專利名稱：一種氯吡格雷或其藥學(xué)上可接受鹽的固體制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種抗凝血藥氯吡格雷或其有藥用活性的鹽的固體制劑及其制備方法。
背景技術(shù)：
氯吡格雷是一種新穎的噻吩并吡啶類抗血小板藥物，化學(xué)結(jié)構(gòu)類似于噻氯匹定， 僅在側(cè)鏈上多一個(gè)羧甲基。氯吡格雷經(jīng)過體內(nèi)代謝，其活性代謝產(chǎn)物可選擇性地、不可逆地 與血小板膜表面一種嘌呤性二磷酸腺苷(ADP)受體結(jié)合，阻斷ADP對(duì)腺苷酸環(huán)化酶的抑制 作用，從而促進(jìn)cAMP依賴的、PGEl刺激的舒血管物質(zhì)刺激磷酸蛋白(VASP)的磷酸化，抑制 纖維蛋白原受體(GPIIb/IIIa)活化進(jìn)而抑制血小板聚集。此外，氯吡格雷可降低血小板選 擇蛋白(P-selectin，⑶62，一種血小板脫顆粒的標(biāo)志物)的表達(dá)，抑制血小板的活化。臨 床用于預(yù)防和治療因血小板高聚集狀態(tài)引起的心、腦及其它動(dòng)脈的循環(huán)障礙疾病。近年來，我國(guó)人群動(dòng)脈粥樣硬化導(dǎo)致的血管性疾病的患病率、發(fā)病率以及其危險(xiǎn) 因素水平呈不斷上升的趨勢(shì)。隨著我國(guó)人口老齡化趨勢(shì)的加快，老年血管性疾病日益突出， 并成為致殘致死的首位原因。中國(guó)每年死于血管性疾病的人數(shù)達(dá)到100多萬(wàn)人，存活的患 者中40%以上重殘，需長(zhǎng)期住院或家庭照顧，給社會(huì)帶來了巨大的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。臨床常用劑量的氯吡格雷(彡75mg, qd，彡4d)可選擇性地、不可逆地抑制ADP誘 導(dǎo)的血小板聚集，此作用在首次給藥后2h內(nèi)即可觀測(cè)到，重復(fù)給藥3 7d后達(dá)到穩(wěn)態(tài)，此 時(shí)血小板聚集抑制率平均可達(dá)40% 60%。停藥后，一般于5 8d內(nèi)血小板聚集性(和 出血時(shí)間)逐漸恢復(fù)至基線水平。氯吡格雷經(jīng)胃腸道吸收后在肝臟內(nèi)迅速代謝，血漿中原形藥物濃度極低，其藥代 動(dòng)力學(xué)資料多以主要循環(huán)代謝產(chǎn)物——無(wú)活性的SR26334為代表。口服給藥后，約50%劑 量經(jīng)胃腸道吸收，食物和抗酸劑并不顯著改變其生物利用度。SR26334的血藥濃度達(dá)峰時(shí)間 (Tmax)約為lh。健康志愿者口服單劑量氯吡格雷50 150mg后，其血漿SR26334的峰濃度 (Cmax)及AUC與劑量(至少此范圍內(nèi))呈線性相關(guān)，連續(xù)服藥3 8d后，血漿SR26334濃度 達(dá)穩(wěn)態(tài)。血漿中氯吡格雷及SR26334與血漿蛋白高度可逆性結(jié)合(分別為98%和94% )。 氯吡格雷在體外無(wú)生物活性，需經(jīng)肝細(xì)胞色素P450酶系(可能主要是CYPlA亞家族)轉(zhuǎn)化 后產(chǎn)生具有活性的代謝產(chǎn)物，此產(chǎn)物至今仍未明確。無(wú)論是單劑量還是連續(xù)給藥，SR26334 的血漿清除半衰期為7 8h，代謝產(chǎn)物分別通過尿液和糞便排除。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的一個(gè)目的是提供氯吡格雷或其藥學(xué)上可接受鹽的固體制劑。另一個(gè)目的 是提供一種簡(jiǎn)單便捷的制備工藝。本發(fā)明中采用如下技術(shù)方案以氯吡格雷或其藥學(xué)上可接受的鹽為主藥，以乳糖、 部分預(yù)膠化淀粉、羥丙甲基纖維素、二氧化硅、滑石粉為輔料，粉末直接壓片。各組分的重量百分比為[0009 [0010 [0011 [0012 [0013 [0014 [0015 [0016 [0017 [0018 [0019 [0020
氯吡格雷或其藥學(xué)上可接受鹽為固體制劑重量的6. 0 40. 0%
乳糖的含量為固體制劑重量的20% 32% ；
部分預(yù)膠化淀粉含量為固體制劑重量的30% 43% ；
羥丙甲基纖維素的含量為固體制劑重量的3% 10% ； 二氧化硅的含量為固體制劑含量的 3% ；
