專利名稱：1-(2-取代苯胺基-4-甲基-噻唑-5)-3-取代苯基-丙烯酮衍生物、制備方法及其制藥用途的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及1- (2-取代苯胺基-4-甲基-噻唑-5) -3-取代苯基-丙烯酮衍生物、 其制備方法及其制藥用途。
背景技術：
1、文獻 India J. Chem.，1978，Vol. 16B，1114-1116 中公開了 1_(2_ 取代芳香胺 基-4-甲基-噻唑-5基)-3-取代苯基-丙烯酮，其結構如下 R1 = Phenyl, p_CH3. C6H4, p-Cl. C6H4, ρ_Ν02· C6H4, p-CH3CH20. C6H4, 2-Pyridyl ；R2 = Phenyl, o_Cl. C6H4, p-Cl. C6H4, O-NO2. C6H4, p_N02. C6H4, p_CH30. C6H4 ；公開了上述化合物為2-取代芳香胺基-4-甲基-5-乙?；邕蚺c取代芳香醛合 成得到；公開了對上述化合物的抗真菌活性研究結果，在50ppm濃度下對黃曲霉菌均無活 性顯示。2、文獻 India J. Chem.，1987，Vol. 26B，351-355 中公開了 1_(2_ 對位取代苯胺 基-4-甲基-噻唑-5基)-3_取代芳香基-丙烯酮，其結構如下 R1 = H, Br, Cl, Me, OMe, OEt ；R2 = Phenyl，ο_0Η· C6H4, p-Cl. C6H4, p-Br. C6H4, p_N02. C6H4, p_CH3. C6H4, p_CH30. C6H4， 2-Pyridyl,2-Furyl,2-Thienyl ；公開了上述化合物為2-對位取代苯胺基-4-甲基-5-乙?；邕蚺c取代芳香醛 合成得到；公開了以上述化合物為原料進一步合成的化合物A
N-NH 和化合物B的抗真菌活性研究結果，在250ppm、500ppm濃度下對青霉真菌均顯示良好的抗菌 活性，但是化合物本身的抗菌活性未作研究。上述文獻的化合物，RpR2均為單取代，且噻唑2號位為苯基取代時，R1僅為對位取 代，R2為苯基取代時僅為對位或鄰位取代；上述文獻的化合物均無抗菌活性。

發(fā)明內容
本發(fā)明的目的是提供一類1- (2-取代苯胺基-4-甲基-噻唑-5) -3-取代苯基-丙 烯酮衍生物及其藥學上可接受的鹽，在進一步摸索噻唑丙烯酮類衍生物構效關系基礎上， 經研究設計，合成了一系列R1在苯基鄰、間、對位置的式(I)化合物，并進行了體外抗腫瘤 活性篩選及對小鼠S180移植瘤生長影響的實驗研究。 其中R1為H或僅對位取代時R2不是對位或鄰位取代；R1為H或處于苯環(huán)不同取代位置及不同取代數的鹵素、烷烴基、環(huán)烷基、 芳基、雜環(huán)芳基、羥基、烷氧基、硝基、氨基、-CN、- (CO) R3、-NR4R5, -C (0) NR6R7, - (CH2) nR8、-S02R9、-S (O)2NR4R5 ；R2為H或處于苯環(huán)不同取代位置及不同取代數的鹵素、烷氧基、環(huán)烷氧基、烷 烴基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基、羥基、硝基、氨基、-CN、-(CO)R3, -NR4R5, -C(O)NR6R7, -(CH2) nR8、-S02R9、-S (O)2NR4R5 ；R3為羥基、烷氧基、芳氧基；R4為H、烷基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基；R5為H、烷基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基或R4、R5與N組合成雜環(huán)基；R6為H、烷基、芳基；R7為H、烷基、芳基；R8 為 H、- (CO) R3、-NR4R5, —C (0) NR6R7, -SO2R9, —S (0) 2NR4R5 ；R9為烷基、芳基、芳烷基、雜芳基；η 為 1、2、3、4。其中優(yōu)選的結構式R1為H或處于苯環(huán)不同取代位置及不同取代數的CH3、Cl、Br、 F、CH3O、NO2、-CH3CH2O ；R2為H或處于苯環(huán)不同取代位置及不同取代數的CH3、Cl、Br、F、CH30、
進一步優(yōu)選的結構式R1為4-氯或3，4- 二氯；R2為3，4，5_CH30。其式(I)化合物所述鹽的形式為鹽酸鹽、氫溴酸鹽、乙酸鹽、高氯酸鹽、硫酸鹽、磷 酸鹽、硝酸鹽、甲磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽、D-樟腦磺酸鹽、草酸鹽。本發(fā)明進而提供一種工藝操作簡單、反應條件溫和、安全性高、反應收率較高、穩(wěn) 定、產品純度高，對環(huán)境污染小的1-(2_取代苯胺基-4-甲基-噻唑-5)-3-取代苯基-丙 烯酮類衍生物化學合成方法。所述的1-(2_取代苯胺基-4-甲基-噻唑_5)-3-取代苯基-丙烯酮衍生物的合 成方法包括先由2-取代苯胺基-4-甲基-5-乙?；邕蚝腿〈郊兹┰趬A性條件下進行 Claisen-Schmidt縮合反應得到式(I)化合物。反應方程式如下所述的合成方法包括2_取代苯胺基-4-甲基-5-乙酰基噻唑和取代苯甲醛在有 機溶劑I中于-10 20°C下攪拌反應，滴加堿液，升溫到有機溶劑I的回流溫度反應7 145小時，倒入冰水中，調pH至弱酸性，析出固體物，過濾，重結晶后即得。所述的反應原料摩爾比為2-取代苯胺基-4-甲基-5-乙?；邕蛉〈郊兹?為 1 1. 1 2. 5。所述的有機溶劑I為乙醇、甲醇、四氫呋喃、二氧六環(huán)等中的一種或一種以上任意 比例的混合物，溶劑用量為2-取代苯胺基-4-甲基-5-乙?；邕蛑亓康?-20倍。優(yōu)選 為四氫呋喃，用量為2-取代苯胺基-4-甲基-5-乙酰基噻唑重量的9-20倍。上述反應的堿液為10-40% KOH或10-30% NaOH溶液。本發(fā)明還包括式⑴所述的1-(2_取代苯胺基-4-甲基-噻唑-5)-3_取代苯 基_丙烯酮類衍生物及其藥學上可接受的鹽在制備抗腫瘤藥物中的應用。本發(fā)明還提供包含式(I)所述的1-(2_取代苯胺基-4-甲基-噻唑-5)-3_取代 苯基_丙烯酮類衍生物及其藥學上可接受的鹽的藥物組合物。本發(fā)明所述的合成1-(2_取代苯胺基-4-甲基-噻唑-5)-3-取代苯基-丙烯酮 衍生物的有益效果體現在(1)本發(fā)明得到了一類結構特殊的新化合物1-(2_取代苯胺基-4-甲基-5-乙酰 基噻唑)-3_取代苯基-丙烯酮衍生物。(2)采用本發(fā)明的溶劑與反應條件，可較高收率的得到目標產物，并且后處理方 便，粗品純度足夠可直接作為下一步反應。(3)目標產物經 BGC-823、PC-3、NCI-H460、BEL-7402、H0-8910 和 SK-BR-3 體外篩 選，以及部份化合物成鹽后進一步活性KB、HO、HELA、SMMC體外篩選，發(fā)現具有一定的生物 活性。化合物14和27對ICR小鼠S180移植瘤生長影響的實驗研究，結果14-L化合物的腫
6瘤抑制率為14. 29%;14-H的腫瘤抑制率為55. 56%;27_L化合物的腫瘤抑制率為22. 97%； 27-H化合物的腫瘤抑制率為62. 30%。
