專利名稱：一種用于治療煙霧吸入性肺損傷的藥物組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及藥物技術(shù)領(lǐng)域，尤其涉及一種用于治療煙霧吸入性肺損傷的藥物組合 物。
背景技術(shù)：
吸入有毒煙霧不僅會(huì)損傷呼吸道，還會(huì)損傷肺實(shí)質(zhì)，使肺表面活性物質(zhì)失活，并發(fā) 肺水腫和急性呼吸功能衰竭。同時(shí)，吸入有毒煙霧后會(huì)導(dǎo)致肺內(nèi)巨噬細(xì)胞或單核細(xì)胞系統(tǒng) 的免疫功能降低，易引起肺部感染。因此，吸入性損傷死亡率較高，尤其在火災(zāi)中，85%的受 害者死于有毒煙霧的吸入。目前，治療煙霧吸入性肺損傷的方法主要為機(jī)械通氣法、高壓氧治療法和營(yíng)養(yǎng)支 持療法。但是，機(jī)械通氣法和高壓氧治療法需要借助特定儀器，操作復(fù)雜，成本較高；而營(yíng)養(yǎng) 支持療法主要是供給病人營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)，以維持其生命，提高其免疫力，對(duì)肺損傷無(wú)直接療效。隨著對(duì)煙霧吸入性肺損傷的病理生理學(xué)研究的深入，研究者們發(fā)現(xiàn)許多藥物可以 應(yīng)用于煙霧吸入性肺損傷的治療，如早期應(yīng)用前列腺素E1可以改善煙霧吸入導(dǎo)致的大鼠肺 水腫、出血等肺損傷；7-硝基吲哚能夠減輕煙霧吸入導(dǎo)致的大鼠肺水腫程度；倍氯米松和 特步他林聯(lián)合使用能夠降低煙霧吸入患者的一秒鐘用力呼氣量，改善其肺功能。但是，由于 煙霧吸入性肺損傷致病機(jī)理較為復(fù)雜，引發(fā)的癥狀也較為多樣，現(xiàn)有技術(shù)公開(kāi)的藥物僅針 對(duì)特定致病機(jī)理治療相應(yīng)的癥狀，綜合療效不理想。

發(fā)明內(nèi)容
有鑒于此，本發(fā)明所要解決的技術(shù)問(wèn)題在于提供一種用于治療煙霧吸入性肺損傷 的藥物組合物，對(duì)煙霧吸入引起的氧化反應(yīng)、炎癥反應(yīng)、肺功能下降等癥狀具有良好的綜合 療效。本發(fā)明提供了一種用于治療煙霧吸入性肺損傷的藥物組合物，包括地塞米松、 N-乙酰半胱氨酸和肝素鈉。優(yōu)選的，所述地塞米松、N-乙酰半胱氨酸和肝素鈉的質(zhì)量比為1 0.4 10 0. 4 20。優(yōu)選的，所述地塞米松、N-乙酰半胱氨酸和肝素鈉的質(zhì)量比為1 0.7 5 0. 7 10。優(yōu)選的，所述地塞米松、N-乙酰半胱氨酸和肝素鈉的質(zhì)量比為1 1 4 1 5。優(yōu)選的，還包括藥學(xué)上可接受的載體。 優(yōu)選的，所述藥學(xué)上可接受的載體為含水介質(zhì)。優(yōu)選的，所述含水介質(zhì)為生理鹽水。優(yōu)選的，所述藥物組合物為液體制劑。優(yōu)選的，所述藥物組合物為氣霧劑。
