專利名稱：一種哌拉西林鈉舒巴坦鈉藥物組合物微球注射劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及了一種哌拉西林鈉舒巴坦鈉藥物組合物微球注射劑，屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng) 域。
背景技術(shù)：
哌拉西林屬青霉素類廣譜抗生素，主要通過干擾細(xì)菌細(xì)胞壁的合成而起殺菌作 用，主要用于銅綠假單胞菌和各種革蘭陰性桿菌所致的感染但易被細(xì)菌產(chǎn)生的內(nèi)酰胺 酶水解而產(chǎn)生耐藥性；舒巴坦除對奈瑟菌科和不動桿菌外，對其他細(xì)菌無抗菌活性，但是舒 巴坦對由β-內(nèi)酰胺類抗生素耐藥菌株產(chǎn)生的多數(shù)重要的β-內(nèi)酰胺酶具有不可逆性的抑 制作用。舒巴坦可防止耐藥菌對青霉素類和頭孢菌素類抗生素的破壞，舒巴坦與青霉素類 和頭孢菌素類具有明顯的協(xié)同作用。哌拉西林鈉舒巴坦鈉復(fù)方制劑臨床用量大，療效確切，市場前景好，和大多數(shù)頭孢 菌素類抗生素一樣，都是由哌拉西林鈉和舒巴坦鈉無菌原料分裝或凍干制得。其存在一個(gè) 共同的缺陷就是制劑穩(wěn)定差，不能滿足有效期的質(zhì)量要求。專利文獻(xiàn)CN101322702A公開 了一種注射用哌拉西林鈉舒巴坦鈉及其凍干粉針劑的制備方法，以及注射用的哌拉西林鈉 和舒巴坦鈉的分離純化方法，采用高速逆流色譜，以三氯甲烷、乙酸乙酯、甲醇和水配制構(gòu) 成固定相、流動相的溶劑體系，對哌拉西林鈉和舒巴坦鈉進(jìn)行分離純化，得到注射用的哌拉 西林鈉和舒巴坦鈉，冷凍干燥，無菌分裝，制得注射用哌拉西林鈉舒巴坦鈉。該專利從一定 程度上提高了制劑的純度，但只是將兩種成分簡單的無菌分裝制得，并沒有對活性成分哌 拉西林鈉和舒巴坦鈉進(jìn)行相應(yīng)的保護(hù)，導(dǎo)致產(chǎn)品穩(wěn)定性差，嚴(yán)重影響了臨床療效。專利文獻(xiàn) CN101269072A公開了一種含β -內(nèi)酰胺酶抑制劑和哌拉西林鈉的藥物組合物及其制備方 法，所述組合物由重量配比為1-100 1 0.001-2的哌拉西林鈉、β-內(nèi)酰胺酶抑制劑和 PH值調(diào)節(jié)劑組成。該專利加入了 PH值調(diào)節(jié)劑，避免了臨床上配伍造成的ρΗ值降低產(chǎn)生的 不溶或乳白色混濁現(xiàn)象，但稀釋后水溶液中同樣不穩(wěn)定，影響了療效。微型包囊與微型成球技術(shù)是近40年來應(yīng)用于藥物的新工藝、新技術(shù)，其制備過程 通稱微型包囊術(shù)，簡稱微囊化。微囊化利用天然的或合成的高分子材料為囊膜或成球材料， 將固體藥物或液體藥物作為囊心物包裹而成藥庫型微小膠囊稱微囊或使藥物溶解或分散 在成球材料中，形成基質(zhì)型微小球狀實(shí)體的固體骨架物稱微球。微囊和微球都可以是藥物 的載體成為給藥系統(tǒng)。這類藥物載體可以包載一種或多種藥物，囊心物也可以包括阻滯劑、 促進(jìn)劑或磁性粒子。然而微囊和微球普遍存在粒子分布范圍較大、容易粘連聚集、藥物穩(wěn)定性不好、突 釋較大、溶劑殘留、大量制備困難和工藝重現(xiàn)性差等諸多問題，制備符合工業(yè)化的具有優(yōu)良 緩釋特性和穩(wěn)定性的微囊和微球?qū)嵎且资?，制藥領(lǐng)域具有一般經(jīng)驗(yàn)的技術(shù)人員清楚地知道 在制備藥物微球制劑方面面臨各種困難，所有這些絕非簡單的理論可以預(yù)期解決的，事實(shí) 上同一種材料在不同的微球中對藥物的釋放具有不同甚至相反的作用。因此需要克服許多 難題，想方設(shè)法地優(yōu)化微球處方和工藝，以獲得穩(wěn)定性優(yōu)良的微球制劑。