具體實施例方式下面通過具體實施例對本發(fā)明作進一步說明，但本發(fā)明的保護范圍并不限于此。(一 )制備實施例實施例1在裝有機械攪拌、回流冷凝器、溫度計的IOOmL三口燒瓶中加入2-(3，4_ 二氯苯 胺基)-4_甲基-5-乙酰基噻唑(3.01g，10mmol)、苯甲醛(1. 77g，16. 7mmol)和四氫呋喃 (35. 6g)中，攪拌下控制0-5 °C，滴加5mL40% KOH溶液，滴加完畢，開始加熱，回流反應21小 時。反應物倒入150mL冰水中，用冰醋酸調pH至5 6，析出固體物，過濾，重結晶后得棕 黃色晶體1-[2-(3，4-二氯苯胺基)-4-甲基噻唑-5]-3-苯基-丙烯酮1.93g，m. p. 213 215°C，摩爾收率為 49. 6%。IR υ max (KBr) /cm1 :3443，3287，3110，1642，1608，1542，1474. 1H NMR (400MHz, CDCl3, TMS) δ 7. 79 (d, J = 15·2Ηζ，1Η， = CH), 7. 63-7. 19(m，8H，Ar-H),
7.16 (d, J = 15. 2Hz, 1Η, = CH), 2. 75(s，3H，CH3). HRMS (APCI)計算值 C19H1435C12N20S+H 389. 0282.實測值 389. 0280.實施例2在裝有機械攪拌、回流冷凝器、溫度計的IOOmL三口燒瓶中加入2_ (3,4- 二氯苯胺 基)-4-甲基-5-乙?；邕?3. Olg, IOmmol)、對氯苯甲醛(2. 35g，16. 7mmol)和35. 6g四氫 呋喃中，攪拌下控制0-5°C，滴加5mL40% KOH溶液，滴加完畢，開始加熱，回流反應19小時。 反應物倒入250mL冰水中，用冰醋酸調pH至5 6，析出固體物，過濾，重結晶后得黃色晶體 1-[2_ (3,4- 二氯苯胺基)-4-甲基噻唑-5] -3-對氯苯基-丙烯酮2. 9g，m. p. 230 232°C， 摩爾收率為 42. 5%。IRumax(KBr)ZcnT1 :3446，3268，3097，1633，1542，1488. 1H NMR(400MHz, CDCl3, TMS) δ 7. 72 (d, J = 16Hz, 1H, = CH)，7. 60 (d, J = 2. 8Hz, 1H, Ar-H)，7. 41 (d, J =
8.OHz，2H，Ar-H)，7. 48-7. 43 (m, 2H, Ar-H)，7. 39 (d, J = 8. OHz，2H，Ar-H)，7. 12 (d, 1H, J = 15. 2Hz, = CH) ,2. 74(s,3H, CH3). HRMS (APCI)計算值 C19H1335C13N20S+H 422. 9892.實測值 422. 9885.實施例3在裝有機械攪拌、回流冷凝器、溫度計的IOOmL三口燒瓶中加入2_ (3,4- 二氯苯胺 基)-4-甲基-5-乙?；邕?3. Olg，IOmmol)、對甲氧基苯甲醛(2. 27g，16. 7mmol)和44. 5g 四氫呋喃中，攪拌下控制0-5°C，滴加5. 5mL 40% NaOH溶液，滴加完畢，開始加熱，回流反應 20小時。將反應物倒入250mL冰水中，用冰醋酸調pH至5 6，析出固體物，過濾，重結晶 后得黃色晶體1-[2-(3，4_ 二氯苯胺基)-4-甲基噻唑-5]-3-對甲氧苯基-丙烯酮2. 7g， m. p. 215 217°C，摩爾收率為 64. 4%。IR υ max (KBr) /cm-1 :3446，3274，3181，3089，1604， 1588，1546，1473. 1H NMR(400MHz, CDCl3, TMS) δ 7. 76 (d, J= 15. 2Hz，1Η，= CH)，7. 58 (d， J = 2. 4Hz，1H, Ar-H) ,7. 44 (d, J = 8. 8Hz，2H, Ar-H)，7. 29-7. 24 (m, 2H, Ar-H) ,7. 05 (d, J =15. 2Hz, 1H, = CH), 6. 94 (d, J = 8. 8Ηζ，2Η，Ar-H), 3. 85(s，3H，OCH3), 2. 70(s，3H，CH3). HRMS (APCI)計算值 C2(iH1635C12N202S+H419. 0388.實測值 419. 0385.實施例4
在裝有機械攪拌、回流冷凝器、溫度計的IOOmL三口燒瓶中加入2_ (3,4- 二氯苯胺 基)-4-甲基-5-乙?；邕?3. Olg, IOmmol)、間甲氧基苯甲醛(2. 53g, 18. 6mmol)和44. 5g 四氫呋喃中，攪拌下控制0-5°C，滴加5mL40% KOH溶液，滴加完畢，開始加熱，回流反應33 小時。將反應物倒入250mL冰水中，用冰醋酸調pH至5 6，析出固體物，過濾，先用大量水 淋洗，重結晶后得黃色晶體1-[2- (3,4- 二氯苯胺基)-4-甲基噻唑-5] -3-間甲氧苯基-丙 烯酮 2. 2g, m. ρ· 214 215°C，摩爾收率為 52. 5 %。IRumax(KBr)ZcnT1 :3418，3281，3136， 1625,1546,1474. 1HNMR(400MHz, CDCl3, TMS) δ 7. 75 (d, J= 16Hz，1H，= CH)，7. 60 (s，1H， Ar-H)，7. 49-7. 21 (m, 4H, Ar-H)，7. 18 (d, J= 15. 2Hz, 1H, = CH)，7. 12 (m*，1H, Ar-H)，6. 98 (d, J = 7. 6Hz, 1H, Ar-H), 3. 87(s，3H，OCH3)，2. 75(s，3H，CH3) (* 與=CH 峰重疊).HRMS (APCI) 計算值 C20H1635C12N202S+H419. 0388.實測值 419. 0392.實施例5在裝有機械攪拌、回流冷凝器、溫度計的IOOmL三口燒瓶中加入2-對甲苯胺 基-4-甲基-5-乙?；邕?4. 92g，20mmol)、3，4-二氧亞甲苯甲醛(5. 4g，36mmol)和 44. 5g四氫呋喃中，攪拌下控制0-10°C，滴加llmL40% KOH溶液，滴加完畢，開始加熱，回流 反應32小時。將反應物倒入250mL冰水中，用冰醋酸調pH至5 6，析出固體物，過濾，重 結晶后得土黃色晶體1-(2_對甲苯胺基-4-甲基噻唑-5)-3-(3，4- 二氧亞甲苯基)_丙烯 酮 2. lg，m. p. 228 230°C，摩爾收率為 27. 8%。IR υ max (KBr) /cnT1 :3417，3166，2918，1644， 1582,1487. 1HNMR(500MHz, CDCl3, TMS) δ 7. 65 (d, J = 15. 5Ηζ，1Η，= CH)，7. 27-7. 23 (m， 4H, Ar-H)，7. 09 (d, J = 2. OHz，1H, Ar-H)，7. 07 (dd, J1 = 1. 5Hz, J2 = 1. 5Hz, 1H, Ar-H)，