與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明提供了一種用于治療煙霧吸入性肺損傷的藥物組合物， 其有效成分為地塞米松、N-乙酰半胱氨酸和肝素鈉。其中，地塞米松為抗炎藥物，能夠有效 抑制煙霧吸入引起的炎癥反應(yīng)，減輕煙霧吸入者肺組織的出血、水腫等反應(yīng)；N-乙酰半胱 氨酸是抗氧化藥物，能夠清除煙霧吸入者體內(nèi)的氧化物和氧自由基，維持機(jī)體氧化和抗氧 化系統(tǒng)平衡，減輕肺損傷的程度；肝素鈉具有抗凝作用，能夠防止纖維蛋白、中性粒細(xì)胞、粘 液等形成阻塞物阻塞氣道，降低窒息死亡的幾率，同時(shí)，肝素鈉還具有較好的抗炎功效，能 夠防止肺功能下降。將三種有效成分聯(lián)合使用，其可相互作用從而增強(qiáng)所述三種有效成分 的療效，對(duì)煙霧吸入引起的氧化反應(yīng)、炎癥反應(yīng)、肺功能下降等癥狀具有良好的綜合療效， 表現(xiàn)出比單獨(dú)使用該三種有效成分更佳的療效。此外，本發(fā)明提供的藥物組合物由臨床上 常用的有效成分組成，組方簡(jiǎn)單，便于質(zhì)量控制。
具體實(shí)施例方式本發(fā)明提供了一種用于治療煙霧吸入性肺損傷的藥物組合物，包括地塞米松、 N-乙酰半胱氨酸和肝素鈉。地塞米松是臨床上常用的抗炎藥物，能夠?qū)苟喾N原因如物理、化學(xué)、生物、免疫 等引起的炎癥。煙霧吸入導(dǎo)致肺損傷時(shí)，肺組織內(nèi)中性粒細(xì)胞被激活，細(xì)胞因子被大量釋 放，引發(fā)肺組織炎癥反應(yīng)并使炎癥持續(xù)發(fā)展，含有地塞米松的藥物可以通過(guò)調(diào)節(jié)多種細(xì)胞 因子、趨化因子、黏附因子、相關(guān)酶及受體的基因表達(dá)，調(diào)控如白細(xì)胞介素IO(IL-IO)等抗 炎介質(zhì)，從而有效抑制炎癥反應(yīng)，減輕肺水腫。本發(fā)明提供的藥物組合物用于治療煙霧吸入性肺損傷時(shí)，地塞米松的有效劑量?jī)?yōu) 選為 50mg/kg 250mg/kg，更優(yōu)選為 80mg/kg 200mg/kg，最優(yōu)選為 100mg/kg 150mg/
kg οN-乙酰半胱氨酸(NAC)為谷胱甘肽的合成提供半胱氨酸，是一種有效的抗氧化 劑。患者吸入的煙霧中含有大量氧化物和氧自由基，患者肺組織內(nèi)被激活的中性粒細(xì)胞在 細(xì)胞因子的作用下也會(huì)釋放氧化物，大量氧化物和氧自由基破壞了患者體內(nèi)氧化和抗氧化 系統(tǒng)的平衡，導(dǎo)致肺組織的氧化性損傷。而補(bǔ)充具有抗氧化作用的N-乙酰半胱氨酸能夠清 除氧化物和氧自由基，維持機(jī)體氧化和抗氧化系統(tǒng)平衡，減輕肺損傷程度。本發(fā)明提供的藥物組合物用于治療煙霧吸入性肺損傷時(shí)，N-乙酰半胱氨酸的有效 劑量?jī)?yōu)選為100mg/kg 500mg/kg，更優(yōu)選為150mg/kg 300mg/kg，最優(yōu)選為180mg/kg 250mg/kg。 肝素鈉是一種具有抗凝作用的藥物，研究發(fā)現(xiàn)肝素鈉還具有抗炎作用。吸入煙霧 時(shí)，纖維蛋白、中性粒細(xì)胞、粘液和上皮細(xì)胞碎片等會(huì)在患者氣道內(nèi)形成阻塞物，加重炎癥 反應(yīng)甚至引起窒息死亡。使用含有肝素鈉的藥物不僅能夠防止阻塞物的形成，緩解氣道阻 塞，還能有效抑制患者肺部炎癥反應(yīng)，防止肺功能下降。本發(fā)明提供的藥物組合物用于治療煙霧吸入性肺損傷時(shí)，肝素鈉的有效劑量?jī)?yōu)選 為 100mg/kg 1000mg/kg，更優(yōu)選為 150mg/kg 500mg/kg，最優(yōu)選為 180mg/kg 300mg/
