 12小時(shí);迅速進(jìn)入第二干躁階段,凍干樣品溫度控制在35°C,干燥4小 時(shí)。實(shí)施例5按照上述實(shí)施例1和實(shí)施例2各放大生產(chǎn)鹽酸苯達(dá)莫司汀凍干1000瓶,進(jìn)行40°C 加速穩(wěn)定性試驗(yàn)和陰涼處長(zhǎng)期穩(wěn)定性試驗(yàn)考察,考察結(jié)果如下表5鹽酸苯達(dá)莫司汀凍干放大產(chǎn)品加速及長(zhǎng)期穩(wěn)定性考察結(jié)果
9批號(hào)考察條件外觀復(fù)溶時(shí)間pH值含量%總雜質(zhì)%最大單雜%水分%實(shí)施0月白色凍干塊15秒2.92105.16%0.27%0.06%1.37%例1加速1月白色凍干塊10秒3.05102.51%0.85%0.23%1.80%加速2月白色凍干塊10秒2.92100.10%0.65%0.12%1.77%加速3月白色凍干塊12秒2.99103.28%0.80%0.13%1.30%加速6月白色凍干塊10秒2.8199.00%0.65%0.15%1.18%長(zhǎng)期3月白色凍干塊11秒2.99102.06%0.68%0.14%1.53%長(zhǎng)期6月白色凍干塊10秒2.95100.63%0.50%0.21%1.37%長(zhǎng)期12月白色凍干塊11秒2.93100.06%0.68%0.24%1.40%長(zhǎng)期24月白色凍干塊12秒2.85100.03%0.70%0.30%1.55%0月白色凍干塊10秒2.85110.42%0.45%0.08%1.30%加速1月白色凍干塊10秒3.0199.06%0.71%0.13%1.41%加速2月白色凍干塊10秒2.91105.74%0.47%0.11%1.45%實(shí)施 例2加速3月白色凍干塊14秒2.91104.91%0.72%0.16%1.37%加速6月白色凍干塊10秒2.79104.00%0.60%0.17%1.39%長(zhǎng)期3月白色凍干塊11秒2.96101.41%0.64%0.14%1.59%長(zhǎng)期6月白色凍干塊10秒2.80100.98%0.49%0.12%1.15%長(zhǎng)期12月白色凍干塊15秒2.86100.30%0.75%0.24%1.49%長(zhǎng)期24月白色凍干塊12秒2.85100.24%0.79%0.25%1.45% 根據(jù)上述考察結(jié)果可知,采用本發(fā)明制備的鹽酸苯達(dá)莫司汀凍干穩(wěn)定性良好,加 速40°C穩(wěn)定性考察6個(gè)月以及陰涼處長(zhǎng)期穩(wěn)定性考察24個(gè)月,產(chǎn)品的各項(xiàng)考察指標(biāo)均未發(fā) 生明顯變化,總雜質(zhì)未超過(guò)1. 0%。
10
權(quán)利要求
一種鹽酸苯達(dá)莫司汀凍干制劑的制備方法,其特征在于包含以下步驟1)將鹽酸苯達(dá)莫司汀溶解于乙醇中;2)加入凍干支撐劑及注射用水并混合均勻,混合溶液于0℃~10℃保存?zhèn)溆茫?)將混合溶液過(guò)濾除菌后,冷凍干燥除去乙醇和水,制成凍干塊狀物;所述乙醇占混合溶液總體積的25%~35%,所述凍干支撐劑選自氯化鈉、乳糖、甘露醇、葡萄糖、右旋糖苷、木糖醇、山梨醇、甘氨酸中任意一種。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種鹽酸苯達(dá)莫司汀凍干制劑的制備方法,其特征在于所述 乙醇占混合溶液總體積的30%。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的一種鹽酸苯達(dá)莫司汀凍干制劑的制備方法,其特征在于 所述乙醇為藥用乙醇。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種鹽酸苯達(dá)莫司汀凍干制劑的制備方法,其特征在于鹽酸 苯達(dá)莫司汀凍干支撐劑的質(zhì)量比為1 1.5 1 2.0。
