專利名稱：凍干包衣的模制品的制作方法
凍干包衣的模制品說明本發(fā)明涉及凍干的模制品，該模制品包含至少一種或者多種活性物質(zhì)和任選的一 種或者多種支架形成劑(scaffold-forming agent)、任選的一種或者多種輔助物質(zhì)以及包 衣(coating)，所述包衣含有至少一種成膜劑。此外，本發(fā)明涉及制造這些凍干模制品的方 法、所述凍干模制品與水溶液一起在成套組件布置(kit-of-parts arrangement)中的組合 以及所述凍干模制品和成套組件組合(kit-of-parts combination)用于藥物和化妝品的 應(yīng)用的用途。凍干提供了能夠制備快速吸水材料的方法。在這種情況下，取決于要干燥的物質(zhì) 的含水量，在凍干過程期間產(chǎn)生了高多孔性的基質(zhì)。在這種情況下，冰晶(ice crystal)在 冷凍過程期間由要被干燥的基質(zhì)溶液中所含的水形成，所述冰晶決定了在凍干過程中的升 華后孔的結(jié)構(gòu)。所述孔結(jié)構(gòu)產(chǎn)生了大的內(nèi)表面積，其對于凍干材料的再水化行為是關(guān)鍵的。 取決于材料的組分，通常會得到非常短的再水化時間。而且，材料的組分對于凍干多孔基質(zhì) 的機(jī)械穩(wěn)定性也很重要。特別是在含有活性物質(zhì)的材料或者模制品的凍干生產(chǎn)中，由于它 們是已知的并廣泛用于藥物和化妝品用途，在凍干過程之后所述材料的機(jī)械穩(wěn)定性和由此 的加工處理扮演了重要的角色。為了能夠形成在形狀方面穩(wěn)定的活性物質(zhì)基質(zhì)，除了實(shí)際 的活性物質(zhì)之外，通常必須加入輔助物質(zhì)為凍干的最終產(chǎn)品提供一定的機(jī)械強(qiáng)度。為此目 的，使用支架形成物質(zhì)和聚合物，其對于化妝品或者藥物領(lǐng)域的用途無害，也稱為支架形成 劑，特別是天然聚合物，例如水膠體類，諸如特別是基于膠原質(zhì)或者基于植物或者動物的多 糖的那些。通常，支架形成聚合物的含量越高，凍干產(chǎn)品的機(jī)械強(qiáng)度越高，而水化速率越低。 因此，高聚合物濃度在一方面得到了穩(wěn)定的和堅(jiān)硬的(rugged)耐磨損的并因此無塵的產(chǎn) 品，其具有良好的加工性能，然而，在另一方面，由于其中所含的聚合物的溶脹行為，其需要 較長的時間完全潤濕。但是，支架形成劑的較低濃度，使得產(chǎn)品能夠在非常短的時間內(nèi)被潤 濕，但不具有足夠的機(jī)械穩(wěn)定性和強(qiáng)度，并因而得到非常脆的和多塵的產(chǎn)品。因此，到目前為止能得到的凍干產(chǎn)品表現(xiàn)出在快速溶解和足夠的機(jī)械穩(wěn)定性之間 的折衷。為了使具有低機(jī)械強(qiáng)度的凍干材料穩(wěn)定，可以想到在材料上涂覆連續(xù)的、穩(wěn)定的 保護(hù)層。因此，可以得到具有配方分布的模制品，該配方分布由含有活性物質(zhì)的內(nèi)核和外部 聚合物層組成，所述內(nèi)核具有非常低含量的結(jié)構(gòu)聚合物或完全不含結(jié)構(gòu)聚合物，所述外部 聚合物層用于穩(wěn)定含有活性物質(zhì)的不穩(wěn)定的核。在這種情況下，用成膜聚合物或提供結(jié)構(gòu)的聚合物包衣模制品用于改進(jìn)這些模制 品的物理/化學(xué)特性，尤其還用于穩(wěn)定和影響這些模制品的溶解行為，原則上是本領(lǐng)域已 知并被廣泛應(yīng)用的，在藥物領(lǐng)域中被普遍使用，例如在片劑包衣技術(shù)中。例如，可制成具有 耐酸包衣的片劑以便獲得耐胃液的活性物質(zhì)的制劑。能夠使活性物質(zhì)的控制的或者延遲的 釋放用于生產(chǎn)所謂的持續(xù)(sustained)釋放制劑的包衣也是已知的。此外，包衣通常用在 片劑的生產(chǎn)中用于防止粉塵形成、水分吸收和其它失穩(wěn)影響，并且通常用于材料的機(jī)械穩(wěn) 定。
在這種情況下，生產(chǎn)通常用三步法進(jìn)行。在片劑制備之后，在第二步驟為其提供溶 于溶劑中的包衣，在第三步驟中，除去溶劑，例如通過干燥或者蒸發(fā)。為了能夠使用該方法 用于包衣或者包覆(covering)，要求被包衣的材料有足夠的穩(wěn)定性。在這種情況下，由于生 產(chǎn)方法，一方面，該材料在機(jī)械應(yīng)力方面必須是穩(wěn)定的，因?yàn)榘峦ǔＴ谛D(zhuǎn)鼓(rotating drum)或者其它運(yùn)動的裝置中進(jìn)行以便獲得均勻、同質(zhì)的包衣。在另一方面，所述材料相對 于所用的包衣劑必須是穩(wěn)定的。這對于要提供以包衣的快速溶解材料特別相關(guān)。在這種 情況下，特別的挑戰(zhàn)是，被認(rèn)為以快速溶解性表征的材料可以對于包衣材料以這樣的方式 被穩(wěn)定，從而在這種情況下，對于包衣材料，快速溶解性不生效，或者，其可用適當(dāng)?shù)姆椒ㄑ?遲，從而材料在其形狀方面保持穩(wěn)定直至包衣完成?，F(xiàn)有技術(shù)已知各種可快速溶解、凍干的、含有活性物質(zhì)的模制品和其制備方法。例 如，JP 2004-149468、EP 0081912或者還有US 4，305，502描述了固體活性物質(zhì)組合物，其 被特征在于快速溶解性的支架形成聚合物穩(wěn)定。但是，在這些情況下，這些組合物被直接干 燥并包裝在模子中或者最終包裝中(例如瓶或者泡殼(blister))，這和通過這些方法獲得 的模制品的低機(jī)械穩(wěn)定性相關(guān)。單個模制品可以松散的形式獲得，因此，以這種方式不能獲 得相應(yīng)的機(jī)械穩(wěn)定的模制品。由于材料直接保留在最終包裝中，顯然沒有為該材料提供均 勻的包衣，由于其穩(wěn)定性低，也不可能為其提供均勻的包衣。此外，從DE 69227467 或 JP 2003-238693 以及從 WO 04/011537 和 W005/073296 已知，用支架形成聚合物穩(wěn)定的固體的、可迅速溶解的活性物質(zhì)制劑，這里描述的制劑在組 合物中具有足夠高的穩(wěn)定聚合物含量，從而顯然無需另外的穩(wěn)定包衣，也沒有予以描述。 但是，在此描述的組合物中的支架形成劑的較高含量立刻導(dǎo)致了上述較差的溶解性的缺 陷。例如，根據(jù)JP 2003-238693的制劑僅能夠通過機(jī)械作用溶解，例如通過手指的摩擦，WO 04/011537和W005/073296的組合物僅僅提及好的溶解性或者分散性，沒有對溶解速率進(jìn) 行單獨(dú)的表述。相反，DE 69227467中描述的制劑明顯顯示了特別好的溶解速率；然而，其 是通過高含量(大于50wt% )的填充劑(例如乳糖或者甘露糖)提供了高機(jī)械穩(wěn)定性，從 而，不能得到具有特別高活性物質(zhì)含量的制劑。因此，這些公開的主題不是具有高含量活性 物質(zhì)和低含量提供結(jié)構(gòu)的輔助物質(zhì)的這類可快速溶解制劑的穩(wěn)定化。在US 5，843，347 或還有 US 5，578，307,US 5，405，616,EP 0701815 和 DE4201179 中描述了固體的活性物質(zhì)制劑，其被聚合物結(jié)構(gòu)形成劑(structure-forming agent)穩(wěn)定， 當(dāng)添加液體時可溶解，并且其進(jìn)一步通過包覆物或者包衣改進(jìn)了其物理/化學(xué)性質(zhì)。然而， 在這些文獻(xiàn)中公開了這樣的包衣，其對這些活性物質(zhì)制劑的溶解行為有一定程度的不利影 響，從而不再能夠獲得快速溶解性。相反地，該包衣擬用于產(chǎn)生耐胃液制劑或者用于提供持 續(xù)釋放制劑，其不可避免地導(dǎo)致了溶解性的顯著降低，例如，在含水介質(zhì)或者生理介質(zhì)中， 諸如，例如在口腔施用的情況下的唾液中。因此，在此描述的制劑沒有提供關(guān)于合適的包 衣技術(shù)的建議，合適的包衣技術(shù)是指在一方面帶來含有固體活性物質(zhì)的模制品或者制劑穩(wěn) 定，而在另一方面保證或者維持迅速溶解性。此外，所有在此公開的制劑不可避免地包含了 選自蛋白質(zhì)的支架形成劑。這些蛋白質(zhì)支架形成劑對于凍干組合物的穩(wěn)定性是關(guān)鍵，因?yàn)?已知后者容易交聯(lián)，所謂的脫水熱交聯(lián)(dehydrothermal cross linking)。通過這種交聯(lián)， 得到了材料，其足夠穩(wěn)定以便在凍干步驟之后，即，以干燥狀態(tài)，提供膜包衣。沒有描述在冷 凍狀態(tài)包衣。此外，由于該方法需要的凍干丸劑(pellet)的機(jī)械穩(wěn)定性，要求這些支架形
4成聚合物的含量足夠高，用在此描述的方法不能獲得活性物質(zhì)含量< 50wt%的組合物。活 性物質(zhì)含量的增加伴隨著凍干模制品機(jī)械穩(wěn)定性的損失，這使得不可能隨后將其包衣，特 別是如果使用了親水性活性物質(zhì)，因?yàn)楫?dāng)嘗試將其包衣時，它們立即崩塌(collapse)。此外，GB 1206033描述了凍干模制食品，特別是凍干冰激凌，其能夠用原則上稱為 成膜劑的巧克力包衣。然而，在這種情況下，包衣也僅僅在凍干步驟之后進(jìn)行，其可在任選 選提供成膜劑包衣模塑盤(molding tray)中進(jìn)行。然而，此處沒有描述用成膜劑包衣的含 有活性物質(zhì)的模制品。因此，上述用于包衣迅速溶解的固體活性物質(zhì)組合物的方法僅僅適合于這樣的已 經(jīng)具有足夠機(jī)械穩(wěn)定性的制劑。然而，如果目的是用包衣穩(wěn)定化特別脆的和因而機(jī)械不穩(wěn) 定的活性物質(zhì)組合物，特別是那些不具有或者僅有非常少量結(jié)構(gòu)提供或者支架形成聚合物 輔助物質(zhì)或者特別高含量活性物質(zhì)的，以便獲得提高的機(jī)械穩(wěn)定性，問題就出現(xiàn)了，一方 面，由于加工中產(chǎn)生的機(jī)械應(yīng)力，這些固有機(jī)械不穩(wěn)定的制劑不適合大多數(shù)常規(guī)包衣方法。 另一方面，這些可迅速溶解的固體制劑，由于其對溶劑介質(zhì)的高敏感性，必須不以這樣的方 式與包衣劑作用，即，在穩(wěn)定化或包衣過程期間已經(jīng)發(fā)生了溶解。此外，使用的包衣材料必 須在包衣后使得包衣的模制品仍保持可迅速溶解性。如上述的方法中所述，如果最終凍干 模制品最后與包衣一起提供，這尤其是一個問題。在這種情況下，在所有上述方法中，在固 體、干燥形式的制劑上進(jìn)行包衣。