現(xiàn)有技術(shù)沒有公開哌拉西林鈉舒巴坦鈉的微球制劑，本領(lǐng)域依然需要優(yōu)良的哌拉 西林鈉舒巴坦鈉的藥物組合物，其具有優(yōu)良的緩釋特性和穩(wěn)定性，本發(fā)明采用微球技術(shù)制 備了哌拉西林鈉舒巴坦鈉微球，提供了具有優(yōu)良的緩釋特性和穩(wěn)定性的哌拉西林鈉舒巴坦 鈉的微球注射劑。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明旨在面對現(xiàn)有上市本品因制備技術(shù)手段的限制，所得產(chǎn)品性質(zhì)不佳，臨床 用藥存在風(fēng)險(xiǎn)。本發(fā)明人參閱眾多相關(guān)文獻(xiàn)資料和大量實(shí)驗(yàn)總結(jié)，發(fā)現(xiàn)以微球制備技術(shù)對 主藥包裹后可以解決一系列的問題，現(xiàn)對本發(fā)明實(shí)現(xiàn)內(nèi)容陳述如下現(xiàn)已有許多微球研究的報(bào)道，一般以聚合物為骨架材料來制備微球，所述聚合物 可以是合成的或天然的，也可以是生物可降解的或生物不可降解的或生物可降解的和生物 不可降解的組合，優(yōu)選生物可降解的聚合物。可生物降解的聚合物，是指各種可以生物降 解但不易溶于水的可藥用的聚合物，包括但不限于聚丙交酯-乙交酯、聚乳酸、聚乙醇酸、 聚-3-羥基丁酸酯、聚乳酸-乙醇酸、聚乳酸-羥基乙酸共聚物、聚鄰酯、聚內(nèi)酯、聚酐、聚乙 烯醇(PVA)、聚乙二醇(PEG)、聚羥基丁酸酯-羥基戊酸酯共聚物、聚丙烯葡聚糖、聚羥基乙 酸、聚乳酸-聚乙二醇、聚羥乙酸-聚乙二醇、明膠、白蛋白、玉米蛋白、雞蛋白、小牛酪蛋白、 甘露醇、海藻糖中的一種或其中的兩種或兩種以上的混合物等。采用上述可以生物降解的 聚合物時(shí)，其分子量優(yōu)選處于5，000 500，000道爾頓的范圍。分子量大于500，000分子 量過大，進(jìn)入體內(nèi)后不容易降解，有可能難以實(shí)現(xiàn)適當(dāng)?shù)难帩舛?，而且釋放時(shí)間會變得過 長。分子量低于5000分子量過小，有可能難以實(shí)現(xiàn)緩釋的目的。聚合物預(yù)期的降解速率和 本發(fā)明活性成分預(yù)期的釋放曲線可取決于所用單體的種類、所用的均聚物或共聚物、以及 所用聚合物的不同混合物。發(fā)明人經(jīng)過了大量篩選的實(shí)驗(yàn)，令人驚奇地發(fā)現(xiàn)蛋白類聚合物比上述其它聚合 物更適合用于制備本發(fā)明的哌拉西林鈉舒巴坦鈉藥物組合物微球注射劑，蛋白類聚合物和 哌拉西林鈉舒巴坦鈉組合后具有優(yōu)異的成球性能，和優(yōu)異的藥物穩(wěn)定性。本發(fā)明最優(yōu)選為 白蛋白，其可生物降解，無明顯的抗原性，對本品有適宜的釋藥速率。本發(fā)明的白蛋白包括 但不限于牛血清白蛋白、人血清白蛋白、和蛋清白蛋白等。本發(fā)明的微球可以進(jìn)一步包含改善微球性質(zhì)的表面活性劑。適合的表面活性劑 包括但不限于泊洛沙姆188、聚乙烯吡咯烷酮、聚氧乙烯-失水山梨醇-脂肪酸酯例如吐溫 80、失水山梨醇脂肪酸酯、卵磷脂、聚氧乙烯烷基醚，優(yōu)選應(yīng)用泊洛沙姆188。本發(fā)明的微球可以進(jìn)一步包含可以影響微球藥物釋放的修飾材料，此類材料的非 限制性實(shí)例包括但不限于羧甲基纖維素鈉、糊精、PEG600、葡萄糖和甘氨膽酸鈉中的一種 或其中的兩種或兩種以上的混合物等。本發(fā)明優(yōu)選PEG600。本發(fā)明還優(yōu)選應(yīng)用了甘露醇，以加快活性藥物的釋放。本發(fā)明經(jīng)過大量的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)篩選和論證，最終提供以下技術(shù)方案一種哌拉西林鈉舒巴坦鈉藥物組合物微球注射劑，其是由哌拉西林鈉、舒巴坦鈉 為活性成分和白蛋白、泊洛沙姆188、PEG600和甘露醇組成，各組分的重量份數(shù)為哌拉西林鈉 2 4份舒巴坦鈉1份
4[oo17] 白蛋白5一15份[oo18] 泊洛沙姆1882．5—7．5份[oo19] PEG6002一lo份
甘露醇1．6一lo份。