kg 。為了使本發(fā)明提供的藥物組合物發(fā)揮更佳藥效，本發(fā)明優(yōu)選按照各組分的有效劑 量的比例進(jìn)行添加，即所述地塞米松、N-乙酰半胱氨酸和肝素鈉的質(zhì)量比優(yōu)選為1 0.4 10 0. 4 20，更優(yōu)選為1 0.7 5 0. 7 10，最優(yōu)選為1 1 4 1 5。除了以上必要的有效成分以外，本發(fā)明提供的藥物組合物優(yōu)選包括藥學(xué)上可接受 的載體，如含水介質(zhì)、添加劑等，以便將所述藥物組合物制備成所需要的各種制劑。所述含水介質(zhì)包括但不限于注射用水、生理鹽水、磷酸鹽緩沖液等有利于藥物制 劑制備的介質(zhì)；所述添加劑包括但不限于PH調(diào)節(jié)劑、張力劑、乳化劑、粘合劑、填充劑等有 利于藥物的制備或保存的附加物。本發(fā)明提供的藥物組合物可以通過(guò)本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的方法制備成固體制劑 或液體制劑，如將地塞米松粉末、N-乙酰半胱氨酸粉末和肝素鈉粉末混合，與藥學(xué)上可接受 的添加劑通過(guò)造粒等方法制備成片劑、膠囊劑等固體制劑；也可以將地塞米松粉末、N-乙 酰半胱氨酸粉末和肝素鈉粉末混合，用藥學(xué)上可接受的含水介質(zhì)，如生理鹽水等溶解制備 成液體制劑；還可以直接將地塞米松溶液、N-乙酰半胱氨酸溶液和肝素鈉溶液混合，得到 液體制劑；還可以將包括地塞米松、N-乙酰半胱氨酸和肝素鈉的液體制劑填裝入霧化瓶 中，制備成氣霧劑。由于本發(fā)明提供的藥物組合物主要用于治療煙霧吸入性肺損傷，為了增強(qiáng)藥效， 所述藥物組合物優(yōu)選為液體制劑，通過(guò)霧化吸入的給藥方式直接進(jìn)入患者呼吸道和肺部， 充分發(fā)揮藥效。所述藥物組合物更優(yōu)選為氣霧劑，直接形成噴霧進(jìn)入患者呼吸道和肺部發(fā) 揮藥效。本發(fā)明提供的藥物組合物能夠提高煙霧吸入者肺組織內(nèi)谷胱甘肽_過(guò)氧化物酶 和超氧化物岐化酶的活性，降低煙霧吸入者肺組織內(nèi)丙二醛的含量，有效對(duì)抗煙霧吸入引 起的氧化反應(yīng)，具有較好的綜合療效。本發(fā)明提供的藥物組合物還能夠有效降低煙霧吸入者肺組織的出血、水腫、炎癥 等反應(yīng)，顯著降低煙霧吸入者血液內(nèi)NO的含量。同時(shí)，本發(fā)明提供的藥物組合物還能夠減輕煙霧吸入者肺水腫程度，降低肺通透 性，防止肺功能下降。與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明提供的藥物組合物將地塞米松、N-乙酰半胱氨酸和肝素 鈉三種有效成分聯(lián)合使用，三種有效成分可相互作用從而增強(qiáng)器療效，對(duì)煙霧吸入引起的 氧化反應(yīng)、炎癥反應(yīng)、肺功能下降等癥狀具有良好的綜合療效，表現(xiàn)出比單獨(dú)使用該三種有 效成分更佳的療效。為了進(jìn)一步理解本發(fā)明，下面結(jié)合實(shí)施例對(duì)本發(fā)明提供的用于治療煙霧吸入性肺 損傷的藥物組合物進(jìn)行詳細(xì)描述。實(shí)施例1將50mg市售的地塞米松粉末、IOOmg市售的N-乙酰半胱氨酸粉末和IOOmg市售的 肝素鈉粉末混合均勻，加入生理鹽水將上述混合物溶解，然后定容至360mL，0°C保存。實(shí)施例2將IOOmg市售的地塞米松粉末、200mg市售的N-乙酰半胱氨酸粉末和200mg市售 的肝素鈉粉末混合均勻，加入生理鹽水將上述混合物溶解，然后定容至360mL，0°C保存。實(shí)施例3將250mg市售的地塞米松粉末、500mg市售的N-乙酰半胱氨酸粉末和IOOOmg市售 的肝素鈉粉末混合均勻，加入生理鹽水將上述混合物溶解，然后定容至360mL，0°C保存。