如果現(xiàn)在試圖通過包衣穩(wěn)定凍干模制品(所述凍干模制品具有高含量活性物質(zhì)、 幾乎不含支架形成輔助物質(zhì)、高溶解速率和高或足夠的機(jī)械穩(wěn)定性的所需特性)以提供松 散的單個模制品，特別是作為單個單位劑型使用，顯然親水性包衣溶液，例如基于甘油的那 些，一方面增加最終產(chǎn)品的吸濕性，即，對于潮濕的敏感性，而且此外形成了不穩(wěn)定的包衣， 其本身特別表現(xiàn)為膜的污點(diǎn)和在包裝材料上的磨損。由于前述原因，含水基的包衣溶液不 適合這類凍干制劑，即，高溶解速率和由此特別高的對含水溶液的敏感性。如果使用疏水性 包衣，例如，基于油和脂肪的，例如中性油，或者基于疏水性聚合物，例如在JP 54105289中 描述的，含活性物質(zhì)的模制品的溶解性能，特別是在含水介質(zhì)或者在生理液體中，例如在唾 液中，被降低到這樣的程度使得溶解速率以非常大的程度被降低。這是不利的，特別是如果 需要活性物質(zhì)的快速釋放和從而獲得活性物質(zhì)的快速有效性。因?yàn)檫@些原因，基于親水性 含水包衣組合物的包衣是優(yōu)選的。然而，在這種情況下用于模制品的這樣的包衣出于上述 原因迄今為止沒有描述，并且出于上述原因，不能獲得。在可迅速溶解的模制品上獲得親水性包衣的一種可能是在凍干之前將包衣施加 到凍結(jié)的模制品上。優(yōu)點(diǎn)基于這樣的事實(shí)，冰結(jié)構(gòu)為組合物提供了具有足夠的機(jī)械穩(wěn)定性 以便模制品在包衣方法期間經(jīng)受住機(jī)械應(yīng)力。因?yàn)榻M合物特別迅速的溶解性基本上由凍干 組合物的孔結(jié)構(gòu)產(chǎn)生，并且因?yàn)檫@種迅速溶解的可能性在凍結(jié)狀態(tài)不會以這種程度存在， 凍干模制品的過早溶解或者液體誘導(dǎo)的不穩(wěn)定性(liquid-induced instability)的其它 問題能夠通過用包衣溶劑將該凍結(jié)組合物包衣予以避免。在這種情況下，在后繼的凍干步 驟中，該包衣溶劑與溶液溶劑(通常是活性物質(zhì)組合物的水分)一起除去。此外，這提高了 所述方法的效率，因?yàn)榕c其中最終產(chǎn)品進(jìn)行包衣步驟的方法相比，節(jié)約了用于除去包衣溶 劑的附加處理步驟。此外，包衣凍結(jié)的模制品的方法，確保了對凍結(jié)模制品中濕氣敏感的活 性物質(zhì)通過的冷凍溫度(de印temperature)予以保護(hù)，反之，在已經(jīng)干燥的組合物中的這樣的敏感活性物質(zhì)暴露在包衣溶劑中一段時間當(dāng)它們與包衣溶劑接觸時(when they are contacted with it)，可能導(dǎo)致在濕氣中分解的活性物質(zhì)活性的顯著損失。此外，將凍結(jié)模制品包衣和隨后將其凍干的方法關(guān)于活性物質(zhì)組合物配方的選擇 產(chǎn)生了高度可變性。支架形成結(jié)構(gòu)聚合物可以顯著更低的濃度使用。理想地，它們的添加 甚至能夠完全免除，從而可得到干燥的模制品，在模制品的內(nèi)部不需要結(jié)構(gòu)聚合物，并且其 僅僅通過薄聚合物成膜包衣層來機(jī)械穩(wěn)定化。在JP 54105289中已經(jīng)提及了在凍結(jié)狀態(tài)被包衣的可迅速溶解的固體制劑，然 而，其中冰凍丸劑被包衣，而沒有將其進(jìn)行后繼的凍干步驟。此外，使用了疏水性包衣，出于 所述的原因，其對于活性物質(zhì)在含水體系中的應(yīng)用是不利的。而且，疏水性包衣用于隨后要 進(jìn)行凍干步驟的模制品是不適合的，因?yàn)樵谏A期間，疏水性包衣妨礙或者限制來自組合 物內(nèi)部的液體的逸出，其對凍干過程具有不利的影響。在DE 10248314或者相應(yīng)的WO 2004/035023中，描述了用于外用的可快速溶解 的凍干模制品，由活性物質(zhì)和外用支架形成劑混合物制備。描述了在凍干處理前，在凍結(jié) 狀態(tài)將這些模制品進(jìn)行表面包衣的可能性。然而，僅僅描述了用于施加活性物質(zhì)層或顏色 的包衣，并且這樣的包衣通過交聯(lián)藻酸鹽基的結(jié)構(gòu)聚合物降低了模制品的溶解速率。在這 種情況下，通過包衣、特別是含有成膜劑的包衣機(jī)械穩(wěn)定模制品的可能性沒有被公開，甚至 更指出，由于在活性組合物質(zhì)組合物中的含高含量支架形成結(jié)構(gòu)聚合物，在此公開的至少 10wt%、優(yōu)選15-100wt%，只要通過支架形成劑就已經(jīng)提供了足夠程度機(jī)械穩(wěn)定性的可能 性。在DE 10248314或者相應(yīng)的WO 2004/035023中沒有公開通過用含有成膜劑的薄包衣 獲得具有高活性物質(zhì)含量和特別低支架形成劑含量并具有足夠機(jī)械穩(wěn)定性的凍干模制品 的可能性。許多重要的和高效的活性物質(zhì)已知對于諸如光、溫度、氧化或濕度的外部影響非 常不穩(wěn)定，特別考慮到迄今將其混合用于化妝品和藥物應(yīng)用可能性有限，另一個重要的關(guān) 注點(diǎn)是將這些高效的和高不穩(wěn)定性的、出于分解危險中的活性物質(zhì)制成一種形式，其具有 高穩(wěn)定性和長期穩(wěn)定性，伴隨著良好的儲存性，在整個儲存和給藥期間活性物質(zhì)含量最理 想并且可重現(xiàn)性地供應(yīng)，因此具有最大可能的應(yīng)用安全性和有效性。除活性物質(zhì)的有效穩(wěn)定之外，就此而論，特別令人感興趣的是它們以最佳的適合 施用的形式提供，所述的形式對于應(yīng)用的各目的是最適合的。在這種情況下，應(yīng)用的適合形 式的選擇特別取決于應(yīng)用的類型和位置、靶向群(target group)及其特定的特征、活性物 質(zhì)的類型和劑量或者它們的應(yīng)用形式，以及，例如，活性物質(zhì)的物理或者生物化學(xué)特征，特 別關(guān)于它們的生物利用率和它們的作用的系統(tǒng)性模式，在這種情況下，必須予以考慮。在這種情況下，為了提供這類穩(wěn)定的高效活性物質(zhì)，用于外部應(yīng)用和口服應(yīng)用的 特別應(yīng)用形式是特別令人感興趣的。就此而論，這類給藥形式尤其特別適合并優(yōu)選用于所 述應(yīng)用，其可用于水性的和/或者含水配方或者環(huán)境中，并且在這樣的水性環(huán)境中可迅速 溶解。在口服應(yīng)用的活性物質(zhì)體系的情況下，這特別重要。迄今為止，開發(fā)了許多種方法、給藥形式和應(yīng)用體系以便將這類不穩(wěn)定的、易分解 的和/或易降解的物質(zhì)穩(wěn)定化并在外用或者口腔施用的化妝品和/或藥物組合物中保持它 們的長期有效性。在這種情況下，必須提及的方法在特別包括那些用于將活性物質(zhì)包封膠 囊的方法，例如，包入脂質(zhì)體中，特定的乳化技術(shù)或者穩(wěn)定化溶劑的應(yīng)用，或在給藥系統(tǒng)中 提供不穩(wěn)定的活性物質(zhì)，該系統(tǒng)含有穩(wěn)定的衍生物形式或活性物質(zhì)前體以及用于從該前體轉(zhuǎn)化所述活性物質(zhì)的試劑。這些方法的缺點(diǎn)包括有限的裝填密度，復(fù)雜的生產(chǎn)，水敏感性、水溶性或者水不溶 性活性物質(zhì)與溶劑水在儲存期間的接觸，以及來自組合物的穩(wěn)定化的活性物質(zhì)的通常不充 分和不足以信賴的和再現(xiàn)性差的釋放動力學(xué)。此外，關(guān)于高濃度活性物質(zhì)給藥形式，特別令人感興趣的是所謂的施用的單劑量 單元形式，其有助于最終用戶的簡單和特定劑量的施用。就此而論，施用的單劑量單元形式 被理解為施用系統(tǒng)，和粉末或顆粒不同，其在單個施用單元內(nèi)(諸如片或膠囊)的每個施用 單元中含有希望和要求量的活性物質(zhì)，但是，對于外部施用，沒有溶解性差和缺乏穩(wěn)定性的 缺點(diǎn)。因而，這種容易溶解的施用單劑量單元形式，其是通過凍干而濕氣穩(wěn)定化的 (moisture-stabilized)，用于不穩(wěn)定的活性物質(zhì)的口腔施用和/或外部施用，更大尺寸 (format)實(shí)施方案的形式變得日益引起關(guān)注，特別是如果要施用大量的活性物質(zhì)的話。通 常，在這方面的特別挑戰(zhàn)在于以可迅速溶解的形式提供高含量的活性物質(zhì)，并且其盡可能 地完全地或無殘留地溶解，希望在組合物中含有盡可能高的活性物質(zhì)含量，比例盡可能小 的載體或輔助物質(zhì)，因?yàn)?，正如已?jīng)詳細(xì)說明的那樣，當(dāng)載體或輔助物質(zhì)含量提高時，制劑 的無殘留和迅速完全溶解性降低。因此，需要提供大尺寸的施用單個劑量形式，其可被很好地施用，具有高活性物質(zhì) 負(fù)載，特別是不穩(wěn)定的活性物質(zhì)的負(fù)載，同時不可溶的或可溶脹的載體物質(zhì)含量盡可能低， 并因此盡可能迅速地完全溶解性，和為化妝品和藥物的外用和口服應(yīng)用提供盡可能最高的 機(jī)械穩(wěn)定性。因此，本發(fā)明的主題在于提供組合物，其中非常高含量活性物質(zhì)，特別是不穩(wěn)定的 活性物質(zhì)可被長時間穩(wěn)定并可在施用期間快速地、有效地、特定地和高活性地釋放和施用， 其中活性物質(zhì)的穩(wěn)定優(yōu)選通過凍干活性物質(zhì)組合物來實(shí)現(xiàn)。此外，主題在于在這些穩(wěn)定的 活性物質(zhì)組合物以這樣一種方式設(shè)計(jì)，使其具有高機(jī)械強(qiáng)度和足夠的尺寸，以便特別是能 夠以所謂單個劑量單元的形式或單劑量施用來用于化妝品或者藥物應(yīng)用。在這種情況下， 認(rèn)為該組合物同樣適用于外用以及口腔或經(jīng)口(peroral)施用。而且，本發(fā)明的主題是找 到這種機(jī)械穩(wěn)定性的可能性，其對凍干組合物的溶解速率沒有不利影響，并且確保凍干的 最終產(chǎn)品的高溶解速率，特別是通過盡可能減少提供穩(wěn)定化結(jié)構(gòu)的支架形成劑的含量，理 想的是完全避免使用它們。令人驚訝地發(fā)現(xiàn)，基于DE 10248314，通過將模制品包衣的方法對相關(guān)的機(jī)械穩(wěn)定 性問題進(jìn)行補(bǔ)償，可以制備如此穩(wěn)定、大尺寸的負(fù)載活性物質(zhì)的模制品，其含有>50襯％的 活性物質(zhì)含量和< 10wt%的支架形成劑含量，所述含量在DE 10248314所公開量之外。令 人驚訝地，特別是不穩(wěn)定的活性物質(zhì)能夠以大量引入，沒有出現(xiàn)使用大量支架形成劑達(dá)到 所要求的穩(wěn)定性但降低了溶解速率的情況。通過選擇合適的成膜親水包衣和將該包衣施用到凍結(jié)的模制品上，并且隨后將包 衣的凍結(jié)模制品凍干，能夠令人驚訝地獲得凍干的、機(jī)械穩(wěn)定的、高濃縮的活性物質(zhì)模制 品，此外，與已知的系統(tǒng)相比，例如在DE10248314中描述的那些，由于根據(jù)本發(fā)明的特別低 的支架形成劑含量，可顯著地改進(jìn)體系的溶解性能。