作為本發(fā)明的一組優(yōu)選方案，上述的微球注射劑，各組份的重量份數(shù)為
哌拉西林鈉2—4份
舒巴坦鈉l份
白蛋白6一lo份
泊洛沙姆1883—5份
PEG6005—7份
甘露醇2—5份。
上述所述的組分中，白蛋白是作為微球的載體，是形成微球的基質(zhì)且與活性藥物完全相容。PEG600和泊洛沙姆188作為修飾材料和表面活性劑，有利于微球的形成和提高穩(wěn)定性。甘露醇作為稀釋劑調(diào)節(jié)，起到一定的稀釋和骨架作用，使形成的微球外觀圓整，復(fù)溶更快。
微球可以采用微球的常規(guī)制備方法制得，如采用復(fù)乳一液中干燥兩步成球法1噴霧干燥法1溶劑揮發(fā)法以及噴霧萃取法等常規(guī)方法制備。具體地，可參見相分離法(USP4，673，595；EP525lo)1熔融擠出后低溫粉碎法(USPS5，134，122；5，192，74l；5，225，205；5，43l，348；5，439，688；5，445，832矛口5，776，885)1復(fù)孚L蒸發(fā)法(W／。／W)(美國專利號4，652，44l；4，711，782；4，954，298；5，06l，492；5，330，767；5，476，663；5，480，656；5，611，97l；5，63l，020和5，63l，021)1單乳蒸發(fā)(。／W)(美國專利號4，389，330矛口5，945，126；Shameem M，Lee Hee Y。ng，DeluCa P．P．，AAPS PharmSCi．，l(3)artiCle 7，1999；K。StanSki?。畐．，Pharm．DeV．TeCh．5，585—596，2000)矛口噴霧干燥(工E920956)。
本發(fā)明優(yōu)選噴霧干燥法，在這種方法中，將待干燥的材料溶液1或者生物可降解聚合物和藥物均一地溶解成混懸液或乳液，然后通過噴霧，并經(jīng)熱空氣以蒸發(fā)所用溶劑。噴霧干燥法的優(yōu)點(diǎn)包括可以連續(xù)操作1生產(chǎn)效率高1如起始原輔料均無菌，則在密閉的生產(chǎn)過程可以滿足GMP要求；噴霧干燥法制備的微球粒徑較小，均勻性好，藥物釋放快，便于操作控制，重現(xiàn)性好，有利于工業(yè)化生產(chǎn)。
但噴霧干燥也存在易粘附聚集和緩釋微球在溶于注射溶液中時(shí)難以分散和懸浮等缺點(diǎn)，因此要求微球在長期儲存中保證穩(wěn)定性和要求改善微球的可注射性。
本發(fā)明人克服了上述缺點(diǎn)，制備了這樣的微球，并通過所優(yōu)化的微球配方提高了微球的水溶性從而增加了在注射溶液中的可注射性。本發(fā)明制備的哌拉西林鈉舒巴坦鈉藥物組合物微球注射劑可容易地溶于或混懸于本領(lǐng)域常用的注射溶媒中。
特別地，本發(fā)明人利用了微球表面粘附的藥物以及孔洞的釋放，即微球的突釋，提供了藥物速釋的基礎(chǔ)作用，以迅速達(dá)到治療效果。本發(fā)明微球的突釋(1小時(shí)內(nèi)以哌拉西林鈉計(jì))在18—25％之間。
本發(fā)明還提供了一種哌拉西林鈉舒巴坦鈉藥物組合物微球注射劑的制備方法，其中采用噴霧干燥法制備微球，具體步驟為
(1)將哌拉西林鈉1舒巴坦鈉1PEG6001泊洛沙姆1881白蛋白和甘露醇完全溶于適量的注射用水中，過濾，得澄清溶液；(2)將上述溶液倒入噴霧干燥器中，調(diào)整噴霧條件，噴霧干燥，得到形狀均一的白 色微球；(3)將得到的微球最后在溫度為80 120°C，時(shí)間為2 12h下進(jìn)行加熱固化，分 裝至西林瓶中，得到哌拉西林鈉舒巴坦鈉微球注射劑。上述所述的制備方法，其噴霧條件為進(jìn)口溫度為60_90°C，出口溫度約30-50°C， 噴嘴大小0. 5mm-lmm,噴液流速6_15ml/min，壓縮氣流速度10_20L/min。上述所述的方法制得的微球粒徑在0. 25-0. 8 μ m之間，包封率為89_94%。