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實(shí)施例4急性毒性實(shí)驗(yàn)4.1實(shí)驗(yàn)動(dòng)物20只第三軍醫(yī)大學(xué)第三附屬醫(yī)院動(dòng)物實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中心提供的雄性SD大鼠，體重 200g 240go4. 2 實(shí)驗(yàn)將20只SD大鼠，禁食不禁水12h，分為實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組，每組10只；每天6次給實(shí)驗(yàn)組的大鼠霧化吸入本發(fā)明實(shí)施例3提供的受試藥物，每次60mL，連 續(xù)吸入7天，自由進(jìn)食進(jìn)水，發(fā)現(xiàn)SD大鼠的生命狀況良好，無(wú)死亡現(xiàn)象，無(wú)法測(cè)出半數(shù)致死 劑量，從而確定其最大耐受劑量為360mL。實(shí)施例5體內(nèi)抗氧化效應(yīng)實(shí)驗(yàn)5. 1實(shí)驗(yàn)動(dòng)物36只第三軍醫(yī)大學(xué)第三附屬醫(yī)院動(dòng)物實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中心提供的雄性SD大鼠，體重 204g 236g，隨機(jī)分為正常對(duì)照組、未給藥組、地塞米松對(duì)照治療組、肝素鈉對(duì)照治療組、 N-乙酰半胱氨酸對(duì)照治療組、受試藥物治療組6組，每組6只。5. 2 試劑受試藥物實(shí)施例2制備的藥物溶液；地塞米松溶液將IOOmg地塞米松溶于360mL生理鹽水后得到的溶液；肝素鈉溶液將200mg肝素鈉溶于360mL生理鹽水后得到的溶液；N-乙酰半胱氨酸溶液將200mgN_乙酰半胱氨酸溶于360mL生理鹽水后得到的溶液。5. 3動(dòng)物模型的建立參照孫磊、安輝、曹佳等發(fā)表于第三軍醫(yī)大學(xué)學(xué)報(bào)2009年31 (4)第290頁(yè)-293頁(yè) 的《模擬密閉戰(zhàn)斗艙室煙氣吸入染毒裝置的研制》和安輝、孫磊、曹佳等發(fā)表于第三軍醫(yī)大 學(xué)學(xué)報(bào)2009年31 (4)第294頁(yè)-296頁(yè)的《密閉艙室內(nèi)非金屬材料燃燒釋放有毒氣體對(duì)大 鼠肺組織SP-A的影響》中提供的方法建立煙霧吸入性急性肺損傷動(dòng)物模型。5. 4實(shí)驗(yàn)過(guò)程將未給藥組、地塞米松對(duì)照治療組、肝素鈉對(duì)照治療組、N-乙酰半胱氨酸對(duì)照治療 組和受試藥物治療組各大鼠置于實(shí)施例5. 3確定的煙霧環(huán)境中，吸入煙霧后，立即對(duì)大鼠 進(jìn)行常規(guī)吸氧治療，然后對(duì)地塞米松對(duì)照治療組進(jìn)行地塞米松霧化吸入治療；對(duì)肝素鈉對(duì) 照治療組進(jìn)行肝素鈉霧化吸入治療；對(duì)N-乙酰半胱氨酸對(duì)照治療組進(jìn)行N-乙酰半胱氨酸 霧化吸入治療；對(duì)受試藥物治療組各大鼠進(jìn)行受試藥物霧化吸入治療。