DE 10248314和任何其它在此討論的文獻(xiàn)中均沒有公開具有如此高含量活性物質(zhì)和具有成膜劑包衣的固體凍干模制品，其在機(jī)械穩(wěn)定性、溶解性能和用于化妝品和藥物單 個劑量施用的尺寸方面具有好的特性。因此，本發(fā)明提供凍干模制品，其包含一種或者多種活性物質(zhì)和任選的一種或者 多種支架形成劑、任選的一種或者多種輔助物質(zhì)以及包含至少一種成膜劑的包衣。此外，本發(fā)明還提供生產(chǎn)這種凍干模制品的方法、此凍干模制品與含水溶液一起 在成套組件配置中的組合以及凍干模制品和成套組件組合用于藥物和化妝品應(yīng)用的用途。本發(fā)明意義內(nèi)的模制品被理解為具有規(guī)則形狀的幾何體，例如，特別是球體、立方 體、金字塔形、星形，還可是復(fù)制天然形狀的模制品，例如動物形狀的那些，諸如海洋動物， 如海星、海產(chǎn)品如貝類等，植物或者植物的部分，如葉子等。根據(jù)用于制備下文所述的用于 本發(fā)明的模制品的方法，可以獲得所有這些形狀。根據(jù)本發(fā)明，優(yōu)選均勻的球體形狀，諸如， 特別是球形幾何體，因?yàn)?，對于用成膜劑包衣進(jìn)行包衣的情況，在均勻包衣方面其顯示了自 身是特別有利的，并且因?yàn)榻橛谄涮貏e有利的表面積/體積比，其可以被特別好地加工形 成機(jī)械穩(wěn)定的模制品。對于球形或球狀模制品的所有邊，通過已干燥產(chǎn)品的升華距離是均 勻(symmetric)和短的，促進(jìn)了在凍干過程中蒸汽穿過已經(jīng)干燥的材料傳輸。本發(fā)明的一個方面，所述多個模制品被包括在容器中。其還可以包括不同幾何形 狀或者不同尺寸的模制品的混合物。優(yōu)選模制品可被單獨(dú)包裝，但是，尤其在化妝品應(yīng)用 中，多個模制品在容器彼此相鄰接觸。所用模制品的體積不受諸如其生產(chǎn)方法的限制。有利地，體積優(yōu)選約0. Icm3，優(yōu)選 0. 3cm3,更優(yōu)選至少約0. 5cm3,還更優(yōu)選至少約0. 6cm3。所采用體積的上限有利地為約6cm3， 優(yōu)選約5cm3，更優(yōu)選約4cm3。其中，模制品的尺寸由希望的施用形式或者模制品的外用位置 來確定。因此，在外用的化妝品或者藥物的應(yīng)用中，施用到較大身體表面或者在頭發(fā)上(例 如，將潤濕的模制品直接施用到背部等，或者用作沐浴制劑)可采用較大的模制品，反之， 在用于較小的身體面積(例如臉頰等)時，優(yōu)選較小的模制品。尺寸還可適于制備口服應(yīng)用模制品。例如，可使模制品的尺寸適合相關(guān)的靶向群， 其中可以為年長的使用者提供更容易處理的大的模制品，并例如為年輕使用者和小孩提供 這樣的模制品，其對于他們的體型和由他們的年齡預(yù)期的施用順應(yīng)性具有適合的關(guān)聯(lián)性。模制品的直徑(在任何幾何形狀的模制品的兩點(diǎn)之間的最大距離)有利地至少為 約3mm，優(yōu)選至少約5mm，更優(yōu)選至少約7mm，還更優(yōu)選至少約8mm，直至有利地60mm，優(yōu)選約 50mm,更優(yōu)選約40mm，還更優(yōu)選約20mm。因?yàn)樯鲜鲈?，特別優(yōu)選的模制品具有基本上球狀的幾何體，具有3到30mm、優(yōu)選 在5至20mm之間、更優(yōu)選在7至15mm之間、還更優(yōu)選在8至14mm之間的球面直徑。直徑 至少為6mm的球體形狀的模制品是特別優(yōu)選的。根據(jù)本發(fā)明的凍干模制品含有至少一種或者多種活性物質(zhì)，優(yōu)選基于包衣的凍干 的整體組合物含量的至少一種活性物質(zhì)?；钚晕镔|(zhì)特別包含適合外用以及口服應(yīng) 用或經(jīng)口應(yīng)用的化妝品活性物質(zhì)或者治療活性物質(zhì)或者藥物活性物質(zhì)。優(yōu)選，根據(jù)本發(fā)明 使用的模制品包含至少一種化妝品活性物質(zhì)和/或藥物活性物質(zhì)。相應(yīng)地，根據(jù)本發(fā)明的 凍干模制品優(yōu)選為化妝品或者藥物產(chǎn)品。本發(fā)明意義范圍內(nèi)的化妝品模制品或者使用化妝品活性物質(zhì)制備的模制品產(chǎn)品 基本上是German Food and Feed Code (LFGB)意義范圍內(nèi)產(chǎn)品，即，物質(zhì)或物質(zhì)的配制劑，
8其意欲外用于人用于清潔、護(hù)理或者影響外表或者體味，或者用于傳達(dá)氣味印象，除非它們 首先意欲用于緩和或者消除疾病、失調(diào)(disorder)、身體缺陷(body defect)或者病態(tài)不 適。在這種意義上，根據(jù)本發(fā)明使用的化妝品模制品是例如沐浴配制劑、皮膚清洗和清潔產(chǎn) 品、皮膚護(hù)理產(chǎn)品(特別是面部皮膚護(hù)理產(chǎn)品、眼部化妝品、唇部護(hù)理產(chǎn)品)、指甲部護(hù)理產(chǎn) 品、足部護(hù)理產(chǎn)品)、頭發(fā)護(hù)理產(chǎn)品(特別是頭發(fā)清洗產(chǎn)品、頭發(fā)調(diào)理產(chǎn)品、頭發(fā)軟化清洗產(chǎn) 品等)、光防護(hù)產(chǎn)品、曬黑產(chǎn)品和皮膚增亮產(chǎn)品、除色素(d印igmentation)產(chǎn)品、除臭劑、抗 汗劑(antihydrotics)、脫毛產(chǎn)品、驅(qū)蟲劑等，或者這些產(chǎn)品的組合。化妝品用的、或任選地例如皮膚病學(xué)治療有效的物質(zhì)的例子可以是抗粉刺產(chǎn) 品、抗微生物產(chǎn)品、防汗(antitranspiration)產(chǎn)品、收斂產(chǎn)品、脫臭產(chǎn)品、脫毛產(chǎn)品、皮 膚調(diào)理產(chǎn)品、皮膚光滑產(chǎn)品、增加皮膚水合(skin hydration)的產(chǎn)品，例如甘油或者尿 素、防曬劑、角質(zhì)層分離產(chǎn)品、針對自由基的自由基清除劑、抗皮脂溢產(chǎn)品、抗頭屑產(chǎn)品、 殺菌(antis印tic)活性物質(zhì)、用于處理皮膚老化跡象的活性物質(zhì)和/或調(diào)整皮膚分化 (differentiation)和/或增生和/或色素沉著(pigmentation)的產(chǎn)品、維生素—— 例如維生素C(抗壞血酸)及其衍生物、具有刺激副作用的活性成分——例如α-羥 基酸、β-羥基酸、α-酮酸、β-酮酸、類維生素A&etinoid)(維生素Α、視黃醛、視 黃酸(retinic acids))、地蒽酚(anthralins) (二氧化蒽酚(dioxanthranol))、蒽醌 (anthranoid)、過氧化物(特別是苯甲酰過氧化物)、米諾地爾(minoxidil)、鋰鹽、抗代謝 藥(antimetabolites)、維生素D及其衍生物、兒茶素(catechin)、黃酮類(falvonoids)、神 經(jīng)酰胺、多不飽和脂肪酸、基本脂肪酸(例如Y-亞麻酸)、具有小于IOOOkDa分子量的蛋白 活性物質(zhì)——例如酶、輔酶、肽、酶抑制劑、吸水劑、皮膚光滑劑、清潔劑或者泡沫生成劑，以 及無機(jī)或者合成消光填料，或者修飾性物質(zhì)——例如顏料或者著色劑和用于粉底的顆粒、 彩妝配制劑和其它用于化妝美容和著色眼部、嘴唇和臉部的產(chǎn)品，以及研磨產(chǎn)品。此外，還可提及的是植物物質(zhì)的提取物或從其獲得的提取物或單一物質(zhì)。通常， 植物活性物質(zhì)提取物一般選自由固體植物提取物、液體植物提取物、親水性植物提取物、親 脂性植物提取物、單一植物成分及其混合物，如黃酮類及其苷元蘆丁、槲皮素、香葉木苷、 金絲桃苷、(新)橙皮苷((ne0)heSperidine)、橙皮素、銀杏葉(例如銀杏黃酮苷)、山楂提 取物(例如低聚原花青素)、蕎麥(例如蘆丁)、龍爪槐(Sophora japonica)(例如蘆丁)、 樺木葉(例如槲皮素糖苷、金絲桃苷和蘆丁)、接骨木漿果花(例如蘆丁)、萊檬花(例如 含槲皮素和金合歡醇的精油)、貫葉連翹的油(例如橄欖油提取物)、金盞菊、山金車(例 如含有精油的油性花提取物、含有黃酮類的極性提取物)、香蜂草(例如黃酮、精油)；免疫 刺激劑紫錐菊(例如酒精提取物、新鮮的植物汁液、榨出汁)、刺五加(Eleutherokokkus senticosus)；生物堿蘿芙木(Rauwolfia)(例如prajmalin)、長春花(例如長春胺)； 其它植物藥源蘆薈、七葉樹(例如七葉皂苷)、大蒜(例如大蒜油)、菠蘿(例如菠蘿蛋 白酶)、人參(例如人參皂苷)、水飛薊果實(shí)(Silybum marianum fruits)(例如水飛薊 素(silymarin)的標(biāo)準(zhǔn)化提取物)、假葉樹(Butcher ‘ s broom wort)(例如魯斯可皂苷 元(ruscogenin))、纈草(例如纈草三酯(val印otriate)、纈草酉丁 (Tct. Valerianae))、卡 瓦(例如卡瓦內(nèi)酯)、啤酒花(例如啤酒花苦味素)、西番蓮提取物、龍膽草(例如乙醇萃 取物)、含蒽醌的藥物提取物、例如含有蘆薈素的蘆薈汁、花粉提取物、海藻提取物、甘草提 取物、棕櫚提取物、金英花(galphimia)(例如母酊劑(mother tincture))、槲寄生(例如水-乙醇提取物)、植物留醇(例如谷留醇)、普通毛蕊花(例如水-酒精提取物)、 茅膏菜(drosera)(例如白葡萄酒(liqueur-wine)提取物)、沙棘(sea-buckthorn)果實(shí) (例如從中得到的果汁或沙棘油)、蜀葵根、報春花根提取物、從錦葵、紫草、常春藤、木賊 (horsetail)、蓍草、車前草(例如榨出汁)、刺蕁麻、白屈菜、歐芹中獲得的新鮮植物提取 物；從野葛、大葉萬壽菊、Teeoma siems、苦瓜中獲得的植物提取物和蘆薈提取物。優(yōu)選的化妝品和藥物活性物質(zhì)包括對于分解或者降解、特別由濕氣的增加引起的 分解或者降解具有高不穩(wěn)定性的那些，以及那些由于活性物質(zhì)中的酸性基團(tuán)而在水溶液中 產(chǎn)生酸性PH值的活性物質(zhì)，所謂的酸性活性物質(zhì)，其至今甚至是通過凍干加工不能令人滿 意地轉(zhuǎn)化為穩(wěn)定的凍干形式，或者僅以非常低的濃度或者以非常高昂的支出通過在非常低 的溫度通過長時間干燥的方法獲得。特別優(yōu)選的活性物質(zhì)來自這些不穩(wěn)定的酸性活性物質(zhì)，其為廣泛用于化妝品中， 為抗壞血酸或者維生素C及其衍生物，或還有維生素A及其衍生物。