上述所述的方法制得的微球體外釋放度范圍為哌拉西林鈉1小時(shí)內(nèi)釋放為 18% -25%, 10小時(shí)內(nèi)釋放為65-75%，16小時(shí)內(nèi)釋放為85-95% ；舒巴坦鈉1小時(shí)內(nèi)釋放 為18% -25%, 10小時(shí)內(nèi)釋放為65-75%, 16小時(shí)內(nèi)釋放為85-95%。本發(fā)明優(yōu)于現(xiàn)有的技術(shù)，具體地，其利用注射在體內(nèi)可生物降解的微球，該微球能 夠在預(yù)定時(shí)間段內(nèi)接近線性地控制釋放抗生素，以治療和防止?fàn)可嫔眢w的感染。微球顯示 接近線性的抗生素遞送，遞送時(shí)間為1天，其水平超過對于通常發(fā)現(xiàn)為感染原因的有機(jī)體 的最小抑菌濃度(MIC)。因此本發(fā)明的一個(gè)目的是提供用于治療和防止感染的抗生素微球， 該微球能夠在延長的時(shí)間段內(nèi)接近線性地釋放抗生素，其水平超過對于通常發(fā)現(xiàn)為感染原 因的有機(jī)體的最小抑菌濃度。雖不拘于已有理論，但可以認(rèn)為本發(fā)明緩釋微球的作用機(jī)理包括但不限于為當(dāng)其 注射入體內(nèi)以后，隨血液循環(huán)逐步擴(kuò)散，體內(nèi)循環(huán)過程中，因?yàn)榭缮锝到鈽渲蝗苡谒?但可以被機(jī)體逐步降解，隨著其逐步降解，微球中所包含的藥物被逐步釋放出來，由此實(shí)現(xiàn) 緩釋和長效的目的。具體地，在制備緩釋微球的情況下，制備的微球的藥物釋放速率極大地 取決于生物可降解聚合物的組成或含量、添加劑的類型或含量、溶劑的組成等。除了加工參 數(shù)外，影響微球的形態(tài)、尺寸或性質(zhì)的其它參數(shù)可被用于控制藥物的釋放速率，所述參數(shù)包 括噴出噴射溶液的噴嘴的類型(例如壓力式霧化類型、氣流式霧化類型、離心式霧化類型、 雙噴嘴式霧化類型)；噴霧溶液的供給速率；和干燥空氣的溫度、供給量和供給速率。此外， 噴霧干燥法提供了連續(xù)的過程，有利于將小規(guī)模生產(chǎn)轉(zhuǎn)化為大規(guī)模生產(chǎn)。作為本發(fā)明另一優(yōu)選實(shí)施方案，所述的哌拉西林鈉舒巴坦鈉藥物組合物微球注射 劑的制備方法，具體步驟為(1)將哌拉西林鈉、舒巴坦鈉、PEG600、泊洛沙姆188、白蛋白和甘露醇完全溶于適 量的注射用水中，過濾，得澄清溶液；(2)將上述溶液倒入噴霧干燥器中，調(diào)整噴霧條件進(jìn)口溫度為60-90°C，出口溫 度約30-50°C，噴嘴大小0. 5mm-lmm,噴液流速6_15ml/min，壓縮氣流速度10_20L/min，噴霧 干燥，得到形狀均一的白色微球；(3)將得到的微球最后在溫度為80 120°C，時(shí)間為2 12h下進(jìn)行加熱固化，分 裝至西林瓶中，得到哌拉西林鈉舒巴坦鈉微球注射劑。為了將本發(fā)明的微球制成注射劑，也可以將微球進(jìn)行滅菌。本發(fā)明可以采用的滅 菌方法可以是藥學(xué)領(lǐng)域的任意滅菌法，例如各種物理滅菌法或者化學(xué)滅菌法，諸如濕熱滅 菌法、干熱滅菌法、除菌濾過法、輻射滅菌法和環(huán)氧乙烷滅菌法等。本發(fā)明所述的微球注射劑，使用前例如加入規(guī)定量的注射用水均勻混懸，制成注
6射液。然后例如肌注來給藥的。例如，本發(fā)明產(chǎn)品可根據(jù)藥效需要的劑量一次注射1 2 瓶，一日注射1次等。本發(fā)明制備的哌拉西林鈉舒巴坦鈉藥物組合物微球注射劑，相比于現(xiàn)有技術(shù)，優(yōu) 點(diǎn)表現(xiàn)在(1)穩(wěn)定性好，主要成分哌拉西林鈉和舒巴坦鈉被包埋于微球內(nèi)，大大提高了制劑 的穩(wěn)定性； (2)微球包封率高，采用本發(fā)明的特定組分和噴霧干燥法制備的微球，包封率相比 于其他方法和組分大大提高；(3)制備工藝簡單重現(xiàn)性好，本發(fā)明采用一般制劑常用的生產(chǎn)設(shè)備，無特殊操作， 成本低。(4)微球粒子分布均勻，可注射性好，且具有優(yōu)良緩釋特性和穩(wěn)定性。