染毒后24小時(shí)，將各組動(dòng)物放血處死，取肺組織，按照南京建成試劑盒檢測(cè)方法 檢測(cè)其中的谷胱甘肽-過(guò)氧化物酶(GSH-PX)活性、超氧化物歧化酶(SOD)活性和丙二醛 (MDA)含量，結(jié)果見(jiàn)表1，表1為本發(fā)明提供的藥物組合物對(duì)機(jī)體氧化損傷的抑制效果實(shí)驗(yàn) 結(jié)果。表1本發(fā)明提供的藥物組合物對(duì)機(jī)體氧化損傷的抑制效果實(shí)驗(yàn)結(jié)果 由表1可知，與正常對(duì)照組相比，大鼠染毒后，GSH-PX活性和SOD活性降低，MDA含 量上升(P < 0. 01)；與未給藥組相比，分別用地塞米松、肝素鈉、N-乙酰半胱氨酸和受試藥 物治療后，GSH-PX活性和SOD活性均增強(qiáng)，MDA含量均降低(P < 0. 05)，其中，N-乙酰半胱 氨酸對(duì)照治療組及受試藥物治療組在GSH-PX活性、SOD活性及MDA含量等指標(biāo)上的改變最 為顯著(P < 0. 01)，綜合療效最好。實(shí)施例6體內(nèi)抗炎效應(yīng)實(shí)驗(yàn)6. 1實(shí)驗(yàn)動(dòng)物36只第三軍醫(yī)大學(xué)第三附屬醫(yī)院動(dòng)物實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中心提供的雄性SD大鼠，體重 204g 236g，隨機(jī)分為正常對(duì)照組、未給藥組、地塞米松對(duì)照治療組、肝素鈉對(duì)照治療組、 N-乙酰半胱氨酸對(duì)照治療組、受試藥物治療組6組，每組6只。6. 2 試劑受試藥物實(shí)施例2制備的藥物溶液；地塞米松溶液將IOOmg地塞米松溶于360mL生理鹽水后得到的溶液；肝素鈉溶液將200mg肝素鈉溶于360mL生理鹽水后得到的溶液；N-乙酰半胱氨酸溶液將200mgN_乙酰半胱氨酸溶于360mL生理鹽水后得到的溶液。6. 3動(dòng)物模型的建立參照孫磊、安輝、曹佳等發(fā)表于第三軍醫(yī)大學(xué)學(xué)報(bào)2009年31 (4)第290頁(yè)-293頁(yè) 的《模擬密閉戰(zhàn)斗艙室煙氣吸入染毒裝置的研制》和安輝、孫磊、曹佳等發(fā)表于第三軍醫(yī)大 學(xué)學(xué)報(bào)2009年31 (4)第294頁(yè)-296頁(yè)的《密閉艙室內(nèi)非金屬材料燃燒釋放有毒氣體對(duì)大 鼠肺組織SP-A的影響》中提供的方法建立煙霧吸入性急性肺損傷動(dòng)物模型。6. 4實(shí)驗(yàn)過(guò)程將未給藥組、地塞米松對(duì)照治療組、肝素鈉對(duì)照治療組、N-乙酰半胱氨酸對(duì)照治療組和受試藥物治療組各大鼠置于實(shí)施例6. 3確定的煙霧環(huán)境中，吸入煙霧后，立即對(duì)大鼠 進(jìn)行常規(guī)吸氧治療，然后對(duì)地塞米松對(duì)照治療組進(jìn)行地塞米松霧化吸入治療；對(duì)肝素鈉對(duì) 照治療組進(jìn)行肝素鈉霧化吸入治療；對(duì)N-乙酰半胱氨酸對(duì)照治療組進(jìn)行N-乙酰半胱氨酸 霧化吸入治療；對(duì)受試藥物治療組各大鼠進(jìn)行受試藥物霧化吸入治療。