抗壞血酸衍生物特別包括葡糖苷類，如抗壞血酸葡糖苷；或抗壞血酸的酯，如抗 壞血酸磷酸鈉或者抗壞血酸磷酸鎂或者棕櫚酸抗壞血酸酯和硬脂酸抗壞血酸酯，以及例如 L-抗壞血酸磷酸酯、堿金屬鹽——例如L-抗壞血酸磷酸酯鈉鹽和鉀鹽、堿土金屬鹽——例 如L-抗壞血酸磷酸酯鎂鹽和鈣鹽、三價金屬鹽——例如L-抗壞血酸磷酸酯鋁鹽；堿金屬 鹽——例如L-抗壞血酸硫酸酯鈉鹽和鉀鹽、堿土金屬鹽——例如L-抗壞血酸硫酸酯的鎂 鹽和鈣鹽、三價金屬鹽——例如L-抗壞血酸硫酸酯的鋁鹽；堿金屬鹽——例如L-抗壞血酸 酯的鈉鹽和鉀鹽；堿土金屬鹽——例如L-抗壞血酸酯的鎂鹽和鈣鹽；和三價金屬鹽——例 如L-抗壞血酸酯的鋁鹽。與上面描述的那些基本上用于化妝品的模制品相比，治療用的模制品(藥劑)是 包含至少一種藥用物質(zhì)或治療物質(zhì)、尤其是皮膚病學(xué)上的活性物質(zhì)的模制品，而且，根據(jù) “藥事法(Arzneimittlegesetz) ”(德國藥用制劑法)的釋義，該制品用于治愈、緩解或預(yù)防 疾病、病癥、身體損傷或病理學(xué)上的不適。所述試劑或活性物質(zhì)用于外用以及口服或經(jīng)口施用。用于外用的活性物質(zhì)特別是具有皮膚活性以及透皮活性的物質(zhì)。其包括，例如治 療皮膚疾病的試劑，外部適用的止痛藥，例如右旋普帕西芬、噴他佐辛、哌替啶、丁丙諾啡; 抗風(fēng)濕/消炎劑(NSAR)，例如吲哚美辛、雙氯芬酸、萘普生、酮洛芬(ketoprofen)、布洛芬、 氟比洛芬，水楊酸和水楊酸衍生物，例如乙酰水楊酸，昔康類；類固醇激素，例如倍他米松、 地塞米松、甲潑尼龍、乙炔基雌二醇、美多麥角胺(medroergotamine)、雙氫麥角堿；痛風(fēng)藥 品，例如苯溴馬隆(benzbromarone)、別嘌呤醇；外用皮膚病試劑，包括如膠體銀或銀鹽的 抗菌劑、抗真菌藥、抗病毒活性物質(zhì)、抗炎活性物質(zhì)、止癢活性物質(zhì)、例如苯唑卡因的麻醉 活性物質(zhì)、類皮質(zhì)激素、抗痘試劑、抗寄生物活性物質(zhì)；外用激素；靜脈治療劑；免疫抑制劑 等，均為外用。優(yōu)選的外用治療產(chǎn)品是止痛藥，例如免疫抑制劑、激素、治療例如神經(jīng)性皮炎、特 應(yīng)性皮炎、痤瘡、紅斑痤瘡(rosacea)等皮膚病的產(chǎn)品以及抗皰疹產(chǎn)品?？诜蚪?jīng)口施用的治療性活性物質(zhì)可選自以下物質(zhì)組成的組中抗組胺藥，抗生 素，多肽藥物，抗真菌藥，如平喘藥、止咳藥、化痰藥等支氣管治療藥物，如格列本脲的抗糖 尿病藥、激素、例如地塞米松的留體激素、如毛地黃毒苷(digitoxin)的強(qiáng)心苷、例如β阻斷劑、抗心律失常藥、抗高張藥(antihypertonics)、鈣拮抗劑(calcium antagonist)的心 臟和循環(huán)治療藥物、精神病藥物和例如三環(huán)抗抑郁藥(NSMRI)、5_羥色胺特異性再攝取抑 制劑(SSRI)、去甲腎上腺素再攝取抑制劑(NRI)、5_羥色胺和去甲腎上腺素再攝取抑制劑 (SNRI)、單氨基氧化酶抑制劑(ΜΑΟ抑制劑)的抗抑郁藥、安定藥、抗驚厥藥或抗癲癇藥、安 眠藥、鎮(zhèn)靜劑、麻醉劑、胃腸道治療劑、降脂藥、鎮(zhèn)痛藥例如抗偏頭痛劑、撲熱息痛、如乙酰水 楊酸、雙氯芬酸(diclofenac)、布洛芬、酮洛芬、萘普生的水楊酸及其衍生物、消炎藥、血管 舒張藥、利尿劑、治痛風(fēng)藥、細(xì)胞增殖抑制藥、肌松劑、植物提取物、如β胡蘿卜素的前維生 素，如維生素C (抗壞血酸)、Α、B、E等的維生素、二氧化硅、礦物質(zhì)和例如鉀、鎂、鈣、硒、碘 等的微量元素、膳食補(bǔ)充劑和食物增補(bǔ)劑等，均用于口服或經(jīng)口施用?？赏庥靡约翱诜蚪?jīng)口施用、選自不穩(wěn)定酸性物質(zhì)的特別優(yōu)選的藥物活性物質(zhì)為 水楊酸及其衍生物，如乙酰水楊酸(ASS)。其它優(yōu)選的不穩(wěn)定、酸性且冰點(diǎn)降低的活性物質(zhì) 是氯貝酸(clofibric acid)、布洛芬、吉非羅齊、非諾洛芬、萘普生、酮洛芬、吲哚美辛、苯扎 貝特、鄰甲氯滅酸(tolfenamine acid)、雙氯芬酸、甲氯滅酸(meclofenamine acid)、撲熱 息痛、阿維A酸、阿伐斯汀、壬二酸、色甘酸、依他尼酸、呋塞米、盤尼西林及其衍生物、利塞 膦酸(risedronic acid)及其衍生物、硫辛酸和熊去氧膽酸(ursodiol)。根據(jù)本發(fā)明的凍干模制品優(yōu)選具有彡50wt%、優(yōu)選彡75wt%、更優(yōu)選彡80wt%, 還更優(yōu)選的活性物質(zhì)含量，每種情況均基于凍干包衣模制品總組分。這些特別是那些選自酸性活性物質(zhì)的活性物質(zhì)，S卩，那些由于活性物質(zhì)中的酸性 基團(tuán)使得在水溶液中產(chǎn)生酸性PH值的活性物質(zhì)。所述酸性活性物質(zhì)特別是那些在20°C、
的水溶液或水懸浮液具有？!1值< 7的活性物質(zhì)，或是在25°C，pKa值彡7的活性物質(zhì)。在這種情況下，pKa值表示酸常數(shù)Ks的以十為底的負(fù)對數(shù)。酸常數(shù)是物質(zhì)常數(shù)， 提供了物質(zhì)(HA)與水在平衡反應(yīng)中質(zhì)子遷移程度的信息。HA + H2O 錄 H3O+ + A-·這種情況下，HA代表布朗斯特酸(在接受了布朗斯特質(zhì)子之后)，其可向例如水的 溶劑提供質(zhì)子H+，留下陰離子A_。更多情況下，酸堿質(zhì)子理論的定義也適用于非水體系，此 時，下式適用于任何可質(zhì)子化的溶劑Y HA + Y ^ HY+ + A"
O在這種情況下，酸常數(shù)Ks指該反應(yīng)的平衡常數(shù)，且用于衡量酸的強(qiáng)度。酸越強(qiáng)，反 應(yīng)越趨向于向右側(cè)轉(zhuǎn)移進(jìn)行。這顯示，PKs值越小，酸越強(qiáng)。通過在所謂的半滴定法中測量pH，進(jìn)行pKs值的測量。在此過程中，提供具有已知 濃度的酸溶液并測量PH值，例如使用pH測量探針。然后，用具有與所提供的酸價效相同的 標(biāo)準(zhǔn)堿溶液部分中和所述的酸。在此過程中，精確添加所提供的酸的物質(zhì)的量的一半。現(xiàn) 在，再次測量PH值。適用下式 由于在添加了一半的物質(zhì)的量之后c [A-] = c[HA], pKs = pH適用于所述的半數(shù)
11滴定點(diǎn)(half-titration point)。這類酸性活性物質(zhì)具有依賴pH值的高度解離趨勢，正因?yàn)槿绱耍钚晕镔|(zhì)以解離 的形式存在于中性到堿性的PH值環(huán)境中，也因此以高離子濃度存在。這樣提高的離子濃度 隨后導(dǎo)致了冰點(diǎn)降低作用，產(chǎn)生了前面描述過的對凍干過程的不利影響。特別是含有大量 冰點(diǎn)降低物質(zhì)的組合物。由于這樣的解離的活性物質(zhì)的冰點(diǎn)降低作用，在凍結(jié)的模制品中 通常形成了大量的冰晶，具有高含量的不可凍結(jié)的水和高濃度的活性物質(zhì)，這導(dǎo)致凍干的 最終產(chǎn)物部分結(jié)構(gòu)塌陷，稱為模制品的融化，這也是為什么這類酸活性物質(zhì)不能通過經(jīng)凍 干處理令人滿意地轉(zhuǎn)化為穩(wěn)定的凍干形式，或者，僅以非常小的濃度或者以非常高的成本 支出通過在很低溫度下以及很長的干燥時間處理才能獲得穩(wěn)定的凍干形式。在一個優(yōu)選的實(shí)施方案中，根據(jù)本發(fā)明的凍干模制品，基于凍干包衣的模制品的 組合物整體，含有> 50wt%的活性物質(zhì)，其來自抗壞血酸及其衍生物。在另一個優(yōu)選的實(shí)施方案中，根據(jù)本發(fā)明的凍干模制品，基于凍干的模制品的組 合物整體，含有> 50wt%的活性物質(zhì)，其來自水楊酸及其衍生物，優(yōu)選來自乙酰水楊酸及其 衍生物。根據(jù)本發(fā)明的模制品，基于凍干包衣的模制品的組合物整體，優(yōu)選僅含非常少量 的、至多25wt%、優(yōu)選至多10襯％的一種或者多種支架形成劑。這樣的支架形成劑通常是 所謂的水膠體，即，(部分)水溶性的或者水溶脹的、天然或者合成的聚合物，其在含水體系 中形成凝膠或者粘稠溶液。支架形成劑合適地選自多糖、黏多糖、動物性聚氨基糖——例如 甲殼質(zhì)及其衍生物，特別是殼聚糖，或者選自葡糖胺聚糖以及合成聚合物。優(yōu)選，支架形成 劑選自多糖。多糖包括例如同多糖(homoglycan)或者雜多糖，例如，藻酸鹽——特別是藻酸 鈉、角叉菜膠、果膠、黃蓍樹膠、瓜爾膠、芽霉菌糖(pullulan)、海藻糖(trahalose)、角豆膠 (carob gum)、瓊脂、阿拉伯樹膠、黃原膠、天然的和改性的淀粉——如陽離子改性淀粉衍生 物、右旋糖酐、糊精、麥芽糊精、葡聚糖——例如β-1，3-葡聚糖或者β-1，4-葡聚糖，例如 纖維素、黏多糖——例如透明質(zhì)酸等，以及動物性聚氨基糖——如甲殼質(zhì)或其衍生物，例如 特別是殼聚糖。合成聚合物包括，例如纖維素醚、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、合成纖維素衍 生物——例如甲基纖維素、羧基纖維素、羧甲基纖維素、陽離子化羧甲基纖維素、纖維素酯、 纖維素醚——例如羥丙基纖維素，聚丙烯酸、聚甲基丙烯酸、聚(甲基丙烯酸甲酯)(PMMA)、 聚甲基丙烯酸酯(PMA)、聚乙二醇等。還可以使用幾種支架形成劑的混合物。根據(jù)本發(fā)明， 藻酸鹽，尤其例如藻酸鈉，是特別優(yōu)選的。親水性的和容易水溶的支架形成劑是優(yōu)選的，特 別是無鈣藻酸鈉(鈣含量< 3wt%、更優(yōu)選< 2wt%、還更優(yōu)選< 1. 5襯％的藻酸鈉)、纖維 素——例如羧甲基纖維素、透明質(zhì)酸以及殼聚糖或者陽離子改性淀粉或者陽離子改性羧甲 基纖維素。在一個優(yōu)選的實(shí)施方案中，根據(jù)本發(fā)明的凍干模制品包含至少一種選自陽離子支 架形成劑的支架形成劑。通常，其被理解為是那些在生理環(huán)境條件下(室溫，中性PH值范 圍，含水環(huán)境)在其表面具有的陽離子電荷多于陰離子電荷的支架形成劑。特別地，陽離子改性的聚合物包括那些其中聚合物骨架的至少一個側(cè)基被陽離子 基團(tuán)取代的聚合物。根據(jù)本發(fā)明，這種陽離子改性的聚合物特別優(yōu)選具有的取代程度 (Sga)。在此情況下，取代的程度，取決于改性的聚合物中陽離子基團(tuán)的類型，可根據(jù)本領(lǐng)域 技術(shù)人員已知的、各自適合的標(biāo)準(zhǔn)測試方法確定。