6.96(d, J = 15. 5Hz, 1H, = CH), 6. 82(d, J = 8. 5Hz, lH，Ar_H)，6· 02 (s，2Η，CH2)，2· 66(s，3H， CH3)，2. 38 (s，3H, CH3) · EIMS m/z (% ) 378 (M+，100)，272 (50)，257 (25)，243 (35)，145 (20)， 118 (20)，91 (25)，63 (20) .Anal.計算值 C21H18N2O3S :C，66. 65 ；H, 4. 79 ；N, 7. 40.實測值 C， 66. 89 ；H, 4. 57 ；N, 7. 53.實施例6在裝有機械攪拌、回流冷凝器、溫度計的IOOmL三口燒瓶中加入2-對甲苯胺 基-4-甲基-5-乙?；邕?3. 69g，15mmol)、間甲氧基苯甲醛(3. 04g，22. 4mmol)、聚乙 二醇-400(2. 5mL)和35. 6g四氫呋喃中，攪拌下控制0-10°C，滴加7. 5mL 40% KOH溶液， 滴加完畢，開始加熱，回流反應24小時。將反應物倒入250mL冰水中，用冰醋酸調pH至 5 6，得到油狀物，用乙醚固化得土黃色固體，過濾，重結晶，得土黃色晶體1-(2_對甲 苯胺基-4-甲基噻唑_5)-3-間甲氧苯基-丙烯酮1.71g，m.p. 174 176°C，摩爾收率為 47. 0%。IRumax(KBr)ZcnT1 :3441，3169，3123，2918，1645，1590，1563，1494. 1H NMR(400MHz, CDCl3, TMS) δ 7. 69(d,J= 15. 2Hz, 1H, = CH), 7. 31 (t, J = 8. OHz, 1H, Ar-H), 7. 24-7. 18 (m, 5H, Ar-H), 6. 94 (dd, J1 = 2. OHz，J2 = 1. 6Hz, 1H, Ar-H), 7. 11 (d, J= 15. 2Hz，lH，= CH)，
7.09 (m*，1H, Ar-H)，3. 85 (s, 3H, OCH3)，2. 68 (s, 3H, CH3)，2. 37 (s, 3H, CH3) (* 與=CH 峰重 疊).EIMS m/z( % ) :363 ([M-H]+，71)，349 (30)，165(17)，126(16)，115(25)，95 (100)， 72 (27)，59 (64) · Anal.計算值 C21H20N2O2S :C，69. 20 ；H, 5. 53 ；N, 7. 69.實測值 C, 68. 98 ；H, 5. 61 ；N, 7. 74.實施例7在裝有機械攪拌、回流冷凝器、溫度計的IOOmL三口燒瓶中加入2-對甲苯胺基-4-甲基-5-乙?；邕?1.476g，6mmol)、3，4，5-三甲氧基苯甲醛(1.411g，7. 2mmol)、 聚乙二醇-400 (ImL)和26. 7g四氫呋喃中，攪拌下控制0_10°C，滴加4mL40% KOH溶液，滴 加完畢，開始加熱，回流反應43小時。將反應物倒入250mL冰水中，用冰醋酸調pH至5 6，過濾，重結晶，得深黃色晶體1-(2_對甲苯胺基-4-甲基噻唑-5)-3-(3，4，5-三甲氧苯 基)_ 丙烯酮 1. 13g，m. p. 203 205°C，摩爾收率為 44. 4%。IRumax(KBr)ZcnT1 =3435,3281, 3130,2935，1643，1584，1504，1487. 1HnmrGOOmHz, CDCl3, TMS) δ 7. 66 (d, J = 15. 6Ηζ，1Η， =CH)，7. 24 (d, J = 3. 2Hz，4H，Ar-H), 7. 00 (d, J = 15. 2Hz, 1H, = CH), 6. 80(s，2H，Ar-H)， 3· 91 (s，6H，2 X OCH3)，3· 90 (s，3Η，OCH3)，2· 70 (s，3H，CH3)，2. 37 (s，3H，CH3). EIMS m/z(% ) 424 (M+, 100)，318 (60)，257 (20)，243 (24)，181 (25) ,91 (20)，69 (22)，55 (37). Anal.計算值 C23H24N2O4S :C, 65. 07 ；H, 5. 70 ；N, 6. 60.實測值 C, 65. 32 ；H, 5. 66 ；N, 6. 74.實施例8在裝有機械攪拌、回流冷凝器、溫度計的IOOmL三口燒瓶中加入2-對氯苯胺 基-4-甲基-5-乙?；邕?2. 132g，8mmol)、間甲氧基苯甲醛(1. 632g，12mmol)、聚乙二 I -400 (ImL)和31. 15g四氫呋喃中，攪拌下控制0-10°C，滴加5mL40% KOH溶液，滴加完 畢，開始加熱，回流反應30小時。將反應物倒入250mL冰水中，用冰醋酸調pH至5 6，過 濾，重結晶，得黃色晶體1- (2-對氯苯胺基-4-甲基噻唑-5) -3-間甲氧苯基-丙烯酮1. 5g， m. p. 190 192 °C，摩爾收率為 48. 8 %。IRumax(KBr)ZcnT1 :3435，3282，3128，1644，1608， 1555，1486. 1HnmrGOOMHz, CDCl3, TMS) δ :7· 71 (d, J = 15. 2Hz, 1H, = CH), 7. 40-7. 31 (m, 5Η, Ar-H)，7. 19 (d, J = 7. 6Hz, 1Η, Ar-H)，7. 12 (d, J = 15. 2Hz, 1Η, = CH)，7. 10 (m*, 1Η, Ar-H)， 6. 96 (dd, J1 = 2. OHz，J2 = 2. 4Hz, 1H, Ar-H)，3. 85 (s, 3H, OCH3)，2. 70 (s, 3H, CH3) (* 與= CH 峰重疊)· EIMS m/z ( % ) 384 (M+, 100)，277 (45)，263 (15)，258 (31)，161 (15)，118 (22)， 90 (22)，71 (18) · Anal.計算值 C20H17ClN2O2S :C，62. 41 ；H, 4. 45 ；N, 7. 28.實測值 C, 62. 60 ；H, 4. 82 ；N, 7. 45.實施例9在裝有機械攪拌、回流冷凝器、溫度計的IOOmL三口燒瓶中加入2-(3，4_ 二氯 苯胺基)-4_甲基-5-乙?；邕?3.01g，10mmol)、3，4，5-三甲氧基苯甲醛(3. 552g， 18. lmmol)、聚乙二醇-400(lmL)和35. 6g四氫呋喃中，攪拌下控制0_10°C，滴加6mL 40% KOH溶液，滴加完畢，開始加熱，回流反應63小時。將反應物倒入250mL冰水中，用冰醋酸 調pH至5 6，有固體析出，過濾，重結晶，得黃色晶體1-[2-(3，4_ 二氯苯胺基)-4_甲基 噻唑-5]-3-(3，4，5-三甲氧苯基)-丙烯酮1. 55g，m. p. 231 234°C，摩爾收率為32.4%。 IR umax (KBr)/cm-1 3435, 3268, 3102,1640,1583,1542,1473. 1H NMR(400MHz, CDCl3, TMS) δ 7. 67 (d, J = 15. 6Hz, 1H, = CH)，7. 63 (d, J = 2. 8Hz, 1H, Ar-H)，7. 46 (d, J = 9. 2Hz, 1H, Ar-H)，7. 31 (dd, J1 = 2. 4Hz, J2 = 2. 8Hz, 1H, Ar-H)，7. 