專利名稱：[3.2.0]雜環(huán)化合物及其類似物在癌癥、炎癥和感染性疾病治療中的應(yīng)用的制作方法
專利說明雜環(huán)化合物及其類似物在癌癥、炎癥和感染性疾
病治療中的應(yīng)用發(fā)明背景發(fā)明領(lǐng)域本發(fā)明涉及了某些化合物及其制備方法以及在化學(xué)和醫(yī)藥領(lǐng)域內(nèi)該類化合物的應(yīng)用。本發(fā)明所公開的實施方案涉及應(yīng)用雜環(huán)化合物的方法。在一些實施方案中，所述的化合物作為蛋白酶體(proteasome)抑制劑使用。在其它實施方案中，所述的化合物用于治療炎癥、癌癥和感染性疾病。相關(guān)技術(shù)說明在美國，癌癥是引起死亡的主要原因。盡管在發(fā)現(xiàn)治療癌癥的新方法方面已有了顯著成就，但是主要的治療選擇仍然是外科手術(shù)、化學(xué)療法和放射療法，這三種治療方法可單獨使用或者聯(lián)合應(yīng)用。但是，外科手術(shù)和放射療法通常對癌癥類型清楚確定的患者有用， 在治療癌癥已擴(kuò)散的患者方面它們具有局限性?；瘜W(xué)療法普遍用于治療轉(zhuǎn)移癌或者諸如白血病的彌散性癌癥的患者。盡管化學(xué)療法有治療價值，但是由于患者的癌細(xì)胞對化學(xué)治療藥物有耐藥性，因此它經(jīng)常不能治愈疾病。一部分原因可能是癌細(xì)胞對化學(xué)治療藥物有耐藥性，這類治療劑通常聯(lián)合應(yīng)用治療患者類似地，例如由細(xì)菌、真菌和原生動物引起的感染性疾病也日益變得難于治療和治愈。比如越來越多的細(xì)菌、真菌和原生動物對當(dāng)前的抗生素和化學(xué)治療藥物逐步產(chǎn)生耐藥性。這類微生物包括桿菌、利什曼原蟲、瘧原蟲和錐蟲。此外，越來越多的疾病和醫(yī)學(xué)現(xiàn)象屬于炎癥性疾病。這類疾病包括哮喘到心血管疾病疾病狀態(tài)。盡管有新的療法和醫(yī)學(xué)技術(shù)進(jìn)步的出現(xiàn)，但是這類疾病仍然在世界范圍內(nèi)影響著越來越多的人。因此，存在對于新的化學(xué)療法、抗菌劑以及抗炎藥劑的需求，以治療癌癥、炎癥性疾病以及感染性疾病。為此，不同的研究者、學(xué)院和公司在進(jìn)行著持續(xù)不斷的努力，以試圖發(fā)現(xiàn)新的、潛在有效的化療和抗菌藥劑。海洋天然產(chǎn)物是新的潛在抗癌藥劑和抗菌藥劑的豐富來源。海洋是一個巨大復(fù)合體系，多種多樣的微生物生活于其中，這些微生物在極端不同的壓力、鹽分以及溫度的海洋環(huán)境中生存。海洋微生物因此進(jìn)化發(fā)展出了新陳代謝上的以及生理學(xué)上的特性，這些特性不僅使它們能在極端且多變的環(huán)境中生存，而且能夠使它們產(chǎn)生出特別的代謝產(chǎn)物，這些代謝產(chǎn)物是從陸生微生物的代謝產(chǎn)物中觀察不到的(Okami，Y. 1993 JMar Biotechnol 1 :59)。這類代謝產(chǎn)物的代表性結(jié)構(gòu)類型包括萜、肽，多聚乙酰和混合生物合成來源的化合物。許多這些分子都顯示出抗腫瘤、抗細(xì)菌、抗真菌、抗炎或者免疫抑制的活性(Bull， Α.Τ.et al.2000Microbiol Mol Biol Rev 64 :573 ;Cragg， G. M. & D.J.Newman 2002 TrendsPharmaco1 Sci 23:404 ；Kerr, R. G. & S.S. Kerr 1999 Exp Opin Ther Patents9 1207；Moore, B. S 1999 Nat Prod Rep 16 :653 ；Faulkner, D.J. 2001 NatProd Rep 18 :1 ; Mayer，A.M.