附圖1是實(shí)施例一所制備樣品的微球粒徑分布圖。附圖2是實(shí)施例二所制備樣品的微球粒徑分布圖。附圖3是實(shí)施例三所制備樣品的微球粒徑分布圖。附圖4是實(shí)施例四所制備樣品的微球粒徑分布圖。附圖5是實(shí)施例一所制備的微球的體外釋放曲線，曲線A為PH7. 4的模擬釋放液 中的哌拉西林鈉的體外釋放曲線；附圖6是實(shí)施例一所制備的微球的體外釋放曲線，曲線A為PH7. 4的模擬釋放液 中的舒巴坦鈉的體外釋放曲線；附圖7是實(shí)施例三所制備的微球的體外釋放曲線，曲線A為微球穩(wěn)定性考察開始 時(shí)在PH7. 4的模擬釋放液中的哌拉西林鈉的體外釋放，曲線B為微球穩(wěn)定性考察3個(gè)月后 在PH7. 4的模擬釋放液中的哌拉西林鈉的體外釋放，曲線C為微球穩(wěn)定性考察6個(gè)月后在 PH7. 4的模擬釋放液中的哌拉西林鈉的體外釋放；附圖8是實(shí)施例三所制備的微球的體外釋放曲線，曲線A為微球穩(wěn)定性考察開始 時(shí)在PH7. 4的模擬釋放液中的舒巴坦鈉的體外釋放，曲線B為微球穩(wěn)定性考察3個(gè)月后在 PH7. 4的模擬釋放液中的舒巴坦鈉的體外釋放，曲線C為微球穩(wěn)定性考察6個(gè)月后在PH7. 4 的模擬釋放液中的舒巴坦鈉的體外釋放。
具體實(shí)施例方式以下將通過實(shí)施例、對比例及試驗(yàn)例對本發(fā)明進(jìn)行進(jìn)一步的解釋說明，這些列舉 均不作為對本發(fā)明的進(jìn)一步限制。實(shí)施例1哌拉西林鈉舒巴坦鈉藥物組合物微球注射劑的制備處方(100瓶)哌拉西林鈉 40g舒巴坦鈉IOg白蛋白60g泊洛沙姆188 30g
PEG60050g甘露醇20g制備過程(1)將40g哌拉西林鈉、IOg舒巴坦鈉、50gPEG600、20g甘露醇、30g泊洛沙姆188 和60g白蛋白溶于IOOOml注射用水中，過濾，得澄清溶液；(2)將上述溶液倒入噴霧干燥器中，調(diào)整噴霧條件進(jìn)口溫度為70°C，出口溫度約 350C，噴嘴大小0. 5mm,噴液流速6ml/min，壓縮氣流速度lOL/min，噴霧干燥，得到形狀均一 的白色微球；(3)將得到的微球最后在溫度為100°C，時(shí)間為8h下進(jìn)行加熱固化分裝至西林瓶 中，得到哌拉西林鈉舒巴坦鈉藥物組合物微球注射劑。對比例2哌拉西林鈉舒巴坦鈉藥物組合物微球注射劑的制備本對比例中除了不含有對藥物釋放速度用影響作用的甘露醇外，其他原輔料用量 及制備工藝和實(shí)施例1完全相同，獲得不規(guī)則且粒徑不均勻的微球樣品。實(shí)施例2哌拉西林鈉舒巴坦鈉藥物組合物微球注射劑的制備處方(100瓶)哌拉西林鈉 20g舒巴坦鈉IOg白蛋白80g泊洛沙姆188 40gPEG60060g甘露醇40g制備過程(1)將20g哌拉西林鈉、IOg舒巴坦鈉、60gPEG600、40g甘露醇、80g白蛋白和40g 泊洛沙姆188溶于2000ml注射用水中，過濾，得澄清溶液；(2)將上述溶液倒入噴霧干燥器中，調(diào)整噴霧條件進(jìn)口溫度為80°C，出口溫度約 40°C，噴嘴大小1mm，噴液流速15ml/min，壓縮氣流速度20L/min，噴霧干燥，得到形狀均一 的白色微球；(3)將得到的微球最后在溫度為80°C，時(shí)間為12h下進(jìn)行加熱固化分裝至西林瓶 中，得到哌拉西林鈉舒巴坦鈉藥物組合物微球注射劑。對比例2哌拉西林鈉舒巴坦鈉藥物組合物微球注射劑的制備本對比例中除了不含有對改善微球表面性質(zhì)的活性劑泊洛沙姆188外，其他原輔 料用量及制備工藝和實(shí)施例2完全相同，制備獲得不規(guī)則且粒徑不均勻的微球樣品。 實(shí)施例3哌拉西林鈉舒巴坦鈉藥物組合物微球的制備處方(100瓶)哌拉西林鈉 40g舒巴坦鈉IOg白蛋白IOOg泊洛沙姆188 50gPEG60070g