02 (d, J = 15. 2Hz, 1H, = CH)， 6. 82(s，2H，Ar-H), 3. 92 (s，6H，2 X OCH3)，3. 90(s，3H，OCH3)，2. 72(s，3H，CH3). EIMS m/ z(% ) 478 (M+，12)，318 (12)，181 (15), 111 (17)，97 (32)，83 (37)，69 (55)，55 (100) · Anal.計 算值 C22H20Cl2N2O4S :C,55. 12 ；H, 4. 21 ；N, 5. 84.實測值 C，55. 27 ；H, 4. 11 ；N, 5. 69.實施例10在裝有機械攪拌、回流冷凝器、溫度計的IOOmL三口燒瓶中加入2_苯胺基_4_甲 基-5-乙酰基噻唑(2. 32g，IOmmol)、間甲氧基苯甲醛(1. 632g，12mmol)和40. 05g四氫呋喃中，攪拌下控制O-IO0C，滴加5. 5mL 40% KOH溶液，滴加完畢，開始加熱，回流反應45小 時。將反應物倒入250mL冰水中，用冰醋酸調pH至5 6，得到粘稠狀固體，用乙醚固化，過 濾，重結晶，得淡棕色晶體1-(2_苯胺基-4-甲基噻唑-5)-3-間甲氧苯基-丙烯酮0. 53g， m. p. 170 172 °C，摩爾收率為 15. 1 %。IRumax(KBr)ZcnT1 :3444，3166，3029，2917，2849， 1647，1634，1592，1504，1451. 1H NMR(400MHz, CDCl3, TMS) δ 7.72 (d, J = 15. 6Ηζ，1Η，= CH)，7. 44 (t，J = 7. 8Hz，2H，Ar-H)，7. 38-7. 30 (m, 3H, Ar-H)，7. 20 (t，J = 6. 8Hz，2H，Ar-H)， 7. 13 (d, J = 15. 2Hz, 1H, = CH)，7. 11 (m*，1H, Ar-H), 6. 95 (dd, J1 = 1. 6Hz, J2 = 2. OHz，1H, Ar-H), 3. 85(s，3H，0CH3)，2· 70(s，3H，CH3) (* 與=CH 峰重疊)· EIMS m/z(% ) :350(M+，100)， 258 (25)，243 (49)，229 (17)，118 (22)，77 (28)，71 (23)，57 (23) · Anal.計算值 C20H18N2O2S :C， 68. 55 ；H, 5. 18 ；N, 7. 99.實測值 C, 68. 60 ；H, 5. 27 ；N, 7. 81.實施例11在裝有機械攪拌、回流冷凝器、溫度計的IOOmL三口燒瓶中加入2_苯胺基_4_甲 基-5-乙?；邕?2. 32g，IOmmol)、3，4，5_三甲氧苯甲醛(2. 352g, 12mmol)和31. 15g四氫 呋喃中，攪拌下控制0-10°C，滴加5. 5mL40% KOH溶液，滴加完畢，開始加熱，回流反應72小 時。將反應物倒入250mL冰水中，用冰醋酸調pH至5 6，得到粘稠狀固體，用乙醚固化，過 濾，重結晶，得淺黃色晶體1-(2_苯胺基-4-甲基噻唑-5)-3-(3，4，5-三甲氧苯基)-丙烯酮 0. 92g, m. ρ· 250 252°C，摩爾收率為 22. 4%。IRumax(KBr)ZcnT1 :3444，3275，3135，3079， 3009,2944，1641，1581，1552，1480. 1H 匪R(400MHz，CDCl3, TMS) δ 7. 67(d,J = 15. 2Ηζ，1Η， =CH)，7· 44 (t，J = 8. OHz，2H，Ar-H)，7. 37 (d，J = 7. 6Hz，2Η，Ar-H)，7. 21 (t，J = 7. 4Hz，1Η， Ar-H) ,7. 02(d, J= 15. 2Hz, 1H, = CH)，6· 81 (s，2H,Ar-H)，3. 92 (s,6H, 2 X OCH3)，3. 90 (s, 3H, OCH3)，2. 72 (s，3H, CH3) · EIMSm/z ( % ) 410 (M+，100)，367 (12)，318 (62)，243 (22)，229 (20)， 181 (35)，104(14)，77 (27). Anal.計算值 C22H22N2O4S :C，64. 37 ；H, 5. 40 ；N, 6. 82.實測值 C， 64. 51 ；H, 5. 49 ；N, 6. 93.實施例12在裝有機械攪拌、回流冷凝器、溫度計的IOOmL三口燒瓶中加入2-鄰甲苯胺 基-4-甲基-5-乙?；邕?2. 46g, IOmmol)、對氯苯甲醛(1. 76g, 12. 5mmol)和31. 15g四 氫呋喃中，攪拌下控制0-10°C，滴加5. 5mL40% KOH溶液，滴加完畢，開始加熱，回流反應49 小時。將反應物倒入250mL冰水中，用冰醋酸調pH至5 6，有固體析出，抽濾，重結晶兩次， 得淡黃色晶體1-(2_鄰甲苯胺基-4-甲基噻唑-5)-3-對氯苯基-丙烯酮0. 7g，m. p. 204 206°C，摩爾收率為 19. 0%。IR υ max (KBr) /cm1 :3431，3158，3032，2918，1649，1588，1490. 1H NMR(400MHz, CDCl3, TMS) δ 7. 67 (d, J = 15·2Ηζ，1Η， = CH)，7· 54—7. 52 (m，1Η，Ar-H), 7. 50 (d，J = 8. OHz，2H, Ar-H)，7. 36 (d，J = 8. 4Hz，2H, Ar-H)，7. 31 (d，J = 7. 6Hz，2H, Ar-H)， 7. 24-7. 20 (m, lH，Ar_H)，7. 05(d, J = 15. 6Hz, 1H, = CH)，2. 70 (s，3H，CH3)，2. 35 (s，3H，CH3). EIMS m/z( % ) :368(M+，100) ,351 (17)，，257(43)，165 (24) ,137(25) ,117(22) ,101 (42)， 91 (26) · Anal.計算值 C20H17ClN2OS :C，65. 12 ；H, 4. 65 ；N, 7. 59.實測值 C, 65. 25 ；H, 4. 79 ；N, 7. 50.實施例13在裝有機械攪拌、回流冷凝器、溫度計的IOOmL三口燒瓶中加入2-鄰甲苯胺 基-4-甲基-5-乙?；邕?2. 46g，IOmmol)、鄰氯苯甲醛(1. 686g，12mmol)和31. 15g四氫呋喃中，攪拌下控制0-10°C，滴加5. 5mL40% KOH溶液，滴加完畢，開始加熱，回流反應47小 時。將反應物倒入250mL冰水中，用冰醋酸調pH至5 6，有棕黃色固體析出，抽濾，重結晶， 得黃色晶體1-(2_鄰甲苯胺基-4-甲基噻唑-5)-3-鄰氯苯基-丙烯酮1. 90g, m. p. 181 183°C，摩爾收率為 51. 6%。IR υ max (KBr) /cm1 :3444，3164，2917，2849，1645，1589，1562， 1484. 1H 匪R (400MHz，CDCl3, TMS) δ :8. ll(d，J = 15. 6Hz，lH，= CH)，7. 64 (dd，J1 = 2. 4Hz, J2 = 2. 