通常，術(shù)語陽離子聚合物或支架形成劑特別包含改性的甲殼質(zhì)衍生物，例如特別 是殼聚糖，但是，也包含其它化學(xué)改性的生物聚合物，例如陽離子化纖維素，例如羧甲基纖 維素或陽離子化淀粉。在這種情況下，基于例如纖維素或淀粉的多糖的陽離子生物聚合物，包括那些其 中側(cè)鏈上的羥基被陽離子基團(tuán)、在酸性介質(zhì)中可通過質(zhì)子化轉(zhuǎn)化為陽離子基團(tuán)的基團(tuán)醚化 的聚合物。這些取代基可包括例如叔氨基基團(tuán)或季銨鹽，或還有锍基或傳基。特別地，如果使用來自酸性活性物質(zhì)的活性物質(zhì)，例如，特別是抗壞血酸及其衍生 物或者乙酰水楊酸及其衍生物，特別優(yōu)選使用容易溶解的陽離子支架形成劑，例如殼聚糖 或者陽離子化淀粉或者陽離子化纖維素衍生物(例如羧甲基纖維素)，任選還與其它上述 支架形成劑的混合。在一個優(yōu)選實(shí)施方案中，排除使用來自蛋白質(zhì)的支架形成劑。優(yōu)選使用這樣的親水的、容易水溶解的支架形成劑，在一方面，是由于制備過程， 在另一方面，采用這類親水支架形成劑得到了易溶性配制劑，例如，在口中，依靠唾液或者 如果添加水或者含水溶液，獲得了高分解速率或者溶解速率，并因此在皮膚上的容易分布 性。特別地，基于凍干包衣的模制品的組合物整體，以優(yōu)選的< 10wt%的低含量使用容易溶 解的支架形成劑，可獲得根據(jù)本發(fā)明的模制品的更高的溶解速率。特別優(yōu)選的實(shí)施方案要 求在活性物質(zhì)組合物中不添加任何這樣的支架形成結(jié)構(gòu)聚合物。為了澄清，必須在與含有活性物質(zhì)的組合物一起均勻分布存在的聚合物支架形成 劑(即，在凍干模制品的內(nèi)核中存在的聚合物支架形成劑)和那些形成外包衣的聚合物之 間進(jìn)行區(qū)分。根據(jù)本發(fā)明，一個上述特別優(yōu)選的實(shí)施方案要求無支架形成結(jié)構(gòu)聚合物，然 而，包括如下定義的成膜聚合物的外包衣。在這種情況下，在這類優(yōu)選的實(shí)施方案中沒有支 架形成結(jié)構(gòu)聚合物涉及活性物質(zhì)組合物形成模制品的內(nèi)部區(qū)域。根據(jù)本發(fā)明，到目前為止，為了能夠立即以適合的、機(jī)械穩(wěn)定的施用形式提供活 性物質(zhì)，在活性物質(zhì)的模制品中使用少量的支架形成物質(zhì)，與使用例如純的、干燥的、無添 加劑的活性物質(zhì)相比，是絕對必須的，對于適應(yīng)性和操作性，其特別在外用中起到了重要作 用。在另一方面，支架形成劑的含量在獲得活性物質(zhì)模制品的足夠穩(wěn)定性方面是決定性的。根據(jù)本發(fā)明，優(yōu)選使用多糖作為支架形成劑，有利地具有約IO3到約108、優(yōu)選約 IO4到IO7的平均摩爾質(zhì)量。優(yōu)選根據(jù)本發(fā)明的凍干模制品的特征在于其包含彡25wt%、優(yōu)選彡10wt%、更優(yōu) 選< 5襯％的支架形成劑，每種情況均基于凍干包衣模制品的組合物整體。支架形成劑是皮膚和粘膜相容的，沒有潛在的毒性；無論在外用以及口服或經(jīng)口 施用時，均不導(dǎo)致刺激作用或其它不適反應(yīng)。它們是藥理學(xué)無害的，并且因此最適合作為載 體材料用于根據(jù)本發(fā)明的化妝品應(yīng)用或外用和口服或經(jīng)口施用的制藥應(yīng)用。這些支架形成劑，特別是多糖，也可具有一定治療效果。因此，優(yōu)選使用的支架形 成劑海藻酸(鈉)在某程度上具有抗病毒作用，然而，其不是本發(fā)明意義上的活性物質(zhì)。根據(jù)本發(fā)明的模制品進(jìn)一步任選包含一種或多種輔助物質(zhì)。輔助物質(zhì)包括脂肪 物質(zhì)，例如礦物油，諸如石蠟油或凡士林油、硅油；植物油，例如椰子油、甜杏仁油、杏仁油、 玉米油、霍霍巴油、橄欖油、鱷梨油、芝麻油、棕櫚油、桉樹油、迷迭香油、熏衣草油、松樹油、 百里香油、薄荷油、小豆蔻油、橙花油、大豆油、麩油(bran oil)、米油(rice oil)、菜籽油和蓖麻油、小麥胚芽油和從其中分離的維生素E、月見草油，植物卵磷脂(例如大豆卵磷脂)， 從植物中分離的鞘脂/神經(jīng)酰胺，動物油或脂肪，諸如牛脂、羊毛脂、酪酯(butyric oil)、 脂肪酸酯、脂肪醇酯——例如三酸甘油酯，以及熔點(diǎn)與皮膚溫度相應(yīng)蠟(動物賭——例如蜂 賭，巴西棕櫚蠟和小燭樹蠟，礦物賭——例如微晶蠟，以及合成的蠟——例如聚乙烯蠟或硅 酮蠟)，以及所有適于化妝品用途的油(所謂的化妝油)，例如在CFTA編著的名為《化妝品 組分手冊》第一片反，1988 年，The Cosmetic, Toiletry and Fragrance Association，Inc.， Washington,提到的那些，pH調(diào)節(jié)劑，諸如緩沖物質(zhì)，除前面提及的清洗用的表面活性劑之 外的其它表面活性劑，諸如分散劑、乳化劑等，填充劑，穩(wěn)定劑，助溶劑，藥物及化妝品領(lǐng)域 常用的或其它著色劑和顏料，特別是那些主要用于模制品的色彩設(shè)計(jì)而不是用于人體使用 和色彩設(shè)計(jì)的，例如那些作為裝飾性著色劑的顏料和著色劑，防腐劑，軟化劑，活性劑中列 舉的那些潤滑劑。特別優(yōu)選的輔助物質(zhì)是中性油(三辛酸甘油酯/三癸酸甘油酯)。根據(jù)本發(fā)明優(yōu)選的其它輔助物質(zhì)是甘露醇，以及pH-調(diào)節(jié)劑中的鹽酸和氫氧化鈉 溶液?；诮M合物整體，輔助物質(zhì)以至多50襯％的量加入到根據(jù)本發(fā)明的凍干模制品中。根據(jù)本發(fā)明的模制品優(yōu)選具有彡50wt%、優(yōu)選彡75wt%、更優(yōu)選彡80wt%、最優(yōu) 選的活性物質(zhì)和輔助物質(zhì)總量，每種情況均基于凍干包衣的模制品的組合物整 體。在凍干包衣的模制品中，活性物質(zhì)與輔助物質(zhì)的重量比優(yōu)選為約10 1至 100 1，更優(yōu)選約20 1至50 1，特別優(yōu)選的重量比為20 1，其中以計(jì)的活性物 質(zhì)總量與以計(jì)的輔助物質(zhì)總量關(guān)聯(lián)。根據(jù)本發(fā)明的模制品適合作為外用的化妝品和藥物以及口服或者經(jīng)口用于人或 動物。外用是這樣進(jìn)行的，使得用水或含水液體潤濕或溶解根據(jù)本發(fā)明的模制品，所述水或 者水溶液可任選地含有另外的一種或者多種活性物質(zhì)和/或者一種或者多種輔助物質(zhì)。取 決于所用液體的量和模制品的材料的溶解性，模制品可被完全溶解形成溶液，或分解形成 凝膠，以便之后被施用到頭發(fā)或者皮膚上。優(yōu)選地使用含水溶液用于溶解，其可另外含有多元醇，以及那些具有低粘度(粘 度< 50mPas)且不含或僅含具有低含量油(基于含水溶液的組合物整體，< 10重量％ )的 醇。另外，這種活化劑溶液優(yōu)選不含堿土離子，例如特別是鈣和/或鎂離子(基于含水溶液 的組合物整體，含有少于的鈣和/或鎂離子)，以及具有pH值在約pH 5到7之間的 那些。根據(jù)本發(fā)明，在外用中還包括了在適用于洗浴應(yīng)用的水量中的根據(jù)本發(fā)明的模制 品溶液。但是，優(yōu)選進(jìn)行這樣的應(yīng)用，用少量的約0. 5-5. Oml或模制品自重的約10-100倍 的水或活性物質(zhì)和/或輔料物質(zhì)的溶液將模制品潤濕，直接在皮膚或頭發(fā)上或在適合的容 器中形成溶液或凝膠，在那里于< 30秒內(nèi)完全分解并優(yōu)選完全溶解而無任何殘留。優(yōu)選， 在這種情況下，溶解的發(fā)生不用任何機(jī)械影響，例如攪拌、摩擦、擠壓或按摩，或者只使用輕 微的機(jī)械應(yīng)力就足以引起穩(wěn)定的包衣殼裂開。優(yōu)選通過施用活化劑溶液，活化劑液體相關(guān) 聯(lián)的流體靜壓力產(chǎn)生的機(jī)械應(yīng)力已經(jīng)足以用于此目的。
本發(fā)明還涉及組合，在組合的空間布置中(應(yīng)用包裝、裝置、成套組件等)，包含至 少一種根據(jù)本發(fā)明應(yīng)用的模制品，以及至少一種含水溶液，所述含水溶液任選含有一種或 者多種活性物質(zhì)和/或者至少一種或者多種輔助物質(zhì)(所謂的活化劑溶液)?；钚晕镔|(zhì)的 溶液可以是例如高揮發(fā)性的活性和/或輔助物質(zhì)的溶液，由于制備方法，其不應(yīng)也不能通 過凍干被引入模制品中，例如部分的精油、香料等等。還包含那些相對于在皮膚上外用被期 望和特別優(yōu)選的具有保濕作用的活性和/或輔助物質(zhì)，其由于這樣的保濕效果或由于吸濕 的傾向而不能引入根據(jù)本發(fā)明的凍干模制品，因?yàn)檫@樣的話，不能再保持對水分不穩(wěn)定的 活性物質(zhì)的穩(wěn)定性。這類保濕但是吸濕作用的物質(zhì)的一個例子是例如甘油。這樣的成套組件的配置，一方面組合根據(jù)本發(fā)明的模制品和活性物質(zhì)溶液，另一 方面，可提供兩種成分，該兩種組分分別地從成套組件布置中取出和在其外部組合并溶解 以便進(jìn)一步使用。但是，還可以想到的是，兩種成分的組合是在成套組件的包裝本身內(nèi)進(jìn)行 的，然后直接由其提供溶解的組合物用于進(jìn)一步的化妝品或藥物外用、口服或經(jīng)口應(yīng)用。優(yōu) 選，這可由最終的使用者直接進(jìn)行。根據(jù)本發(fā)明的模制品優(yōu)選含有彡50wt%、優(yōu)選彡75wt%、更優(yōu)選彡80wt%、還更 優(yōu)選的一種或多種活性物質(zhì)，每種情況均基于凍干包衣的模制品的組合物整體。 因此，活性物質(zhì)的特定量涉及包括成膜劑包衣的凍干模制品。對濕氣不穩(wěn)定和/或酸性活性物質(zhì)特別優(yōu)選例如尤其是抗壞血酸(維生素C)及 其衍生物，和/或水楊酸及其衍生物，例如乙酰水楊酸(ASS)。在干燥的整體組合物中，活性物質(zhì)的含量可通過合適的已知分析方法測定，例如 根據(jù) DIN，Pharm. Eur.，Amtliche Sammlung von Untersuchungsverfahren (ASU，官方試驗(yàn) 方法匯編)，DAB、USP等。當(dāng)然，合適的方法的選擇取決于活性物質(zhì)的種類。特別地，特別 優(yōu)選的活性物質(zhì)，如抗壞血酸(維生素C)及其衍生物、和/或水楊酸及其衍生物例如乙酰 水楊酸(ASS)，可用高效液相色譜法(HPLC)進(jìn)行分析。定量測定維生素C和乙酰水楊酸的 HPLC方法可以從官方專著“阿司匹林片劑”和“水楊酸注射液”，USP31，NF 26卷2，2008中 得到，任選地適用于樣品配制劑。依賴于存在的量和存在的活性物質(zhì)的類型和/或可能的另外的輔助物質(zhì)，根據(jù) 本發(fā)明的模制品，基于包衣的凍干模制品的總重量，包含< 25wt%的支架形成劑，或者 (IOwt%的支架形成劑，更優(yōu)選< 7wt%、甚至更優(yōu)選< 5wt%的支架形成劑含量，特別優(yōu) 選多糖，例如藻酸鈉或者殼聚糖或者羧甲基纖維素。在這種情況下，在干燥的組合物整體中支架形成劑的整體含量可以通過水解現(xiàn)存 的聚合物鏈并隨后對分離的單體成分進(jìn)行定量色譜檢測來測定。如果由于采用不同的支架 形成劑和特定的活性和輔助物質(zhì)的特定組合上述方法不能使用，聚合物的定量含量可通過 計(jì)算總重和可定量測量的輔助和活性物質(zhì)及水之間的差異來數(shù)學(xué)確定。用于測定配方中單 獨(dú)成分的定量方法借鑒上述官方方法匯編。模制品可含至多約20wt%、優(yōu)選彡15wt%、更優(yōu)選彡10wt%的一種或者多種輔助 物質(zhì)。在這一情況下，優(yōu)選的輔助物質(zhì)選自脂肪物質(zhì)和油，特別是來自化妝品的脂肪和 油。特別優(yōu)選的輔助物質(zhì)是中性油(三辛酸甘油酯/三癸酸甘油酯)、霍霍巴油以及角鯊焼。