甘露醇50g制備過程(1)將40g哌拉西林鈉、IOg舒巴坦鈉、70gPEG600、50g甘露醇、IOOg白蛋白和50g 泊洛沙姆188溶于2000ml注射用水中，過濾，得澄清溶液；(2)將上述溶液倒入噴霧干燥器中，調(diào)整噴霧條件進(jìn)口溫度為70°C，出口溫度約 45°C，噴嘴大小0. 8mm,噴液流速12ml/min，壓縮氣流速度15L/min，噴霧干燥，得到形狀均 一的白色微球；(3)將得到的微球最后在溫度為120°C，時(shí)間為4h下進(jìn)行加熱固化分裝至西林瓶 中，得到哌拉西林鈉舒巴坦鈉藥物組合物微球注射劑。對比例3哌拉西林鈉舒巴坦鈉藥物組合物微球注射劑的制備本對比例中一些輔料，特別是對微球成形有重要影響的輔料的用量在本發(fā)明優(yōu)選 范圍之外，其制備工藝和實(shí)施例3完全相同，獲得形狀不規(guī)則的粉狀微球樣品。處方(100瓶)哌拉西林鈉40g舒巴坦鈉IOg白蛋白40g泊洛沙姆18880gPEG60030g甘露醇70g制備過程(1)將40g哌拉西林鈉、IOg舒巴坦鈉、30gPEG600、70g甘露醇、40g白蛋白和80g 泊洛沙姆188溶于2000ml注射用水中，過濾，得澄清溶液；(2)將上述溶液倒入噴霧干燥器中，調(diào)整噴霧條件進(jìn)口溫度為75°C，出口溫度約 45°C，噴嘴大小0. 9mm,噴液流速13ml/min，壓縮氣流速度18L/min，噴霧干燥，得到形狀不 規(guī)則的白色微球；(3)將得到的微球最后在溫度為100°C，時(shí)間為IOh下進(jìn)行加熱固化分裝至西林瓶 中，得到哌拉西林鈉舒巴坦鈉藥物組合物微球注射劑。實(shí)施例4哌拉西林鈉舒巴坦鈉藥物組合物微球注射劑的制備處方(100瓶)哌拉西林鈉IOg舒巴坦鈉5g白蛋白50g泊洛沙姆18815gPEG60035g甘露醇IOg制備過程(1)將IOg哌拉西林鈉、5g舒巴坦鈉、35gPEG600、10g甘露醇、50g蛋白和15g泊洛 沙姆188溶于1500ml注射用水中，過濾，得澄清溶液；(2)將上述溶液倒入噴霧干燥器中，調(diào)整噴霧條件進(jìn)口溫度為80°C，出口溫度約50°C，噴嘴大小1mm，噴液流速15ml/min，壓縮氣流速度20L/min，噴霧干燥，得到形狀均一 的白色微球；(3)將得到的微球最后在溫度為120°C，時(shí)間為5h下進(jìn)行加熱固化分裝至西林瓶 中，得到哌拉西林鈉舒巴坦鈉藥物組合物微球注射劑。對比例4哌拉西林鈉舒巴坦鈉藥物組合物微球注射劑的制備本對比例中，用吐溫80代替輔料泊洛沙姆188和用PEG1000代替PEG600，按照實(shí) 施例4進(jìn)行制備，獲得了微球注射劑，進(jìn)行對比分析。處方(100瓶)哌拉西林鈉 IOg舒巴坦鈉 5g白蛋白50g吐溫8015gPEG1000 35g甘露醇IOg制備過程(1)將IOg哌拉西林鈉、5g舒巴坦鈉、35gPEG1000、10g甘露醇、50g白蛋白和15g 吐溫80溶于1500ml注射用水中，過濾，得澄清溶液；(2)將上述溶液倒入噴霧干燥器中，調(diào)整噴霧條件進(jìn)口溫度為80°C，出口溫度約 50°C，噴嘴大小1mm，噴液流速15ml/min，壓縮氣流速度20L/min，噴霧干燥，得到形狀不規(guī) 則的白色微球；(3)將得到的微球最后在溫度為120°C，時(shí)間為5h下進(jìn)行加熱固化分裝至西林瓶 中，得到哌拉西林鈉舒巴坦鈉藥物組合物微球注射劑。試驗(yàn)例1微球的形態(tài)、粒徑及其分布微球的形態(tài)、粒徑及其分布是保證藥物發(fā)揮應(yīng)有作用的重要一環(huán)。采用粒子分布 光度測定儀，將制備的干燥微球粉末用含0. 02%的Tween-80水溶液分散后，測定本發(fā)明實(shí) 施例1-4制備的微球的粒徑，90%的粒徑小于0. 70 μ m,全部介于0. 25-0. 80 μ m之間，形態(tài) 為圓整球形或橢圓形的球體，分布均勻。本發(fā)明對比例1-4制備的微球?yàn)闊o規(guī)則形態(tài)，粒徑 分布不均勻，粒徑大部分大于0. 80 μ m。