& V. K. Lehmann 2001 Anticancer Res 21 :2489)，這證明了利用這種資源(海洋天然產(chǎn)物資源)的實用性可以從中分離出價值無法衡量的疾病治療藥物。此外，與目前市場上銷售的藥物的作用機(jī)理不同的新的抗癌以及抗菌藥劑的分離有助于解決耐藥性的問題，其中包括對那些基于藥物作用機(jī)理的耐藥性，此類耐藥性已經(jīng)被工程化為用于生物恐怖用途的病原體。發(fā)明概述總體上，本發(fā)明公開的實施方案涉及一些化學(xué)化合物，包括雜環(huán)化合物及其類似物。一些實施方案涉及作為蛋白酶體抑制劑的化合物應(yīng)用。在其它實施方案中，所述的化合物用于治療與腫瘤相關(guān)的疾病，例如，抑制腫瘤、 癌和其它腫瘤性組織的生長。本發(fā)明公開的治療方法可用于治療被懷疑有腫瘤生長、癌或者良性或惡性的腫瘤性生長物的任何患者(本發(fā)明所使用的“腫瘤”或“多種腫瘤”包括腫瘤，癌，擴(kuò)散的腫瘤性細(xì)胞和局限的腫瘤性生長)。這類生長物的例子包括但并不局限于乳腺癌；骨肉瘤，血管肉瘤，纖維肉瘤和其它的肉瘤；白血?。混o脈竇瘤；卵巢癌，輸尿管癌， 膀胱癌，前列腺癌和其它生殖泌尿系統(tǒng)的癌癥；結(jié)腸癌，食道癌和胃癌以及其它胃腸道癌癥；肺癌；淋巴瘤；骨髓瘤；胰腺癌；肝癌 ’腎癌；內(nèi)分泌腺癌；皮膚癌；黑素瘤；血管瘤；以及腦或中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNQ的癌癥。一般而言，欲治療的所述腫瘤或生長物可以是任何腫瘤或者癌癥，原發(fā)的或者繼發(fā)的。某些實施方案涉及了治療動物體內(nèi)腫瘤性疾病的方法。 這些方法可包括，例如，給予患者所需要的有效量的化合物。其它實施方案涉及了所述化合物在治療腫瘤性疾病的藥物或藥劑的制造中應(yīng)用。所述的化合物可以與化學(xué)治療劑聯(lián)合給藥。在其它實施方案中，所述的化合物用于治療炎癥性疾病狀態(tài)。某些實施方案涉及治療動物體內(nèi)炎癥性疾病狀態(tài)的方法，這些方法包括，例如，給予患者所需要的有效量的化合物。其它實施方案涉及了化合物在治療炎癥的藥物或藥劑的制造中的應(yīng)用。在某些實施方案中，所述的化合物可用于治療感染性疾病。感染性病原體可以是微生物，例如、細(xì)菌、真菌、原生動物、及顯微鏡下可見的藻類或病毒。而且，所述的感染性病原體也可以是B. anthracis (炭疽)。在一些實施方案中，所述的感染性病原體是寄生蟲。 例如，所述的感染性病原體可以是瘧原蟲、利什曼原蟲和錐蟲。某些實施方案涉及了治療動物體內(nèi)感染性病原體的方法。這些方法包括，例如，給予患者所需要的有效量的化合物。其它實施方案涉及了化合物在治療感染性病原體的藥物或藥劑的制造中的應(yīng)用。一些實施方案涉及了具有通式I的結(jié)構(gòu)的化合物、其藥物可接受的鹽類及其酯類前藥在癌癥、炎癥和感染性疾病治療中的應(yīng)用
權(quán)利要求
1.通式II化合物及其藥物可接受的鹽在制備治療癌癥的藥物中的用途，
2.如權(quán)利要求1所述的用途，其中所述癌癥為耐藥的癌癥。
3.如權(quán)利要求2所述的用途，其中所述耐藥的癌癥表現(xiàn)為至少下列中的一種P-糖蛋白流出泵的水平提高，通過MRPl編碼的多藥耐藥性相關(guān)蛋白1的表達(dá)增加，藥物的吸收減少，藥物的靶標(biāo)改變或藥物誘導(dǎo)的DNA損害修復(fù)增加，細(xì)胞凋亡途徑改變或細(xì)胞色素P450 酶活化。
4.如權(quán)利要求1所述的用途，其中所述動物為哺乳動物。