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根據(jù)本發(fā)明的模制品包含涂層或包衣，其含有至少一種成膜劑。成膜劑特別包 括合成的和天然的聚合物和共聚物，例如列在水膠體下面的那些結(jié)構(gòu)聚合物。此外，半 合成的纖維素衍生物，例如羥丙基甲基纖維素HPMC、聚醋酸乙烯酯(PVA)、聚乙烯吡咯烷 酮(PVP)、蟲膠、聚醋酸乙烯鄰苯二甲酸酯(PVAP)，合成丙烯酸聚合物，例如甲基丙烯酸酯 (Eudragit)、玉米醇溶蛋白等。此外卜，在 Seitz, J. A. Aqueous Film Coating [Encyclopedia of pharmaceutical technology, J. Swarbrick and J. C. Boylan ；Marcel Dekker, New York (1988) 1 ； 337-349]和 Cole, G. C. Introduction and overview of pharmaceutical coating, in Pharmaceutical Coating Technology, G. Cole, J. Hogan and M. Aulton ；Taylor and Francis LTD. , London (1995), 1-5.,以及在 Aulton Μ. , Mechanical Properties of film coats, Pharmaceutical coating technology, G. Cole et. al. , Taylor and Francis, London (1995)，280-362中提及了可使用的聚合物。根據(jù)本發(fā)明，成膜劑優(yōu)選選自親水性聚合物，優(yōu)選選自合成聚合物，特別優(yōu)選選自 乙烯吡咯烷酮/乙酸乙烯酯共聚物(例如Kollidon VA64 )。在包括包衣的凍干組合物整體中，具有成膜劑的包衣的比例優(yōu)選≤10wt%，優(yōu)選， 包衣以≤7wt%存在，更優(yōu)選為包衣的凍干組合物整體的≤ 5wt%。任選的，模制品還含有殘留水。根據(jù)本發(fā)明，由于要特別對模制品中所含的活性物 質(zhì)針對濕氣以及由于濕氣導(dǎo)致的不穩(wěn)定性和溶解進(jìn)行保護(hù)，要保持水含量盡可能地低。取 決于活性物質(zhì)的種類(親水性、疏水性)，水的含量可至多達(dá)到10wt%。在通過凍干生產(chǎn)模 制品后，在儲藏期間，水含量可發(fā)生改變；通常，水含量增加。優(yōu)選制備后的模制品的水含量 最大的為IOwt%，優(yōu)選小于5wt%，更優(yōu)選小于1. 5wt%。特別優(yōu)選的模制品含有- ≤50wt%的一種或者多種活性物質(zhì)，特別是酸性活性物質(zhì)，例如抗壞血酸(維生 素C)或其衍生物，例如抗壞血酸葡糖苷，或者水楊酸或其衍生物，例如乙酰水楊酸(ASS)；- ≤ 25wt%、更優(yōu)選≤10wt%的一種或者多種支架形成劑，特別是多糖，例如藻酸 鈉，尤其是無鈣藻酸鈉，或者陽離子支架形成劑，例如殼聚糖和/或陽離子化淀粉或者改性 的支架形成劑，例如羧甲基纖維素，尤其是羧甲基纖維素鈉或者陽離子化的羧甲基纖維素， 以及它們的混合物；- ≤20襯％的一種或者多種輔助物質(zhì)，例如，特別是脂肪和油，例如中性油或者三 酸甘油酯；- ≤10wt%的具有成膜劑的包衣，特別是合成的親水性聚合物，例如乙烯吡咯烷 酮/乙酸乙烯酯共聚物(例如Kollidon VA64 )；和-至多10wt%、優(yōu)選至多5wt%、更優(yōu)選小于的水，前提條件是，當(dāng)加入液體 時，模制品在≤30秒、優(yōu)選≤20秒、更優(yōu)選≤ 10秒、還更優(yōu)選≤5秒內(nèi)完全分解和溶解，優(yōu) 選不采用任何機(jī)械影響。優(yōu)選根據(jù)本發(fā)明的模制品，例如上述含至少50wt%的一種或者多種活性物質(zhì)、 ≤25wt%或者≤10wt%的一種或者多種支架形成劑、以及任選的一種或者多種輔助物質(zhì) 以及具有成膜劑的包衣的組合物，具有-0. 005g/cm3 至 0. 8g/cm3、優(yōu)選 0. 01g/cm3 至 0. 8g/cm3 的密度，
-0. Icm3 至 6cm3、優(yōu)選 0. 6cm3 至 6cm3 的體積，-至少6mm的直徑(模制品兩點(diǎn)之間的最大距離)，和/或-優(yōu)選球形結(jié)構(gòu)，特別優(yōu)選球體形狀。根據(jù)本發(fā)明的模制品構(gòu)成多孔模制品，其具有在核中均勻分布的成分和具有成膜 劑的薄外部包衣。在這種情況下，可將其它成分任選添加到包衣中，例如，著色劑，或者其它的活性 或者輔助物質(zhì)，例如無機(jī)鹽、催化劑一例如酶、緩沖物質(zhì)、與吸濕性相關(guān)的物質(zhì)、抗菌物 質(zhì)一例如膠體銀或者銀化合物。在這種情況下，特別可能的是，通過包衣和整個模制品的 物理和/或化學(xué)不均一性，提供體系，其有意地在兩相中利用這種不均一性或空間分離，以 便保持兩相分離直至溶解并因此實(shí)現(xiàn)模制品整個材料的均一化。例如，其可被開發(fā)例如用 于獲得兩種化學(xué)反應(yīng)物在內(nèi)核和在外包衣的空間隔離，防止在干燥、可存儲狀態(tài)進(jìn)行反應(yīng)， 并且僅在通過一個體系的水化作用或分解進(jìn)行活化的基礎(chǔ)上，使得兩個到目前為止獨(dú)立固 定的反應(yīng)物運(yùn)動并因此反應(yīng)。這樣，例如，可在組合物的核提供更穩(wěn)定的活性物質(zhì)衍生物， 在外殼提供化學(xué)轉(zhuǎn)化劑，其將活性但更不穩(wěn)定的活性物質(zhì)從這些衍生物或前體中釋放出 來。通過空間隔離和在獨(dú)立的層中固定來預(yù)防過早的反應(yīng)。還可能提供這樣的模制品，通 過在殼層加入著色劑，使其在顏色方面更有吸引力。對于著色劑，例如，與如果相同量的著 色劑均勻地存在于整個模制品組合物中相比較而言，在外薄包衣層中用很少的著色劑可以 獲得明顯更為顯著的色彩。這有利于以低著色劑含量獲得好的著色，不會由于著色劑含量 過高而在外用期間在皮膚上留下不希望的著色劑殘留物。根據(jù)本發(fā)明的模制品，例如，如上提及的那些，優(yōu)選用含水液體/活化劑溶液溶 解，所述含水液體/活化劑溶液含有-至少70wt% 的水，-至少5wt%的多元醇，-最高10襯％的一種或者多種活性物質(zhì)，例如特別是化妝品活性物質(zhì)的那些，-最高20wt%的一種或者多種輔助物質(zhì)，例如特別是化妝品油的那些，諸如特別 是三辛酸甘油酯三癸酸甘油酯或者霍霍巴油，其具有5-7的pH值，并且，含量小于的
堿土離子——例如特別是鈣和/或者鎂離子。根據(jù)本發(fā)明的模制品的溶解速率，用根據(jù)Pharm EU的測試裝置按照“片劑和膠囊 的崩解時間”測試方法來測量，小于30秒，優(yōu)選小于20秒，更優(yōu)選小于10秒，特別優(yōu)選小于 5秒。此外，本發(fā)明的主題是用于制備凍干包衣模制品的方法，其特征在于在凍結(jié)的模 制品上進(jìn)行包衣，包衣的凍結(jié)模制品隨后被凍干。特別地，本發(fā)明的主題是包括下列步驟的方法(a)制備一種或者多種活性物質(zhì)、任選的一種或者多種支架形成劑以及任選的一 種或者多種輔助物質(zhì)的含水溶液或者懸浮液，(b)將混合物傾注到模具中，(c)冷凍模具中的混合物，得到凍結(jié)的模制品，(d)從模具中移出凍結(jié)的模制品，并任選將凍結(jié)的模制品制圓，(e)用含有至少一種成膜劑和至少一種溶劑和/或分散劑的包衣組合物噴射凍結(jié)
17的模制品，(f)將用成膜劑包衣的凍結(jié)模制品凍干，形成凍干的模制品。有利地，通過首先制備活性物質(zhì)的含水溶液，任選與支架形成劑的溶液在攪拌下 混合，進(jìn)行生產(chǎn)。然后任選在混合物中加入另外的輔助物質(zhì)并混合。在溶液或者懸浮液中所含固體，例如支架形成劑、活性物質(zhì)和輔助物質(zhì)，其含量對 于獲得的模制品的密度(模制品的重量相對于模制品幾何形狀的體積)有重要影響。接 著，所述密度對于模制品的孔隙度(porosity)是一個重要的量，并且由此對于當(dāng)用水或者 活化物質(zhì)和/或者輔助物質(zhì)的溶液潤濕時模制品的溶解速率也是一個重要的量。凍干模制 品的多孔結(jié)構(gòu)是迅速溶解性的實(shí)質(zhì)基礎(chǔ)，因?yàn)樵谠偎^程期間，由于多孔材料的大的表 面積，在含水相和固體模制品之間發(fā)生密切的交換?；钚晕镔|(zhì)、支架形成劑以及任選的輔助 物質(zhì)在溶液中濃度越高，從而密度變得越高，并因此模制品的孔隙度越低，反之亦然。然而， 模制品的孔隙度不單獨(dú)取決于材料密度。而是，材料的孔隙度本質(zhì)上是兩個參數(shù)的函數(shù)，物 質(zhì)密度和冰晶尺寸。在含水懸浮液中的高固體含量增加凍干最終產(chǎn)品的材料密度并減少再 水合試劑/固體之間的接觸面。大的冷凍梯度，產(chǎn)生小的冰晶，產(chǎn)生大的材料內(nèi)表面，其進(jìn) 而促進(jìn)再水化。因此，對于凍干模制品的快速潤濕和溶解，小的材料密度和小的冰晶是有利 的。由于通過包衣凍結(jié)的模制品獲得了不均勻的材料，并且因?yàn)樵谀Ｖ破穬?nèi)可獲得的 多孔核在接近外側(cè)處被成膜劑隔離，膜包衣的結(jié)構(gòu)和其對溶解所用介質(zhì)的性能對于包衣的 模制品的溶解是非常重要的。多孔的膜包衣特別使得液體能夠運(yùn)送到高度多孔的核，并由 此使模制品迅速溶解。因?yàn)楹娜芙饨橘|(zhì)優(yōu)選用于化妝品和藥物應(yīng)用，重要的是包衣 選自親水性成膜劑，從避免在潤濕和溶解包衣模制品時的問題。此外，在凍干過程中，成膜 劑濕氣滲透性與上述原因相關(guān)，因?yàn)樵谏A期間，水蒸汽必須從模制品通過膜層逸出。分別對于密度/孔隙度和溶解速率，處理根據(jù)本發(fā)明的配方制劑和制備，以便獲 得模制品的密度有利地在約0. 01g/m3至0. 8g/cm3，優(yōu)選約0. 015g/cm3至0. 5g/cm3，優(yōu)選約 0. 02g/cm3至0. 3g/m3。在這里使用的術(shù)語“密度”是指模制品的重量相對于組合物外部幾 何形狀的體積。單個模制品的重量當(dāng)然取決于其大小。通常，單個模制品的重量為約10至300mg， 優(yōu)選20至200mg。例如，具有Ilmm直徑的球形體具有優(yōu)選20至160mg、更優(yōu)選30至150mg 范圍內(nèi)的重量。其它優(yōu)選的范圍根據(jù)具有其它直徑的球形體計(jì)算。用于進(jìn)行凍干的溶液的制備優(yōu)選如下進(jìn)行先制備活性物質(zhì)的含水溶液，任選在 其中混合一種或多種支架形成劑的溶液。然后，向混合物中任選混入另外的輔助物質(zhì)。如 果使用油溶性活性物質(zhì)，優(yōu)選將它們?nèi)芙庥谌芜x作為輔助物質(zhì)使用的油中(尤其是角鯊?fù)?和三酸甘油酯)，再添加到活性物質(zhì)或支架形成劑的含水溶液中。該生產(chǎn)方法的優(yōu)點(diǎn)在于在 短期內(nèi)形成穩(wěn)定的溶液或懸浮液。不需要乳化劑或僅需少量的表面活性劑，例如表面活性 劑或潤濕劑，如果使用油溶性或油性輔助物質(zhì)或活性物質(zhì)，在制備期間，不發(fā)生溶液或懸浮 液的相分離。然而，優(yōu)選使用水溶性的活性物質(zhì)。然后，將這樣制備的溶液或懸浮液傾入模具中，所述模具具有期望的、對應(yīng)于模制 品幾何形狀的空腔。模具優(yōu)選由橡膠、硅橡膠、硫化橡膠(橡膠)等組成。優(yōu)選橡膠模具。 模具材料可任選被涂層。溶液傾入的模制品的空腔通常具有期望的模制品的外形。即，空