4Hz, 1H, Ar-H)，7. 53 (d, J = 8. 8Hz, 1H, Ar-H)，7. 42 (dd, J1 = 2. OHz，J2 = 0. 8Hz, 1H, Ar-H)，7. 33-7. 27 (m, 4H, Ar-H)，7. 23-7. 20 (m, 1H, Ar-H)，7. 07 (d, J = 15. 2Hz, 1H,= CH)，2. 69 (s，3H, CH3)，2. 35 (s, 1H, CH3) · EIMS m/z ( % ) 368 (M+，100)，333 (27)，257 (55)， 165 (22)，137 (27)，117 (23)，101 (60)，91 (27) .Anal.計算值 C2tlH17ClN2OS :C，65. 12 ；H, 4. 65 ； N, 7. 59.實測值 C, 65. 20 ；H, 4. 73 ；N, 7. 45.實施例14在裝有機械攪拌、回流冷凝器、溫度計的IOOmL三口燒瓶中加入2-鄰甲苯胺 基-4-甲基-5-乙酰基噻唑(2. 46g，IOmmol)、間甲氧基苯甲醛(2. 532g, 18. 6mmol)和 31. 15g四氫呋喃中，攪拌下控制0-10°C，滴加5. 5mL40% KOH溶液，滴加完畢，開始加熱， 回流反應56小時。將反應物倒入250mL冰水中，用冰醋酸調pH至5 6，抽濾得棕黃色固 體，重結晶，得黃色晶體1- (2-鄰甲苯胺基-4-甲基噻唑-5) -3-間甲氧苯基-丙烯酮0. 6g， m. p. 173 176 °C，摩爾收率為 16. 5 %。IRumax(KBr)ZcnT1 :3445，3206，2917，2849，1646， 1503,1495. 1H NMR(400MHz, CDCl3, TMS) δ 7. 69 (d, J = 15·6Ηζ，1Η，= CH), 7. 54 (d, J = 8. OHz，1H, Ar-H)，7. 34-7. 29 (m, 3H, Ar-H)，7. 23-7. 16 (m, 2H, Ar-H)，7. 09 (d, J = 15. 6Hz, 1H, = CH)，7. 08 (m*，1H, Ar-H), 6. 94 (dd, J1 = 2. OHz，J2 = 2. 8Hz, 1H, Ar-H), 3. 84(s，3H， OCH3)，2· 70(s，3H，CH3)，2· 35 (s，3H，CH3) (* 與=CH 峰重疊)· EIMS m/z(% ) :364 (M+，100)， 347 (14)，257 (45)，243 (15)，161 (27)，133 (17)，118 (35) ,91 (22) · Anal.計算值 C21H20N2O2S C, 69. 20 ；H, 5. 53 ；N, 7. 69.實測值 C, 69. 25 ；H, 5. 71 ；N, 7. 56.實施例15在裝有機械攪拌、回流冷凝器、溫度計的IOOmL三口燒瓶中加入2-鄰甲苯胺 基-4-甲基-5-乙?；邕?1.968g，8mmol)、苯甲醛(1. 92g，18. Immo 1)和 31. 15g 四氫 呋喃中，攪拌下控制0-10°C，滴加4. 4mL40% KOH溶液，滴加完畢，開始加熱，回流反應53 小時。將反應物倒入250mL冰水中，用冰醋酸調pH至5 6，得到粘稠物，用乙醚固化，抽 濾，重結晶，得淺黃色晶體1-(2_鄰甲苯胺基-4-甲基噻唑-5)-3-苯基-丙烯酮0. 77g， m. p. 194 196 °C，摩爾收率為 28.8%。IRumax(KBr)ZcnT1 :3417，3176，3056，2917，1649， 1592,1493. 1H NMR(400MHz, CDCl3, TMS) δ 7. 72 (d, J= 15. 6Hz，1H，= CH)，7. 58-7. 53 (m， 3H, Ar-H) ,7. 38 (t, J = 3. 2Hz,3H, Ar-H) ,7. 32 (t, J = 7. 2Hz,2H, Ar-H)，7. 23-7. 19 (m, 1H, Ar-H)，7. 10 (d, J = 15. 6Hz, 1H, = CH)，2. 68 (s, 3H, CH3)，2. 35 (s, 3H, CH3). EIMS m/z(% ) 334 (M+, 100)，317(12)，257(39)，228(14)，202(11)，131(37)，103(48),91(20) · Anal.計算 值 C20H18N2OS :C, 71. 83 ；H, 5. 42 ；N, 8. 38.實測值 C, 71. 67 ；H, 5. 69 ；N, 8. 51.實施例16在裝有機械攪拌、回流冷凝器、溫度計的IOOmL三口燒瓶中加入2-鄰甲苯胺 基-4-甲基-5-乙?；邕?1.968g，8mmol)、3，4，5-三甲氧基苯甲醛(1.882g，9. 6mmol)、 四丁基溴化銨(0. 21g)和31. 15g四氫呋喃中，攪拌下控制0-10°C，滴加5. 5mL40 % KOH
11溶液，滴加完畢，開始加熱，回流反應87小時。將反應物倒入250mL冰水中，用冰醋酸調 pH至5 6，得油狀物，用乙醚打漿洗，不能固化，用四氫呋喃溶解后，放置，析出棕黃色固 體，抽濾，重結晶，得棕黃色晶體1-(2_鄰甲苯胺基-4-甲基噻唑-5)-3-(3，4，5-三甲氧 苯基)_ 丙烯酮 0. 95g，m. p. 146 148 °C，摩爾收率為 28.0%。IR υ max (KBr) /cm-1 :3416， 3292,2919，1647，1578，1537，1481.1H NMR(400MHz, CDCl3, TMS) δ 7. 63(d, J = 15. 6Hz, 1Η, = CH) ,7. 54 (d, J = 7. 6Hz, 1Η, Ar-H)，7. 34-7. 31 (m, 2Η, Ar-H) ,7. 22 (t, J = 7. 6Hz, 1Η, Ar-H)，6. 95 (d，J = 15. 2Hz, 1Η, = CH)，6. 78 (s, 2H,Ar-H)，3. 90 (s，6H，2 X OCH3)，3. 88 (s, 3H, OCH3)，2· 66(s，3H，CH3)，2· 35 (s，3Η，CH3). EIMS m/z(% ) :424 (M+，100)，381 (10)，318 (55)， 257(22)，243 (25)，181(26)，117 (17)，91 (18) · Anal.計算值 C23H24N2O4S :C，65. 07 ；Η，5· 70 ； N, 6. 60.實測值 C, 65. 23 ；H, 5. 81 ；N, 6. 75.實施例17在裝有機械攪拌、回流冷凝器、溫度計的IOOmL三口燒瓶中加入2-間甲苯胺 基-4-甲基-5-乙?；邕?2. 46g，IOmmol)、間甲氧基苯甲醛(2. 432g，17. 9mmol)、四丁基 溴化銨(0. 4g)和40. 05g四氫呋喃中，攪拌下控制0-10°C，滴加5. 5mL40% KOH溶液，滴加完 畢，開始加熱，回流反應70小時。將反應物倒入250mL冰水中，用丙酮溶解后，慢慢析出固 體，抽濾，重結晶，得土黃色晶體1- (2-間甲苯胺基-4-甲基噻唑-5) -3-間甲氧苯基-丙烯 酮 1. 12g，m. p. 164 166°C，摩爾收率為 30. 