滑石粉的含量為固體制劑含量的2% 6%。
-種氯吡格雷或其藥學(xué)上可接受鹽的固體制劑制備方法t
本發(fā)明提供了-上述方法為
1)將氯吡格雷與二氧化硅混合均勻；
2)將乳糖、部分預(yù)膠化淀粉、羥丙甲基纖維素加入到1)中，混合均勻；
3)將滑石粉加入到2)中，混合均勻后，制成適宜的固體制劑。 本發(fā)明通過實(shí)驗(yàn)對(duì)輔料的精心挑選，采用干法混合工藝達(dá)到了相當(dāng)好的流動(dòng)性，
無(wú)論是壓片或者裝膠囊都能達(dá)到產(chǎn)品質(zhì)量要求，避免使用濕法制粒工藝，從而避免了氯吡 格雷或其有藥用活性的鹽遇水降解的問題。同時(shí)因?yàn)槭褂昧撕线m的輔料組合解決了氯吡格 雷本身具有的粘性較大的問題，能夠保證生產(chǎn)的順利進(jìn)行。此外，本發(fā)明提供的制備方法， 生產(chǎn)周期短、物料損耗小，同時(shí)物料在空氣中暴露的時(shí)間也縮短了，從而更適宜于工業(yè)化， 并更好的保證了成品的質(zhì)量。本發(fā)明最優(yōu)選的配方組成見實(shí)施例。本發(fā)明的的組分篩選過程如下由于氯吡格雷本身具有的粘性較大，因此在工藝中首先解決粘沖的問題。但由于 氯吡格雷與硬脂酸鎂會(huì)發(fā)生相互作用，導(dǎo)致藥劑學(xué)中常用的潤(rùn)滑劑不能使用。因此我們采 用滑石粉代替硬脂酸鎂進(jìn)行處方篩選。并在處方篩選過程中發(fā)現(xiàn)二氧化硅與氯吡格雷進(jìn)行 預(yù)混合可有效的改善，氯吡格雷的流動(dòng)性和降低粘沖。在填充劑的選擇方面，曾嘗試采用單獨(dú)部分預(yù)膠化淀粉或乳糖作為稀釋劑，但在 實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，單獨(dú)使用一種稀釋劑無(wú)法達(dá)到與原研制劑的一致溶出行為。在同時(shí)使用部分 預(yù)膠化淀粉和乳糖作為填充劑時(shí)，當(dāng)用量達(dá)到本說明書中的比例時(shí)具有較好的溶出行為。
具體實(shí)施例方式以下通過實(shí)施例進(jìn)一步說明本發(fā)明，但不作為對(duì)本發(fā)明的限制。實(shí)施例1 硫酸氫氯吡格雷片(25mg規(guī)格) 制法1、將硫酸氫氯吡格雷與二氧化硅混合均勻；2、在1中加入乳糖、部分預(yù)膠化淀粉、羥丙甲基纖維素混合均勻；3、在2中加入滑石粉，混合均勻；然后壓片。實(shí)施例2 硫酸氫氯吡格雷片(75mg規(guī)格) 制法1、將硫酸氫氯吡格雷與二氧化硅混合均勻；2、在1中加入乳糖、部分預(yù)膠化淀粉、羥丙甲基纖維素混合均勻；3、在2中加入滑石粉，混合均勻；然后壓片。
權(quán)利要求
一種含氫氯吡格雷或其鹽的固體制劑，其特征是以氯吡格雷或其鹽作為主藥，以乳糖，部分預(yù)膠化淀粉，羥丙甲基纖維素，二氧化硅，滑石粉為輔料。
2.權(quán)利要求1所述的固體制劑，其特征是各組分的重量百分比為氯吡格雷或其藥學(xué) 上可接受鹽為固體制劑重量的6. 0 40. 0%，乳糖的含量為固體制劑重量的20% 32% ； 部分預(yù)膠化淀粉含量為固體制劑重量的30% 43%;羥丙甲基纖維素的含量為固體制劑重 量的3% 10% ；二氧化硅的含量為固體制劑含量的 3% ；滑石粉的含量為固體制劑 含量的2% 6%。
3.權(quán)利要求1、2所述的氯吡格雷或其鹽的固體制劑的制備方法，其特征是1)將二氧化硅先與氯吡格雷或其鹽混合均勻；2)在1)中加入乳糖，部分預(yù)膠化淀粉，羥丙甲基纖維素混合均勻；3)在2)中加入滑石粉混合均勻，制成適宜的固體制劑。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種氯吡格雷或其藥學(xué)上可接受鹽的固體制劑，本發(fā)明采用如下技術(shù)方案以氯吡格雷或其藥學(xué)上可接受的鹽為主藥，以乳糖、部分預(yù)膠化淀粉、羥丙甲基纖維素、二氧化硅、滑石粉為輔料，粉末直接壓片。
文檔編號(hào)A61K47/38GK101926756SQ201010252488
公開日2010年12月29日 申請(qǐng)日期2010年8月12日 優(yōu)先權(quán)日2010年8月12日
發(fā)明者沈澤, 蔣玲敏 申請(qǐng)人:北京賽科藥業(yè)有限責(zé)任公司