18腔的體積大體上對應(yīng)于之后制得的模制品的體積。因?yàn)樘畛涞娇涨恢械娜芤夯驊腋∫旱捏w積在冷凍的過程中會增加(水和冰的密 度不同)，通常情況下，空腔不被完全填滿。用這種方法得到了完全均勻的模制品。例如，采 用滴入制冷溶液(例如液氮中)的方法是不可行的，因?yàn)樵谀欠N情況下，產(chǎn)生了不均勻的溫 度分布，以至于每次都相對于規(guī)則形狀產(chǎn)生或多或少的偏差。但是，在化妝品的終產(chǎn)品領(lǐng)域 中尤其不期望存在這種不規(guī)則成形的模制品。通常，這就意味著根據(jù)滴制法制備的模制品 需要機(jī)械后處理，而當(dāng)使用本發(fā)明的方法時，這不是必需的。在使用滴制法制備模制品的情 況下，隨著模制品體積的增加，這種后處理變得更加必要，因?yàn)樵谠摲椒ㄖ挟a(chǎn)生了顯著的外 表不規(guī)則，而這在大模制品的情況下更加明顯。在將溶液填充到模具空腔中之后，冷凍所述溶液或懸浮液。可以以任意方式冷卻 或冷凍溶液，例如，通過吹冷空氣，在其中有冷卻鹽水流過的金屬板上進(jìn)行冷卻，或還有將 模具浸入液態(tài)氣體中，例如浸入液氮中。在過程中冷卻速率影響形成的冰晶的大小。進(jìn)而， 對形成的模制品的內(nèi)核中孔的尺寸分布產(chǎn)生影響。如果幾乎不形成大晶體，則模制品上就 幾乎沒有大孔，如果形成了許多小晶體，那么模制品就具有很多小孔。溶液或懸浮液的冷卻 速率越高，晶體變得越小。在這種情況下，優(yōu)選在至少< -20°C在同時從各個面凍結(jié)的模制 品的冷凍幾何體。尤其，要求的冷凍溫度取決于在溶液或懸浮液中所含活性物質(zhì)或輔助物質(zhì)的降低 冰點(diǎn)作用有多大。適宜地，溫度低于水的冰點(diǎn)，直至液氮的溫度(_196°C)。優(yōu)選冷凍溫度 為約-20°C到-80°C，特別優(yōu)選為-30°C到-50°C。在溶液或懸浮液已經(jīng)凍結(jié)后，將模制品從 模具中取出，如果需要，進(jìn)行制圓。然后通過用合適的含有至少一種成膜劑和至少一種溶劑 和/或者分散劑的包衣組合物噴射凍結(jié)的模制品施加包衣。優(yōu)選這樣的溶劑和/或者分散 劑是水醇混合物。包衣組合物優(yōu)選是彡15wt%的醇、彡70襯％的水和彡5wt%的成膜劑的組合物， 每種情況均基于包衣組合物的總質(zhì)量。親水性成膜劑的含水溶液可任選含有冰點(diǎn)降低物質(zhì)，例如單羥基或多羥基醇或者 鹽。通過冰點(diǎn)降低物質(zhì)防止在噴射過程期間冰過早形成。此外，凍結(jié)的模制品的外部通過這 些添加劑短時間融化，成膜聚合物可形成穩(wěn)定的膜，其與凍結(jié)的模制品穩(wěn)固地連接。優(yōu)選冰 點(diǎn)降低物質(zhì)選自可在凍干過程中再次從模制品上去除的那些。其中特別包括單羥基醇，甲 醇和乙醇。也可以在成膜劑溶液中滾動或者浸蘸冷凍模制品。在這種情況下，成膜劑在溶劑 和/或分散劑——優(yōu)選在水醇混合物中——的溶液優(yōu)選具有至少5wt%的醇、至少50wt% 的水和至少IOwt%的成膜劑的組成，每種情況均基于溶液的總質(zhì)量。原則上，可將成膜劑溶 于全醇中或可與水混合的溶劑中。然而，特別優(yōu)選使用水_醇混合物。任選向其中加入其他物質(zhì)，例如可溶于水、醇和成膜劑混合物中的著色劑、活性或 者輔助物質(zhì)，以及用于活性物質(zhì)衍生物和/或前體的化學(xué)轉(zhuǎn)化的適合的物質(zhì)。這樣包衣的模制品隨后進(jìn)行凍干處理。凍干可根據(jù)本身已知的方式通過通常已知 的凍干過程進(jìn)行，例如在DE 4328329 C2、DE 4028622 C2或DE 10350654 Al中描述的方 法。本發(fā)明特別包括下列優(yōu)選的實(shí)施方案1.凍干模制品，包含至少一種或者多種活性物質(zhì)和任選的一種或者多種支架形成劑、任選的一種或者多種輔助物質(zhì)以及包含至少一種成膜劑的表面包衣。2.根據(jù)實(shí)施方案1的凍干模制品，基于凍干包衣的模制品的組合物整體，包含 彡50wt%、優(yōu)選彡75wt%、更優(yōu)選彡80wt%、更優(yōu)選彡90wt%含量的活性物質(zhì)。3.根據(jù)實(shí)施方案1或者2任一項(xiàng)的凍干模制品，基于凍干包衣模制品的組合物整 體，包含> 50wt%、優(yōu)選> 75wt%、更優(yōu)選> 80wt%、最優(yōu)選> 90wt%的活性物質(zhì)和輔助物 質(zhì)總量。4.根據(jù)實(shí)施方案1至3任一項(xiàng)的凍干模制品，活性物質(zhì)和輔助物質(zhì)的重量比為 10 1至100 1，每種情況均相對于以計(jì)的活性物質(zhì)總量相對于以計(jì)的輔助物
質(zhì)總量。5.根據(jù)實(shí)施方案1至4任一項(xiàng)的凍干模制品，其中在水中1襯％的活性物質(zhì)溶液 或懸浮液在20°C具有< 7的pH值。6.根據(jù)實(shí)施方案1至4任一項(xiàng)的凍干模制品，其中活性物質(zhì)選自在25°C pKa值 (7的酸性活性物質(zhì)。7.根據(jù)實(shí)施方案1至6任一項(xiàng)的凍干模制品，其中活性物質(zhì)選自由抗壞血酸及其 衍生物、水楊酸及其衍生物，尤其是乙酰水楊酸、氯貝酸、布洛芬、吉非貝齊、非諾洛芬、萘普 生、酮洛芬、吲哚美辛、苯扎貝特、鄰甲氯滅酸、雙氯芬酸、甲氯滅酸、撲熱息痛、阿維A酸、阿 伐斯汀、壬二酸、色甘酸、依他尼酸、呋塞米、盤尼西林及其衍生物、維生素A及其衍生物、利 塞膦酸及其衍生物、硫辛酸和熊去氧膽酸。8.根據(jù)實(shí)施方案7的凍干模制品，其中至少一種酸性活性物質(zhì)選自抗壞血酸及其 衍生物，或者選自乙酰水楊酸及其衍生物。9.根據(jù)實(shí)施方案1至8任一項(xiàng)的凍干模制品，基于凍干包衣模制品的組合物整體， 其含有》50wt %的來自抗壞血酸及其衍生物的活性物質(zhì)。10.根據(jù)實(shí)施方案1至8任一項(xiàng)的凍干模制品，基于凍干包衣模制品的組合物整 體，其含有> 50wt%的來自水楊酸及其衍生物、優(yōu)選來自乙酰水楊酸及其衍生物的活性物 質(zhì)。11.根據(jù)實(shí)施方案1至10任一項(xiàng)的凍干模制品，其支架形成劑的含量彡25wt%、 優(yōu)選< 10wt%、更優(yōu)選< 5wt%，每種情況均基于凍干包衣模制品的組合物整體。12.根據(jù)實(shí)施方案1至11任一項(xiàng)的凍干模制品，其中不含支架形成劑。13.根據(jù)實(shí)施方案1至12任一項(xiàng)的凍干模制品，其中支架形成劑選自水膠體，優(yōu)選 選自多糖、聚氨基糖、葡糖氨基聚糖和/或者合成聚合物或其混合物。14.根據(jù)實(shí)施方案13的凍干模制品，其中支架形成劑是藻酸鹽，優(yōu)選藻酸鈉，羧甲 基纖維素，陽離子改性的羧甲基纖維素，陽離子改性的淀粉或者殼聚糖或者它們的混合物。15.根據(jù)實(shí)施方案1至14任一項(xiàng)的凍干模制品，其中支架形成劑來自除蛋白質(zhì)之 外的組。16.根據(jù)實(shí)施方案1至15任一項(xiàng)的凍干模制品，其中含有成膜劑的包衣的含量 (IOwt %、優(yōu)選< 7wt%、更優(yōu)選< 5wt%，每種情況均基于凍干包衣模制品的組合物整體。17.根據(jù)實(shí)施方案1至16任一項(xiàng)的凍干模制品，其中用于包衣的成膜劑選自親水 性聚合物。18.根據(jù)實(shí)施方案17的凍干模制品，其中用于包衣的成膜劑選自合成聚合物，優(yōu)
20選選自乙烯吡咯烷酮/乙酸乙烯酯共聚物。19.根據(jù)實(shí)施方案1至18任一項(xiàng)的凍干模制品，其特征在于當(dāng)添加液體時，其在 (30秒、優(yōu)選< 20秒、更優(yōu)選< 10秒、還更優(yōu)選< 5秒內(nèi)完全分解。20.根據(jù)實(shí)施方案1至19任一項(xiàng)的凍干模制品，其具有0. Icm3至6cm3的體積， 0. 01g/cm3至0. 8g/cm3的密度和/或者至少6mm的直徑的幾何形球體。21.用于制備凍干包衣的模制品的方法，其特征在于包衣在凍結(jié)的模制品上進(jìn)行， 然后將包衣的凍結(jié)模制品凍干。22.用于制備凍干模制品的方法，包括下列步驟a.制備一種或者多種活性物質(zhì)、任選一種或者多種支架形成劑和任選一種或者多 種輔助物質(zhì)的含水溶液或者懸浮液，b.將混合物傾入模具中，C.在模具中冷凍混合物，獲得凍結(jié)的模制品，d.從模具中移出凍結(jié)的模制品，并任選制圓，e.用包衣組合物噴射凍結(jié)的模制品，該包衣組合物含有至少一種成膜劑和至少一 種溶劑和/或者分散劑，f.將用成膜劑包衣的凍結(jié)模制品凍干，形成凍干模制品。23.根據(jù)實(shí)施方案21或者22任一項(xiàng)的方法，其中用于包衣的成膜劑選自親水性聚 合物，優(yōu)選選自合成聚合物，特別優(yōu)選選自乙烯吡咯烷酮/乙酸乙烯酯共聚物。24.根據(jù)實(shí)施方案22或者23的方法，其中溶劑和/或者分散劑是水醇混合物。25.根據(jù)實(shí)施方案22至24任一項(xiàng)的方法，其中包衣組合物為彡15wt%的醇、 (70襯％的水和彡5襯％的成膜劑的組合物，每種情況均基于包衣組合物的總量。26.凍干模制品，其可根據(jù)實(shí)施方案21至25任選一項(xiàng)的方法獲得。27.根據(jù)實(shí)施方案1至20或者26任一項(xiàng)的凍干模制品作為化妝品試劑的用途。28.根據(jù)實(shí)施方案1至20或者26任一項(xiàng)的凍干模制品作為藥劑的用途。29.根據(jù)實(shí)施方案27或者28的用途，其中進(jìn)行外部施用。30.根據(jù)實(shí)施方案27至29任一項(xiàng)的用途，其中凍干模制品用水或含水溶液潤濕， 在< 30秒內(nèi)分解，然后施用到皮膚或者頭發(fā)上，所述含水溶液是一種或者多種活性物質(zhì)和 /或任選的輔助物質(zhì)的含水溶液。31.根據(jù)實(shí)施方案1至20或者26任一項(xiàng)的凍干模制品用于口服或經(jīng)口施用活性 物質(zhì)的用途。32.成套組件組合，在組合的空間布置中，包含至少一種根據(jù)實(shí)施方案1至20或者 26的凍干模制品，以及至少一種包含一種或者多種活性物質(zhì)和/或任選的一種或者多種輔 助物質(zhì)的含水溶液。33.根據(jù)實(shí)施方案32的成套組件組合作為化妝品試劑的用途。34.根據(jù)實(shí)施方案32的成套組件組合作為治療劑的用途。35.根據(jù)實(shí)施方案27至31和33至34任一項(xiàng)的用途，其直接由最終使用者進(jìn)行。通過下列實(shí)施例更詳細(xì)地說明本發(fā)明。