8%。IR u max (KBr) /cm1 :3418，3176，2829，1645， 1592，1573，1486. 1HNMR(400MHz, CDCl3, TMS) δ :7· 70 (d, J = 15. 6Hz, 1Η, = CH), 7. 32 (t, J =7. 4Ηζ,2Η, Ar-H)，7. 18 (t, J = 7. 0Hz，2Η，Ar-H)，7. 14-7. 10 (m*，2Η, Ar-H)，7. 13 (d, J = 15. 6Hz, 1Η, = CH), 7. 02 (d, J = 7. 6Hz, 1Η, Ar-H), 6. 94 (dd, J1 = 2. OHz，J2 = 2. 4Hz, 1Η, Ar-H)，3. 85 (s, 3Η, OCH3)，2. 70 (s, 3Η, CH3)，2. 40 (s, 3Η, CH3) (* 與=CH 峰重疊)· EIMS m/ z(% ) 364 (M+, 100)，257 (45)，243 (12)，231 (14)，132 (12)，118 (26) ,91 (22)，77 (15) · Anal. 計算值 C21H20N2O2S :C, 69. 20 ；H, 5. 53 ；N, 7. 69.實測值 C, 69. 25 ；H, 5. 68 ；N, 7. 77.實施例18在裝有機械攪拌、回流冷凝器、溫度計的IOOmL三口燒瓶中加入2_對氯苯 胺基-4-甲基-5-乙?；邕?2. 132g，8mmol)、3，4，5-三甲氧基苯甲醛(2. 6816g， 13. 7mmol)、四丁基溴化銨(0. 4g)、聚乙二醇-400 (ImL)和40. 05g四氫呋喃中，攪拌下控制 0-10°C，滴加5. 4mL40% KOH溶液，滴加完畢，開始加熱，回流反應77小時。將反應物倒入 250mL冰水中，用冰醋酸調pH至5 6，有固體析出，抽濾后，重結晶，得黃色晶體1_ (2-對 氯苯胺基-4-甲基噻唑-5)-3-(3，4，5-三甲氧苯基)-丙烯酮1.49g，m. p. 233 235°C， 摩爾收率為 41.9 %。IRumax(KBr)ZcnT1 :3419，3274，3195，3125，2922，1641，1614，1582， 1505，1489. 1H NMR(400MHz, CDCl3, TMS) δ :7· 67 (d, J = 15. 6Hz, 1H, = CH), 7. 36 (dd, J1 = 8. 8Hz, J2 = 8. 4Hz，4H，Ar-H), 7. 01 (d, J = 15. 6Hz，lH，= CH)，6. 81 (s，2H，Ar-H), 3. 92 (s, 6H, 2 X OCH3), 3. 90(s,3H, OCH3)，2. 71 (s，3H，CH3). EIMS m/z ( % ) :444 (M+，100)，318 (87)， 277 (24)，263 (15)，181 (71)，152 (15)，111 (16)，71 (26). Anal.計算值 C22H21ClN2O4S :C， 59. 39 ；H, 4. 76 ；N, 6. 30.實測值 C, 59. 25 ；H, 4. 79 ；N, 6. 43.實施例19在裝有機械攪拌、回流冷凝器、溫度計的IOOmL三口燒瓶中加入2-間甲苯胺 基-4-甲基-5-乙酰基噻唑(2. 46g，IOmmol)、苯甲醛(1. 972g，18. 6mmol)、四丁基溴化銨(0. 4g)和31. 15g四氫呋喃中，攪拌下控制0-10°C，滴加5. 5mL40% KOH溶液，滴加完畢，開 始加熱，回流反應47小時。將反應物倒入250mL冰水中，用冰醋酸調pH至5 6，析出黃 色固體，重結晶，得黃色晶體1-(2-間甲苯胺基-4-甲基噻唑-5)-3-苯基-丙烯酮1. 13g， m. p. 173 175°C，摩爾收率為 33. 8 %。IRumax(KBr)ZcnT1 :3438，3306，2903，1643，1574， 1464. 1H 匪R (400MHz，CDCl3, TMS) δ -J. 76 (d，J = 15. 2Hz, 1H, = CH)，7. 60(dd, J1 = 3. 6Hz, J2 = 2. 0Hz，2H，Ar-H)，7. 41 (t, J = 3. 2Hz,3H, Ar-H)，7. 34-7. 28 (m, 2H, Ar-H)，7. 16 (d, J =15. 6Hz，lH，= CH)，7. 16 (m*，2H，Ar_H)，2. 72(s，3H，CH3)，2. 41 (s，3H，CH3) (* 與=CH 峰重 疊)· EIMS m/z ( % ) 334 (M+，100)，306(8)，257(46)，228(18)，131(19)，103(36),91 (23)， 77 (39). Anal.計算值 C20H18N2OS :C，71. 83 ；H, 5. 42 ；N, 8. 38.實測值 C，71. 75 ；H, 5. 60 ；N, 8. 57.實施例20在裝有機械攪拌、回流冷凝器、溫度計的IOOmL三口燒瓶中加入2-間甲苯胺 基-4-甲基-5-乙?；邕?2. 46g，IOmmol)、對氯苯甲醛(2. 486g, 17. 7mmol)和 31. 15g 四氫呋喃中，攪拌下控制0-10°C，滴加5. 5mL40% KOH溶液，滴加完畢，開始加熱，回流反 應31小時。將反應物倒入250mL冰水中，用冰醋酸調pH至5 6，析出土黃色固體，抽濾 后，重結晶，得黃色晶體1-(2-間甲苯胺基-4-甲基噻唑-5)-3-對氯苯基-丙烯酮1.08g， m. p. 196 198 °C，摩爾收率為 29. 3 %。IRumax(KBr)ZcnT1 :3444，3301，3113，2917，1644， 1620，1580，1490. 1H 匪R(400MHz，CDCl3, TMS) δ 7. 69 (d, J = 15. 6Hz，lH，= CH)，7. 52(d，J =8. 8Hz,2H, Ar-H)，7. 37 (d, J = 8. 4Hz,2H, Ar-H)，7. 31 (t, J = 8. OHz, 1H, Ar-H)，7. 17 (d, J = 8. 4Hz, 1Η, Ar-H) ,7.14 (m*, 2Η, Ar-H), 7. 11 (d, J = 15. 6Ηζ，1Η，= CH)，2. 70 (s，3Η， CH3)，2· 40(s，3H，CH3) (* 與=CH 峰重疊)· EIMS m/z(% ) :368 (M+，100)，340 (10)，262 (18)， 257 (55)，137 (21)，118 (19)，102 (35)，91 (33) .Anal.計算值 C2tlH17ClN2OS :C，65. 12 ；H, 4. 65 ； N, 7. 59.實測值 C, 65. 28 ；H, 4. 73 ；N, 7. 48.實施例21在裝有機械攪拌、回流冷凝器、溫度計的IOOmL三口燒瓶中加入2-間氯苯胺 基-4-甲基-5-乙酰基噻唑(2. 132g，8mmol)、間甲氧基苯甲醛(2. Olg，14. 8mmol)、聚乙 二醇-400 (1. 5mL)和31. 15g四氫呋喃中，攪拌下控制0-10 °C，滴加4. 4mL40 % KOH溶液， 滴加完畢，開始加熱，回流反應51小時。