試驗(yàn)例2微球的包封率測定將微球用離心或過濾等方法分離后，用HPLC法檢測微球內(nèi)的藥物哌拉西林鈉和 舒巴坦鈉的含量，通過公式包封率=微球內(nèi)的藥量/投藥量X 100%計(jì)算實(shí)施例1-4制備的微球活性藥物哌拉西林鈉和舒巴坦鈉的包封率，均介于 89-94%之間。含量檢測法色譜柱=DiamonsiITM(鉆石)十八烷基鍵合硅膠為填充劑(250X4. 6mm, 5 μ m)；流動相甲醇-水-0. 2mol/L磷酸二氫鈉溶液-10 %四丁基氫氧化銨溶液 (450 447 100 3)；流速1. Oml/min ；檢測波長220nm ；進(jìn)樣量20 μ 1。在該色譜條件 下，哌拉西林鈉的保留時(shí)間為6. Omin，舒巴坦鈉的保留時(shí)間為9. 7min。
試驗(yàn)例3微球的體外釋放試驗(yàn)試驗(yàn)樣品根據(jù)本發(fā)明實(shí)施例1-4所述的方法制備的微球。實(shí)驗(yàn)儀器水浴恒溫振蕩器、離心機(jī)。實(shí)驗(yàn)條件溫度37士0.5°C，轉(zhuǎn)速100rpm。實(shí)驗(yàn)方法精密稱取實(shí)驗(yàn)樣品約10mg，置于容積為IOOml的具蓋血清瓶中，加90ml 釋放介質(zhì)(0.02%的Tween-80)，置于水浴恒溫振蕩器中，保持一定的溫度和轉(zhuǎn)速按時(shí)取樣。取樣方法精取5ml溶液，3000轉(zhuǎn)條件下離心lOmin，再補(bǔ)加5ml的釋放介質(zhì)，取出 液用HPLC檢測。取樣時(shí)間點(diǎn)(小時(shí)):1、2、4、6、8、10、12、16、20、24試驗(yàn)結(jié)果本發(fā)明實(shí)施例1、實(shí)施例3所制備的微球釋放試驗(yàn)哌拉西林鈉1小時(shí)的 累積釋放率分別為21. 6%,22. 6%，24小時(shí)的累積釋放率分別為94. 7%,95. 0%。微球釋放 試驗(yàn)結(jié)果參見附圖5中曲線A和附圖7中曲線A。本發(fā)明實(shí)施例1、實(shí)施例3中舒巴坦鈉1小時(shí)的累積釋放率分別為18.6%、 21. 6%,24小時(shí)的累積釋放率分別為93. 7%,94. 9%。微球釋放試驗(yàn)結(jié)果分別參見附圖6、 附圖8中曲線A。根據(jù)上述同樣的方法，測試了對比例1-4制備的微球，與實(shí)施例1-4制備的微球相 比，分別存在粒徑較大，分布不均勻，形狀不規(guī)則，釋放慢，包封率低，穩(wěn)定性差等不足，因此 這些對比例從不同方面充分說明了本發(fā)明的技術(shù)方案意外地具有令人滿意的有益效果。試驗(yàn)例4穩(wěn)定性考察將本發(fā)明實(shí)施例1-4制備的樣品和上海新先鋒藥業(yè)有限公司生產(chǎn)的注射用哌拉 西林鈉舒巴坦鈉分別于高溫40°C、相對濕度75%條件下加速試驗(yàn)6個(gè)月，分別在第0、1、2、 3、6個(gè)月末取樣，檢測各項(xiàng)指標(biāo)的變化，結(jié)果本發(fā)明實(shí)施例制備的樣品各項(xiàng)檢測指標(biāo)均無明 顯變化，而上市制劑加速6個(gè)月后有關(guān)物質(zhì)明顯增加，含量明顯降低，復(fù)溶后澄清度不符合 規(guī)定。說明了本發(fā)明在增加產(chǎn)品穩(wěn)定性方面的優(yōu)越性。將制備的微球在穩(wěn)定性試驗(yàn)的條件 下放置6個(gè)月后，與試驗(yàn)前相比較，注射用微球的外觀形態(tài)、粒徑及其分布沒有發(fā)生變化； 與試驗(yàn)前相比較，微球在穩(wěn)定性試驗(yàn)的條件下放置6個(gè)月后的體外釋放曲線沒有顯著性變 化，附圖7-8中曲線B、C與曲線A類似；說明了本發(fā)明的注射用微球具有優(yōu)異的穩(wěn)定性和釋 放度。綜上所述，本文從不同方面通過文字、數(shù)據(jù)以及對比實(shí)施例說明了本發(fā)明的技術(shù) 方案及其有益的技術(shù)效果。本發(fā)明根據(jù)活性藥物的特性和不穩(wěn)定性從復(fù)雜多樣的藥用輔料 中組合出的配方具有令人驚奇的意外效果，尤其為穩(wěn)定性好、包封率高、粒子分布均勻，溶 劑殘留少，制備工藝重現(xiàn)性好適宜工業(yè)化生產(chǎn)，可注射性好，且具有優(yōu)良緩釋特性，豐富和 滿足了臨床需要。