染毒后24小時(shí)，將各組動(dòng)物放血處死，使用南京建成試劑盒檢測(cè)方法對(duì)動(dòng)物血清 中NO的含量進(jìn)行檢測(cè)，結(jié)果見(jiàn)表2，表2為本發(fā)明提供的藥物組合物對(duì)機(jī)體血清NO含量的 影響的實(shí)驗(yàn)結(jié)果；同時(shí)，取右肺上葉肺組織，常規(guī)固定、包埋、伊紅(HE)染色后，在光鏡下觀 察肺組織變化分別對(duì)肺水腫、肺泡及間質(zhì)炎癥、肺泡及間質(zhì)出血進(jìn)行0 4分半定量分析， 分析方法如下視野組織無(wú)損傷為0分；病變范圍< 25%為1分；病變范圍占25% 50% 為2分；病變范圍占50% 75%為3分；病變范圍> 75%為4分，總肺損傷為肺水腫、肺泡 及間質(zhì)炎癥和肺泡及間質(zhì)出血評(píng)分之和，每只動(dòng)物觀察30個(gè)高倍視野，取其平均值，結(jié)果 見(jiàn)表3，表3為本發(fā)明提供的藥物組合物對(duì)機(jī)體肺組織損傷評(píng)分的影響的實(shí)驗(yàn)結(jié)果。表2本發(fā)明提供的藥物組合物對(duì)機(jī)體血清NO含量的影響的實(shí)驗(yàn)結(jié)果 由表2可知，與正常對(duì)照組相比，大鼠染毒后，其血清中NO含量顯著上升；與未給 藥組相比，分別用地塞米松、肝素鈉、N-乙酰半胱氨酸和受試藥物治療后，大鼠血清中NO含 量呈不同變化趨勢(shì)，其中，肝素鈉對(duì)照治療組及N-乙酰半胱氨酸對(duì)照治療組NO含量呈上升 趨勢(shì)(P > 0. 05)，而受試藥物治療組大鼠血清中NO含量顯著降低(P < 0. 01)，三種藥物聯(lián) 合使用顯示出較好的治療效果。表3本發(fā)明提供的藥物組合物對(duì)機(jī)體肺組織損傷評(píng)分的影響的實(shí)驗(yàn)結(jié)果 由表3可知，與正常對(duì)照組相比，大鼠染毒后，肺組織會(huì)出現(xiàn)水腫、炎癥、出血等反 應(yīng)；與未給藥組相比，分別用地塞米松、肝素鈉、N-乙酰半胱氨酸和受試藥物治療后，肺組 織的水腫、炎癥、出血等反應(yīng)均顯著減輕(P<0. 05)，總分均顯著下降(P<0. 05)，其中肝 素鈉對(duì)照治療組及受試藥物治療組總分下降最為顯著(P < 0. 01)。實(shí)施例7對(duì)肺水腫形成的保護(hù)作用7. 1實(shí)驗(yàn)動(dòng)物36只第三軍醫(yī)大學(xué)第三附屬醫(yī)院動(dòng)物實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中心提供的雄性SD大鼠，體重 204g 236g，隨機(jī)分為正常對(duì)照組、未給藥組、地塞米松對(duì)照治療組、肝素鈉對(duì)照治療組、 N-乙酰半胱氨酸對(duì)照治療組、受試藥物治療組6組，每組6只。7. 2 試劑受試藥物實(shí)施例2制備的藥物溶液；地塞米松溶液將IOOmg地塞米松溶于360mL生理鹽水后得到的溶液；肝素鈉溶液將200mg肝素鈉溶于360mL生理鹽水后得到的溶液；N-乙酰半胱氨酸溶液將200mgN_乙酰半胱氨酸溶于360mL生理鹽水后得到的溶液。7. 3動(dòng)物模型的建立參照孫磊、安輝、曹佳等發(fā)表于第三軍醫(yī)大學(xué)學(xué)報(bào)2009年31 (4)第290頁(yè)-293頁(yè) 的《模擬密閉戰(zhàn)斗艙室煙氣吸入染毒裝置的研制》和安輝、孫磊、曹佳等發(fā)表于第三軍醫(yī)大 學(xué)學(xué)報(bào)2009年31 (4)第294頁(yè)-296頁(yè)的《密閉艙室內(nèi)非金屬材料燃燒釋放有毒氣體對(duì)大 鼠肺組織SP-A的影響》中提供的方法建立煙霧吸入性急性肺損傷動(dòng)物模型。