5.據(jù)權(quán)利要求1所述的一種鹽酸苯達(dá)莫司汀凍干制劑的制備方法,其特征在于鹽酸苯 達(dá)莫司汀凍干支撐劑的質(zhì)量比為1 1.7。
6.根據(jù)權(quán)利要求1、4或5所述的一種鹽酸苯達(dá)莫司汀凍干制劑的制備方法,其特征在 于所述凍干支撐劑選自甘露醇或乳糖。
7.根據(jù)權(quán)利要求1、4、5或6所述的一種鹽酸苯達(dá)莫司汀凍干制劑的制備方法,其特征 在于所述凍干支撐劑選自甘露醇。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種鹽酸苯達(dá)莫司汀凍干制劑的制備方法,其特征在于所述 混合溶液于3 8°C保存?zhèn)溆谩?br>
9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種鹽酸苯達(dá)莫司汀凍干制劑的制備方法,其特征在于所述 步驟(3)中冷凍干躁的具體步驟包括將凍干樣品送入凍干箱中,打開(kāi)凍干機(jī)循環(huán)泵、壓縮 機(jī)、板冷閥,迅速冷凍干燥至-40 -50°C,保持4 6小時(shí);開(kāi)啟冷凝閥和真空系統(tǒng),將真空 度控制在10 30Pa,緩慢進(jìn)入第一干燥階段,凍干樣品溫度控制在-25 _15°C,干燥10 12小時(shí);迅速進(jìn)入第二干躁階段,凍干樣品溫度控制在25 35°C,干燥4 6小時(shí)。
10.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種鹽酸苯達(dá)莫司汀凍干制劑的制備方法,其特征在于包 含以下步驟將鹽酸苯達(dá)司汀25g迅速溶解于0. 45L藥用乙醇中,然后加入到已溶解42. 5g甘露醇 的1. 05L注射用水中,混合均勻,于5°C保存,過(guò)濾除菌,分裝成1000瓶,送入凍干機(jī),冷凍干 燥除乙醇和水,制得鹽酸苯達(dá)莫司汀凍干制劑;所述冷凍干燥的過(guò)程包含如下步驟,將分裝好的凍干前溶液送入凍干箱中,打開(kāi)凍干 機(jī)循環(huán)泵、壓縮機(jī)、板冷閥,迅速冷凍干燥至_45°C,保持5小時(shí);開(kāi)啟冷凝閥和真空系統(tǒng),將 真空度控制在20Pa,緩慢進(jìn)入第一干燥階段,凍干樣品溫度控制在-20°C,干燥12小時(shí);迅 速進(jìn)入第二干躁階段,凍干樣品溫度控制在30°C,干燥5小時(shí)。全文摘要
本發(fā)明公開(kāi)了一種鹽酸苯達(dá)莫司汀凍干制劑的制備方法,該方法先將鹽酸苯達(dá)莫司汀溶解于藥用乙醇中,再與含水溶液混溶后低溫保存,避免了鹽酸苯達(dá)莫司汀與水長(zhǎng)時(shí)間接觸,同時(shí)通過(guò)低溫保存,減緩了鹽酸苯達(dá)莫司汀的水解速度。另外,在現(xiàn)有技術(shù)認(rèn)為使用有機(jī)溶劑乙醇不能得到既穩(wěn)定,復(fù)溶性又好且形態(tài)美觀的凍干制劑的情況下,發(fā)明人通過(guò)深入研究發(fā)現(xiàn)使用安全的藥用級(jí)乙醇能夠?qū)崿F(xiàn)上述目的,使本發(fā)明的方法制備得到的鹽酸苯達(dá)莫司汀凍干制劑雜質(zhì)含量低、有機(jī)溶劑殘留量低、穩(wěn)定性好,形態(tài)美觀,復(fù)溶性好,適合臨床應(yīng)用和工業(yè)生產(chǎn)。
文檔編號(hào)A61K9/19GK101912369SQ201010240800
公開(kāi)日2010年12月15日 申請(qǐng)日期2010年7月29日 優(yōu)先權(quán)日2010年7月29日
發(fā)明者卓秋琪, 寶玉榮, 張漢利, 曾嘉銓 申請(qǐng)人:深圳萬(wàn)樂(lè)藥業(yè)有限公司