權(quán)利要求
一種哌拉西林鈉舒巴坦鈉藥物組合物微球注射劑，其特征在于是由哌拉西林鈉、舒巴坦鈉、白蛋白、泊洛沙姆188、PEG600和甘露醇組成。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的哌拉西林鈉舒巴坦鈉藥物組合物微球注射劑，其特征在于以 重量份數(shù)計(jì)的各組分組成為哌拉西林鈉 2 4份 舒巴坦鈉1份白蛋白5 15份泊洛沙姆188 2. 5 7. 5份 PEG6002 10 份甘露醇1. 6 10份。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的哌拉西林鈉舒巴坦鈉藥物組合物微球注射劑，其特征在于以 重量份數(shù)計(jì)的各組分組成為哌拉西林鈉2 4份舒巴坦鈉1份白蛋白6 10份泊洛沙姆1883 '5份PEG6005 7份甘露醇2 5份。
4.根據(jù)權(quán)利要求1 3任一所述的哌拉西林鈉舒巴坦鈉藥物組合物微球注射劑，其特 征在于在制備過程中，采用了噴霧干燥法制備微球。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的哌拉西林鈉舒巴坦鈉藥物組合物微球注射劑的制備方法，其 特征在于包括以下制備步驟(1)將哌拉西林鈉、舒巴坦鈉、PEG600、泊洛沙姆188、白蛋白和甘露醇完全溶于適量的 注射用水中，過濾，得澄清溶液；(2)將上述溶液倒入噴霧干燥器中，調(diào)整噴霧條件，噴霧干燥，得到形狀均一的白色微球；(3)將得到的微球最后在溫度為80 120°C，時(shí)間為2 12h下進(jìn)行加熱固化，分裝至 西林瓶中，得到哌拉西林鈉舒巴坦鈉藥物組合物微球注射劑。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的方法，其特征在于噴霧條件為進(jìn)口溫度為60 90°C，出口 溫度約30 50°C，噴嘴大小0. 5mm-lmm,噴液流速6_15ml/min，壓縮氣流速度10_20L/min。
7.根據(jù)權(quán)利要求5-6任一所述方法制得的微球注射劑和根據(jù)權(quán)利要求1-4任一所述的 微球注射劑，其特征在于微球粒徑在0. 25-0. 80 μ m之間，哌拉西林鈉和舒巴坦鈉的包封率 為 89-94% ο
8.根據(jù)權(quán)利要求1_4、7任一所述的微球注射劑，其特征在于微球體外釋放度范圍 為哌拉西林鈉1小時(shí)內(nèi)釋放為18% -25%, 10小時(shí)內(nèi)釋放為65-75%，16小時(shí)內(nèi)釋放為 85-95% ；舒巴坦鈉1小時(shí)內(nèi)釋放為18%-25%，10小時(shí)內(nèi)釋放為65-75%，16小時(shí)內(nèi)釋放 為 85-95% ο
全文摘要
本發(fā)明公開了一種哌拉西林鈉舒巴坦鈉藥物組合物微球注射劑，其特征在于是由哌拉西林鈉、舒巴坦鈉、白蛋白、泊洛沙姆188、PEG600和甘露醇組成。特別地，由重量份數(shù)計(jì)的2～4份哌拉西林鈉、1份舒巴坦鈉、6～10份白蛋白、3～5份泊洛沙姆188、5～7份PEG600、和2～5份甘露醇組成。相比于現(xiàn)有技術(shù)，本發(fā)明制備的哌拉西林鈉舒巴坦鈉藥物組合物微球注射劑具有穩(wěn)定性好、包封率高、制備工藝重現(xiàn)性好適宜工業(yè)化生產(chǎn)，粒子分布均勻，可注射性好，且具有優(yōu)良緩釋特性。
文檔編號A61K9/16GK101983629SQ20101024634
公開日2011年3月9日 申請日期2010年8月6日 優(yōu)先權(quán)日2010年8月6日
發(fā)明者胡建榮 申請人:胡建榮