7. 4實(shí)驗(yàn)過(guò)程將未給藥組、地塞米松對(duì)照治療組、肝素鈉對(duì)照治療組、N-乙酰半胱氨酸對(duì)照治療 組和受試藥物治療組各大鼠置于實(shí)施例7. 3確定的煙霧環(huán)境中，吸入煙霧后，立即對(duì)大鼠 進(jìn)行常規(guī)吸氧治療，然后對(duì)地塞米松對(duì)照治療組進(jìn)行地塞米松霧化吸入治療；對(duì)肝素鈉對(duì) 照治療組進(jìn)行肝素鈉霧化吸入治療；對(duì)N-乙酰半胱氨酸對(duì)照治療組進(jìn)行N-乙酰半胱氨酸 霧化吸入治療；對(duì)受試藥物治療組各大鼠進(jìn)行受試藥物霧化吸入治療。染毒后24小時(shí)，將各組動(dòng)物放血處死，分別測(cè)定肺濕干重比(W/D)和肺通透性指
9數(shù) PPI。肺濕干重比(W/D)的測(cè)試方法如下取右肺中葉肺組織，用吸水紙吸干表面水分 及血液，稱重，記錄其濕重值；將肺組織置于80°C烤箱中72h后稱量干重，并計(jì)算肺濕干重 比(W/D)，結(jié)果見(jiàn)表4，表4為本發(fā)明提供的藥物組合物對(duì)機(jī)體肺水腫程度的影響的實(shí)驗(yàn)結(jié)
果 ο肺通透性指數(shù)PPI的測(cè)試方法如下收集各大鼠股動(dòng)脈血液于IOmL無(wú)抗凝管中， 4°C時(shí)2000rmp離心lOmin，分離血清后，按Bradford法檢測(cè)蛋白含量；將各大鼠開(kāi)胸取出 肺臟，分離氣管，將右側(cè)主支氣管結(jié)扎，用4mL冰生理鹽水進(jìn)行左肺肺泡灌洗，灌洗3次，回 收率大于85%。收集全部灌洗液，測(cè)定總?cè)萘?。然后將肺泡灌洗?BALF)在4°C時(shí)IOOOrmp 離心lOmin，留取上清液測(cè)蛋白含量，計(jì)算肺通透性指數(shù)PPI，PPI = BALF蛋白含量XlO3/ 血漿蛋白含量，結(jié)果見(jiàn)表5，表5為本發(fā)明提供的藥物組合物對(duì)機(jī)體肺通透性的影響的實(shí)驗(yàn) 結(jié)果。表4本發(fā)明提供的藥物組合物對(duì)機(jī)體肺水腫程度的影響的實(shí)驗(yàn)結(jié)果 由表4可知，與正常對(duì)照組相比，大鼠染毒后，肺水含量顯著增加(P < 0. 05)；與 未給藥組相比，分別用地塞米松、肝素鈉和受試藥物治療后，大鼠肺組織的水含量均有所減 少，其中，受試藥物治療組療效最為顯著(P <0.01)。表5本發(fā)明提供的藥物組合物對(duì)機(jī)體肺通透性的影響的實(shí)驗(yàn)結(jié)果 由表5可知，與正常對(duì)照組相比，大鼠染毒后，PPI會(huì)顯著增加(P <0.01)；與未 給藥組相比，分別用地塞米松、肝素鈉、N-乙酰半胱氨酸和受試藥物治療后，PPI呈不同趨 勢(shì)改變，其中，肝素鈉對(duì)照治療組及N-乙酰半胱氨酸對(duì)照治療組中PPI呈上升趨勢(shì)(P > 0. 05)，地塞米松對(duì)照治療組和受試藥物治療組的PPI均顯著降低(P < 0. 05)，受試藥物治 療組PPI降低最為顯著(P < 0. 01)。綜合上述實(shí)驗(yàn)，本發(fā)明提供的藥物組合物能夠有效對(duì)抗氧化反應(yīng)，顯著降低肺組 織損傷評(píng)分，降低血液內(nèi)NO的含量，降低肺通透性，具有較好的減輕肺損傷的綜合療效。以上實(shí)施例的說(shuō)明只是用于幫助理解本發(fā)明的方法及其核心思想。應(yīng)當(dāng)指出，對(duì) 于本技術(shù)領(lǐng)域的普通技術(shù)人員來(lái)說(shuō)，在不脫離本發(fā)明原理的前提下，還可以對(duì)本發(fā)明進(jìn)行 若干改進(jìn)和修飾，這些改進(jìn)和修飾也落入本發(fā)明權(quán)利要求的保護(hù)范圍內(nèi)。