5.如權(quán)利要求1所述的用途，其中所述動物為人。
6.如權(quán)利要求1所述的用途，其中所述動物為嚙齒類動物。
7.如權(quán)利要求1所述的用途，其中所述化合物為
8.如權(quán)利要求1所述的用途，其中所述化合物為
9.如權(quán)利要求1所述的用途，其中R1獨立地選自氫，鹵素，下列基團(tuán)的單取代、多取代或者未取代的變體飽和的C1-C24烷烴，不飽和的C2-C24烯烴，不飽和的C2-C24炔烴，?；?， 酰氧基，烷氧羰基氧基，芳氧羰基氧基，環(huán)烷基，環(huán)烯基，烷氧基，環(huán)烷氧基，芳基，雜芳基，芳烷氧基羰基，烷氧羰基?；?，氨基，氨基羰基，氨基羰基氧基，硝基，疊氮基，苯基，羥基，烷硫基，芳硫基，羥基磺酰基，羧基，氰基，和包括多鹵代烷基的鹵代烷基，其中η等于1或2，且當(dāng)η等于2時，R1能夠相同或不同；其中R3為甲基，并且其中R4獨立地選自氫，鹵素，下列基團(tuán)的單取代、多取代或者未取代的變體飽和的 C1-C24烷烴，不飽和的C2-C24烯烴，不飽和的C2-C24炔烴，?；?，酰氧基，烷氧羰基氧基，芳氧羰基氧基，環(huán)烷基，環(huán)烯基，烷氧基，環(huán)烷氧基，芳基，雜芳基，芳烷氧基羰基，烷氧羰基酰基， 氨基，氨基羰基，氨基羰基氧基，硝基，疊氮基，苯基，羥基，烷硫基，芳硫基，羥基磺?；?，羧基，氰基，和包括多鹵代烷基的鹵代烷基。
10.如權(quán)利要求1所述的用途，其中R1獨立地選自氧，商素，下列基團(tuán)的單取代、多取代或者未取代的變體飽和的C1-C24烷烴，不飽和的C2-C24烯烴，不飽和的C2-C24炔烴，?；?， 酰氧基，烷氧羰基氧基，芳氧羰基氧基，環(huán)烷基，環(huán)烯基，烷氧基，環(huán)烷氧基，芳基，雜芳基，芳烷氧基羰基，烷氧羰基?；?，氨基，氨基羰基，氨基羰基氧基，硝基，疊氮基，苯基，羥基，烷硫基，芳硫基，羥基磺酰基，羧基，氰基，和包括多鹵代烷基的鹵代烷基，其中η等于1或2，且當(dāng)η等于2時，R1可以相同或不同；其中R3選自鹵素，下列基團(tuán)的單取代、多取代或者未取代的變體飽和的C1-C24烷烴， 不飽和的C2-C24烯烴，不飽和的C2-C24炔烴，?；?，酰氧基，烷氧羰基氧基，芳氧羰基氧基，環(huán)烷基，環(huán)烯基，烷氧基，環(huán)烷氧基，芳基，雜芳基，芳烷氧基羰基，烷氧羰基?；?，氨基，氨基羰基，氨基羰基氧基，硝基，疊氮基，苯基，羥基，烷硫基，芳硫基，羥基磺酰基，羧基，氰基，和包括多鹵代烷基的鹵代烷基，其中m等于1 ；
11.如權(quán)利要求10所述的用途，其中R3為甲基。
12.如權(quán)利要求1所述的用途，其中所述化合物為
13.如權(quán)利要求1所述的用途，其中至少一個R1為CH2CH2X，其中X選自H、F、Cl、Br和I，并且R3為甲基。
全文摘要
本發(fā)明公開了治療動物體內(nèi)癌癥、炎癥性疾病狀態(tài)和/或者感染性疾病的方法，包括以下內(nèi)容給予所述動物治療上有效量的[3.2.0]雜環(huán)化合物，優(yōu)選為6-氧雜-2-氮雜二環(huán)[3.2.0]庚烷-3，7-二酮，例如Salinosporamide A。所述動物為哺乳動物，優(yōu)選為人或嚙齒類動物。
文檔編號A61P33/06GK102151261SQ20101025345
公開日2011年8月17日 申請日期2004年6月18日 優(yōu)先權(quán)日2003年6月20日
發(fā)明者文卡塔·拉米·雷迪·馬舍拉, 芭芭拉·克里斯蒂娜·波茨, 薩斯基亞·狄奧多拉·科爾內(nèi)利亞·內(nèi)特博姆, 邁克爾·帕拉迪諾 申請人:尼瑞斯藥品公司