21實(shí)施例實(shí)施例1制備羧甲基纖維/抗壞血酸球體，然后包衣0. 5g 羧甲基纖維素16. Og 抗壞血酸83. 5g 水?dāng)嚢柘聦?. 5g羧甲基纖維素加入到83. 5g水中，攪拌直到羧甲基纖維完全和均勻 溶解。然后在攪拌下將16. Og抗壞血酸加入，該混合物具有彡3. 0的pH值，在過程中保持在 0-10°C溫度。將均勻的(脫氣的)混合物傾入模具中，通過吹冷空氣冷凍，從模具中取出， 任選進(jìn)行機(jī)械后處理。得到直徑約Ilmm的凍結(jié)球體，任選在低于-20°C的溫度以凍結(jié)狀態(tài) 儲存。在溫度< -10°C的冷藏室中，在搖動下，用溶液80g 乙醇IOg RO水(反滲透水)IOg Kollidon VA—64對凍結(jié)模制品均勻地噴射直到全部球體用包衣劑均勻包衣。通過搖動使過量的乙 醇蒸發(fā)。然后將包衣的、深度凍結(jié)的球體凍干。得到機(jī)械穩(wěn)定的、用KollidonVA-64包衣的 凍干模制品?？赏ㄟ^噴施的包衣劑的量容易地控制包衣劑的量，以及由此控制凍干模制品的機(jī) 械穩(wěn)定性。按照“片劑或者膠囊的崩解時間”測試法用根據(jù)PharmEU的測試裝置進(jìn)行測量，凍 干包衣的模制品的溶解速率小于10秒。實(shí)施例2制備殼聚糖/乙酰水楊酸球體，然后包衣0. 2g 殼聚糖16. Og 乙酰水楊酸83. 8g 水在攪拌下將0.2g殼聚糖加入到83. 8g水中，加入一些稀鹽酸，繼續(xù)攪拌直到殼聚 糖完全溶解。然后，將16. Og乙酰水楊酸在攪拌下分散到殼聚糖溶液中，混合物具有<3.0 的PH值，其在該過程中保持在0-10°C溫度。將均勻的(脫氣的)混合物傾入模具中，通過吹 冷空氣凍結(jié)，從模具中取出并且任選機(jī)械后處理。得到直徑約Umm的凍結(jié)球體，其可任選在 低于-20°C的溫度以凍結(jié)狀態(tài)儲存。在溫度< -10°C的冷藏室中，搖動并吹冷空氣，用溶液85g 乙醇15g Kollidon VA-64對凍結(jié)模制品均勻地噴射直到全部球體用包衣劑均勻包衣。通過搖動并吹冷空氣 使過量的乙醇蒸發(fā)。然后將包衣的、深度凍結(jié)的球體凍干。得到機(jī)械穩(wěn)定的、用Kollidon VA-64包衣的凍干模制品。可通過噴施的包衣劑的量容易地控制包衣劑的量，以及由此控制凍干模制品的機(jī) 械穩(wěn)定性。
按照“片劑或者膠囊的崩解時間”測試法用根據(jù)PhrmmEU的測試裝置進(jìn)行測量，凍 干包衣的模制品的溶解速率小于10秒。實(shí)施例3制備抗壞血酸球體，然后包衣16. Og 抗壞血酸84. Og 7jC將16. Og抗壞血酸溶于84. Og水中。溶液的pH值彡3. 0，溶解保持在溫度0_10°C。 將均勻的(脫氣的)溶液傾入模具中，通過吹冷空氣冷凍，從模具中取出并任選機(jī)械后處 理。得到直徑約Ilmm的凍結(jié)的抗壞血酸球體，其任選在低于-20°C的溫度以凍結(jié)狀態(tài)儲存。在溫度< -10°C的冷藏室中，在搖動下，用溶液90g 乙醇IOg Kollidon VA—64對凍結(jié)模制品均勻地噴射直到全部球體用包衣劑均勻包衣。通過搖動使過量的乙 醇蒸發(fā)。然后將包衣的、深度凍結(jié)的球體凍干。得到機(jī)械穩(wěn)定的、用KollidonVA-64包衣的 凍干模制品?？赏ㄟ^噴施的包衣劑的量容易地控制包衣劑的量，以及由此控制凍干模制品的機(jī) 械穩(wěn)定性。按照“片劑或者膠囊的崩解時間”測試法用根據(jù)PharmEU的測試裝置進(jìn)行測量，凍 干包衣的模制品的溶解速率小于5秒。實(shí)施例4制備陽離子化淀粉/抗壞血酸球體，然后包衣2. Og 陽離子化淀粉l.Og 霍霍巴油16. Og 抗壞血酸81. Og 水將2. Og陽離子化淀粉在攪拌下加入到81. Og水中，繼續(xù)攪拌直到淀粉完全和均勻 溶解。然后將16. Og抗壞血酸和l.Og霍霍巴油在攪拌下加入，，該混合物具有< 3.0的pH 值，在該過程中保持在0-10°C溫度。將均勻的(脫氣的)混合物傾入模具中，通過吹冷空氣 凍結(jié)，從模具中取出，和任選的機(jī)械后處理。獲得具有大約Ilmm直徑的冷凍球體，其能夠任 選的在小于-20°C下在凍結(jié)狀態(tài)下儲存。在溫度< -10°C下的冷藏室中，在搖動下，用溶液80g 乙醇IOg RO 水IOg Kollidon VA—64對凍結(jié)模制品均勻地噴射直到全部球體用包衣劑均勻包衣。通過搖動使過量的乙 醇蒸發(fā)。然后將包衣的、深度凍結(jié)的球體凍干。得到機(jī)械穩(wěn)定的、用KollidonVA-64包衣的 凍干模制品?？赏ㄟ^噴施的包衣劑的量容易地控制包衣劑的量，以及由此控制凍干模制品的機(jī) 械穩(wěn)定性。
按照“片劑或者膠囊的崩解時間”測試法用根據(jù)PharmEU的測試裝置進(jìn)行測量，凍 干包衣的模制品的溶解速率小于10秒。
權(quán)利要求
凍干模制品，包含至少一種或者多種活性物質(zhì)和任選的一種或者多種支架形成劑、任選的一種或者多種輔助物質(zhì)以及包含至少一種成膜劑的包衣。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的凍干模制品，基于凍干包衣的模制品的組合物整體，包含 彡50wt%、優(yōu)選彡75wt%、更優(yōu)選彡80wt%、特別優(yōu)選彡90wt%含量的活性物質(zhì)。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或者2任一項(xiàng)所述的凍干模制品，其中活性物質(zhì)選自在25°C具有 PKa值彡7的酸性活性物質(zhì)。
4.根據(jù)權(quán)利要求1-3任一項(xiàng)所述的凍干模制品，其中，基于凍干包衣模制品的組合物 整體，包含> 50襯％的來自抗壞血酸及其衍生物或者水楊酸及其衍生物、優(yōu)選乙酰水楊酸 及其衍生物的活性物質(zhì)。
5.根據(jù)權(quán)利要求1-4任一項(xiàng)所述的凍干模制品，基于凍干包衣模制品的組合物整體， 具有彡10wt%、優(yōu)選彡5wt%含量的支架形成劑。
6.根據(jù)權(quán)利要求1-5任一項(xiàng)所述的凍干模制品，其中不含支架形成劑。
7.根據(jù)權(quán)利要求1-5任一項(xiàng)所述的凍干模制品，其中支架形成劑選自水膠體，優(yōu)選多 糖、聚氨基糖、葡糖氨基聚糖和/或者合成聚合物或其混合物。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的凍干模制品，其中支架形成劑是藻酸鹽，優(yōu)選藻酸鈉，羧甲基 纖維素或者殼聚糖或其混合物。
9.根據(jù)權(quán)利要求1-8任一項(xiàng)所述的凍干模制品，其中在每種情況下基于凍干包衣的模 制品的組合物整體，具有成膜劑的包衣的含量為< IOwt %，優(yōu)選< 7wt%，更優(yōu)選< 5wt%。
10.根據(jù)權(quán)利要求1-9任一項(xiàng)所述的凍干模制品，其中用于包衣的成膜劑選自親水性 聚合物，優(yōu)選合成聚合物，優(yōu)選乙烯吡咯烷酮/乙酸乙烯基酯共聚物。
11.根據(jù)權(quán)利要求1-10任一項(xiàng)所述的凍干模制品，當(dāng)添加液體時，其在<30秒、優(yōu)選 ^ 20秒、更優(yōu)選< 10秒、特別優(yōu)選< 5秒內(nèi)完全分解。
12.用于制備凍干包衣模制品的方法，其特征在于包衣在凍結(jié)的模制品上進(jìn)行，以及然 后將包衣的凍結(jié)模制品凍干。
13.用于制備凍干模制品的方法，包括下列步驟(a)制備一種或者多種活性物質(zhì)、任選的一種或者多種支架形成劑以及任選的一種或 者多種輔助物質(zhì)的含水溶液或者懸浮液，(b)將混合物注到模具中，(c)冷凍模具中的混合物，得到凍結(jié)的模制品，(d)從模具中移出凍結(jié)的模制品，并任選制圓，(e)用包衣組合物噴射凍結(jié)的模制品，該包衣組合物含有至少一種成膜劑和至少一種 溶劑和/或者分散劑，(f)將用成膜劑包衣的凍結(jié)模制品凍干，形成凍干模制品。
14.根據(jù)權(quán)利要求1-11任一項(xiàng)所述的凍干模制品作為化妝品劑或者作為藥劑的用途。
15.成套組件組合，在組合的空間布置內(nèi)，包括至少一種根據(jù)權(quán)利要求1-11任一項(xiàng)所 述的凍干模制品，以及至少一種含水溶液，所述含水溶液含一種或者多種活性物質(zhì)和/或 任選的一種或者多種輔助物質(zhì)。全文摘要
本發(fā)明涉及凍干模制品，包含至少一種或者多種活性物質(zhì)和任選的一種或者多種支架形成劑、任選的一種或者多種輔助物質(zhì)以及包含至少一種成膜劑的包衣。此外，本發(fā)明涉及制造這些凍干模制品的方法、所述凍干模制品與含水溶液一起在成套組件布置中的組合以及凍干模制品和成套組件組合于藥物和化妝品的應(yīng)用。
文檔編號A61K8/67GK101904813SQ20101025332
公開日2010年12月8日 申請日期2010年4月20日 優(yōu)先權(quán)日2009年4月22日
發(fā)明者A·尼休斯, C·埃辛戈?duì)査固? D·勞特, R·馬萊薩, S·弗拉林 申請人:蘇維拉克皮膚及健康護(hù)理公司