權(quán)利要求
一種用于治療煙霧吸入性肺損傷的藥物組合物，包括地塞米松、N 乙酰半胱氨酸和肝素鈉。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其特征在于，所述地塞米松、N-乙酰半胱氨酸和 肝素鈉的質(zhì)量比為1 0.4 10 0.4 20。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的藥物組合物，其特征在于，所述地塞米松、N-乙酰半胱氨酸和 肝素鈉的質(zhì)量比為1 0.7 5 0.7 10。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的藥物組合物，其特征在于，所述地塞米松、N-乙酰半胱氨酸和 肝素鈉的質(zhì)量比為1 1 4 1 5。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其特征在于，還包括藥學(xué)上可接受的載體。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的藥物組合物，其特征在于，所述藥學(xué)上可接受的載體為含水 介質(zhì)。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的藥物組合物，其特征在于，所述含水介質(zhì)為生理鹽水。
8.根據(jù)權(quán)利要求5所述的藥物組合物，其特征在于，所述藥物組合物為液體制劑。
9.根據(jù)權(quán)利要求5所述的藥物組合物，其特征在于，所述藥物組合物為氣霧劑。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種用于治療煙霧吸入性肺損傷的藥物組合物，包括地塞米松、N-乙酰半胱氨酸和肝素鈉。與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明提供的藥物組合物中，地塞米松為抗炎藥物，能夠有效抑制煙霧吸入引起的炎癥反應(yīng)；N-乙酰半胱氨酸是抗氧化藥物，能夠清除煙霧吸入者體內(nèi)的氧化物和氧自由基，維持機(jī)體氧化和抗氧化系統(tǒng)平衡，減輕肺損傷的程度；肝素鈉具有抗凝作用的同時(shí)具有較好的抗炎功效，能夠防止肺功能下降。將三種有效成分聯(lián)合使用，其可相互作用從而增強(qiáng)所述三種有效成分的療效，對(duì)煙霧吸入引起的氧化反應(yīng)、炎癥反應(yīng)、肺功能下降等癥狀具有良好的綜合療效，表現(xiàn)出比單獨(dú)使用該三種有效成分更佳的療效。
文檔編號(hào)A61K31/198GK101897719SQ20101024424
公開(kāi)日2010年12月1日 申請(qǐng)日期2010年8月4日 優(yōu)先權(quán)日2010年8月4日
發(fā)明者劉晉祎, 孫磊, 安輝, 曹佳, 李代波, 王濤, 陳雪梅 申請(qǐng)人:中國(guó)人民解放軍第三軍醫(yī)大學(xué)