將反應物倒入250mL冰水中，用冰醋酸調pH至 5 6，析出油狀物，用乙醚固化后，得土黃色固體，過濾，重結晶，得黃色晶體1-(2_間氯 苯胺基-4-甲基噻唑-5)-3-間甲氧苯基-丙烯酮0. 6g，m.p. 188 190°C，摩爾收率為 19. 5 %。IRumax(KBr)ZcnT1 :3417，3271，3119，3083，2917，1644，1605，1583，1552，1484. 1H 匪R(400MHz，CDCl3, TMS) δ :7. 72 (d, J = 15. 2Hz, 1H, = CH), 7. 43 (t, J = 2. OHz, lH，Ar_H)， 7. 36-7. 28 (m, 3H, Ar-H)，7. 20 (d, J = 8. OHz，1H, Ar-H)，7. 15-7. 10 (m*，2H, Ar-H)，7. 14 (d, J = 15. 6Hz, 1H, = CH)，6. 95 (dd, J1 = 2. 4Hz, J2 = 2. 4Hz, 1H, Ar-H), 3. 86(s，3H，OCH3)， 2· 71 (s，3Η, CH3) (* 與=CH 峰重疊)· EIMS m/z ( % ) 384 (M+, 100)，277 (50)，258 (35)， 251 (29)，118 (30)，111 (19)，90 (29)，71 (32) .Anal.計算值 C2tlH17ClN2O2S :C，62.41 ；H, 4. 45 ； N, 7. 28.實測值 C, 62. 34 ；H, 4. 62 ；N, 7. 53.實施例22在裝有機械攪拌、回流冷凝器、溫度計的IOOmL三口燒瓶中加入2-間甲苯胺基-4-甲基-5-乙?；邕?2. 46g, IOmmol)、3，4，5-三甲氧基苯甲醛(3. 452g, 17. 6mmol)、 聚乙二醇-400(1. 5mL)和31. 15g四氫呋喃中，攪拌下控制0_10°C，滴加5. 5mL40 % KOH 溶液，滴加完畢，開始加熱，回流反應118小時。將反應物倒入250mL冰水中，用冰醋酸調 pH至5 6，析出固體，重結晶，得黃色固體1- (2-間甲苯胺基-4-甲基噻唑-5) -3- (3,4, 5_ 三甲氧苯基)_ 丙烯酮 0. 5g，m. p. 190 192°C，摩爾收率為 11.8%。IR υ max (KBr)/cnT1 3444，3299，2918，1643，1614，1583，1504，1484. 1H NMR(400MHz, CDCl3, TMS) δ 7. 66(d, J = 15. 2Hz, 1H, = CH)，7. 31 (t, J = 7. 6Hz, 1H, Ar-H)，7. 18 (d, J = 8. 8Hz, 1H, Ar-H)， 7. 14 (s，1H, Ar-H), 7. 03 (m*，1H, Ar-H), 7. 02 (d, J = 14. 8Hz, 1H, = CH), 6. 81(s，2H，Ar-H)， 3· 91 (s，6H，2 X OCH3)，3· 90 (s，3Η，OCH3)，2· 70 (s，3H，CH3)，2. 40 (s，3H，CH3). EIMS m/z(% ) 424 (M+, 100)，381 (12)，318 (65)，257 (22)，243 (25)，181 (32)，118 (17) ,91 (27) · Anal.計算 值 C23H24N2O4S :C, 65. 07 ；H, 5. 70 ；N, 6. 60.實測值 C, 65. 19 ；H, 5. 87 ；N, 6. 71.實施例23在裝有機械攪拌、回流冷凝器、溫度計的IOOmL三口燒瓶中加入2-間氯苯胺 基-4-甲基-5-乙?；邕?2. 132g,8mmol)、苯甲醛(1. 98g，18. 7mmol)和31. 15g四氫呋 喃中，攪拌下控制0-10°C，滴加4. 4mL40% KOH溶液，滴加完畢，開始加熱，回流反應52小 時。將反應物倒入250mL冰水中，用冰醋酸調pH至5 6，析出淺黃色固體，重結晶，抽濾， 得淺黃色晶體1-(2-間氯苯胺基-4-甲基噻唑-5)-3-苯基-丙烯酮0. 75g，m. p. 210 212 °C，摩爾收率為 26. 4 %。IR υ max (KBr) /cm1 :3444，3302，3198，3129，1642，1609，1571， 1477. 1H NMR(400MHz, CDCl3, TMS) δ 7. 76 (d, J = 15. 2Ηζ，1Η，= CH)，7. 62-7. 59 (m，2H， Ar-H)，7. 43-7. 40 (m, 4H, Ar-H)，7. 36-7. 28 (m, 2H, Ar-H)，7. 16 (d, J = 15. 2Hz, 1H, = CH)，
7.15-7. 13(m*，lH，Ar-H)，2. 72(s，3H，CH3) (* 與=CH 峰重疊)· EIMS m/z(% ) :354(M+，70)， 277 (35)，228 (20)，183 (15)，131 (20)，111(18)，103 (70)，97 (22) · Anal.計算值 C19H15ClN2OS C, 64. 31 ；H, 4. 26 ；N, 7. 89.實測值 C, 64. 49 ；H, 4. 41 ；N, 7. 73.實施例24在裝有機械攪拌、回流冷凝器、溫度計的IOOmL三口燒瓶中加入2-間氯苯胺 基-4-甲基-5-乙?；邕?2. 132g，8mmol)、對氯苯甲醛(2. 14g, 15. 2mmol)和 31. 15g 四氫呋喃中，攪拌下控制0-10°C，滴加4. 4mL40% KOH溶液，滴加完畢，開始加熱，回流反 應39小時。將反應物倒入250mL冰水中，用冰醋酸調pH至5 6，，抽濾，得土黃色固體， 重結晶，得深黃色晶體1-(2-間氯苯胺基-4-甲基噻唑-5)-3-對氯苯基-丙烯酮0. 42g， m. p. 207 209 °C，摩爾收率為 13. 5 %。IRumax(KBr)ZcnT1 :3445，3290，1647，1610，1582， 1553,1484. 1H NMR(400MHz, CDCl3, TMS) δ 7. 70 (d, J = 15. 6Ηζ，1Η，= CH), 7. 53 (d, J =
8.4Hz，2H, Ar-H)，7· 43 (t，J = 2. OHz，1H，Ar-H)，7. 39-7. 27 (m，4H，Ar-H)，7· 16 (m*，1H， Ar-H), 7. 12(d, J = 15. 2Hz，1H，= CH)，2. 71 (s，3H，CH3) (* 與=CH 峰重疊)· EIMS m/z(% ) 388 (M+，100)，334(28)，277(60)，257(36)，183(37)，137(40)，102 (67),91 (20) · Anal.計算 值 C19H14Cl2N2OS :C, 58. 62 ；H, 3. 62 ；N, 7. 20.實測值 C, 58. 45 ；H, 3. 74 ；N, 7. 39.實施例25在裝有機械攪拌、回流冷凝器、溫度計的IOOmL三口燒瓶中加入2_間氯苯 胺基-4-甲基-5-乙?；邕?2. 132g，8mmol)、3，4，5-三甲氧基苯甲醛(2. 8316g， 14. 4mmol)、聚乙二醇-400 (2mL)和31. 15g四氫呋喃中，攪拌下控制0_10 V，滴加
144. 4mL40% KOH溶液，滴加完畢，開始加熱，回流反應145小時。停止加熱，攪拌冷卻到室溫， 將反應物倒入250mL冰水中，用冰醋酸調pH至5 6，析出油狀物，用乙醚固化后，得土黃 色固體2. 3g，重結晶，得黃色晶體1-(2_間氯苯胺基-4-甲基噻唑-5)-3-(3，4，5-三甲氧 苯基)_ 丙烯酮 0. 88g, m. p. 215 217 °C，摩爾收率為 24. 7 %。IRumax(KBr)ZcnT1 :3447， 3285，3131，2992，2918，1626，1584，1504，1476.1H NMR(400MHz, CDCl3, TMS) δ 7. 67 (d, J =15. 2Hz, 1H, = CH), 7. 44 (t, J = 2. OHz, 1Η, Ar-H), 7. 33-7. 28 (m, 2Η, Ar-H), 7. 14 (d, J = 7. 6Hz, 1Η, Ar-H), 7. 03 (d, J = 15. 2Hz, 1Η, = CH), 6. 81 (s, 2Η, Ar-H), 3. 92 (s, 6Η, 2 X OCH3)，
3.90 (s, 3Η, OCH3), 2. 71 (s, 3Η, CH3). EIMS m/z ( % ) :444 (Μ+，100)，413 (10)，364 (14)， 318 (88)，277 (24)，181 (76)，111 (19)，91 (16). Anal.計算值 C22H21ClN2O4S :C，59. 39 ;Η，
4.76 ；N, 6. 30.實測值 C, 59. 47 ；H, 4. 91 ；N, 6. 53.實施例26在裝有機械攪拌、回流冷凝器、溫度計的IOOmL三口燒瓶中加入2-間甲苯胺 基-4-甲基-5-乙?；邕?1.968g，8mmol)、鄰氯苯甲醛(2. 06g，14. 7讓ol)和31. 115g四 氫呋喃中，攪拌下控制0-10°C，滴加4. 4mL40% KOH溶液，滴加完畢，開始加熱，回流反應24 小時。將反應物倒入250mL冰水中，用冰醋酸調pH至5 6，析出固體，重結晶，得淺黃色 固體1-(2-間甲苯胺基-4-甲基噻唑-5)-3-鄰氯苯基-丙烯酮1. 35g，m. p. 174 176°C， 摩爾收率為 45. 8 %。IRumax(KBr)ZcnT1 :3458，3188，3063，2917，1645，1596，1574，1496. 1H NMR (400MHz, CDCl3, TMS) δ :8· 12 (d, J = 15·6Ηζ，1Η， = CH)，7· 68-7. 66 (m，1Η，Ar-H), 7. 44-7. 42 (m, 1H, Ar-H)，7. 33-7. 29 (m, 3H, Ar-H)，7. 18-7. 16 (m*，2H, Ar-H)，7. 13 (d, J = 15. 2Hz, 1H, = CH) ,7. 01 (d, J = 7. 2Hz, 1H, Ar-H)，2. 69 (s, 3H, CH3)，2. 40 (s, 3H, CH3). EIMS m/z ( % ) 368 (M+, 100)，333(47)，262(35)，257(87)，166(24)，137(22)，101(42),91(28) · Anal.計算值 C20H17ClN2OS :C，65. 12 ；H, 4. 65 ；N, 7. 59.實測值 C, 65. 30 ；H, 4. 53 ；N, 7. 44.實施例27在裝有機械攪拌、回流冷凝器、溫度計的150mL三口燒瓶中加入2-(3_氯-4-氟 苯胺基)-4_甲基-5-乙?；邕?4. 39g，15. 4mmol)、3，4，5-三甲氧基苯甲醛(5. 429g， 27. 7mmol)、聚乙二醇-400(2mL)和44. 5g四氫呋喃中，攪拌下控制0_10°C，滴加8. 5mL40% KOH溶液，滴加完畢，開始加熱，回流反應89小時。將反應物倒入500mL冰水中，并用冰醋酸 調pH至5 6，析出黃色固體，抽干，重結晶后，得黃色晶體1-{(3-氯-4-氟苯胺基)-4-甲 基噻唑-5}-3-(3，4，5-三氧苯基)-丙烯酮5. 79g，m. p. 241 243°C，摩爾收率為81. 3%。 IRumax(KBr)ZcnT1 :3441，3275，3095，2935，1625，1581，1565，1500，1479. 1H NMR (400MHz, CDCl3, TMS) δ 7. 72 (d, J = 15. 6Ηζ，1Η， = CH)，7. 59-7. 05 (m，5H，Ar-H), 7. 02 (d, J = 15.2Ηζ，1Η， = CH)，3. 99 (s，6H，2 X OCH3)，3. 96 (s，3H，OCH3)，2. 79 (s，3H，CH3). EIMS m/ z(% ) 462 (M+, 100)，447 (40)，318 (79)，161 (25)，133 (30)，121 (43)，90 (23)，71 (30) · Anal. 計算值 C22H20ClFN2O4S :C, 57. 08 ；H, 4. 35 ；N, 6. 05.實測值 C, 57. 26 ；H, 4. 64 ；N, 6. 24.實施例28在裝有機械攪拌、回流冷凝器、溫度計的IOOmL三口燒瓶中加入2-(3，4-二氯苯胺 基)-4_甲基-5-乙?；邕?6. 02g，20mmol)、3，4-二氧亞甲苯甲醛(6. 4g，42. 7mmol)和 四氫呋喃(62. 3g)中，攪拌下控制0-10°C，滴加llmL40% KOH溶液，滴加完畢，開始加熱，回 流反應87小時。將反應物倒入400mL冰水中，用冰醋酸調pH至5 6，析出棕黃色固體物，過濾，重結晶后得黃色晶體1-[2-(3，4_ 二氯苯胺基)-4_甲基噻唑-5]-3-(3，4-二氧亞甲 苯基)-丙烯酮3. 9g，m. p. 237 239 V，摩爾收率為45. 08 %。取上述產品0. 25g常溫下 溶于四氫呋喃溶劑中，緩慢滴加0. 5g濃鹽酸，立即析出土綠色固體，攪拌30min后，抽濾，烘 干得1-[2_ (3,4- 二氯苯胺基)-4-甲基噻唑-5] -3- (3,4- 二氧亞甲苯基)-丙烯酮鹽酸鹽 0. 15g.實施例29取少量實施例9所得產品在常溫下溶于四氫呋喃溶劑中，緩慢滴加過量的鹽 酸，立即析出固體，攪拌30min后，抽濾，烘干得1-[2-(3，4_ 二氯苯胺基)-4_甲基噻 唑-5]-3-(3，4，5-三甲氧苯基)-丙烯酮鹽酸鹽。實施例30取少量實施例9所得產品在常溫下溶于四氫呋喃溶劑中，緩慢滴加過量的氫 溴酸，立即析出固體，攪拌30min后，抽濾，烘干得1-[2-(3，4_ 二氯苯胺基)-4_甲基噻 唑-5] -3- (3,4, 5-三甲氧苯基)-丙烯酮氫溴酸鹽。實施例31取少量實施例9所得產品在常溫下溶于四氫呋喃溶劑中，緩慢滴加過量的乙 酸，立即析出固體，攪拌30min后，抽濾，烘干得1-[2-(3，4_ 二氯苯胺基)-4_甲基噻 唑-5]-3-(3，4，5-三甲氧苯基)-丙烯酮乙酸鹽。實施例32取少量實施例9所得產品在常溫下溶于四氫呋喃溶劑中，緩慢滴加過量的草 酸，立即析出固體，攪拌30min后，抽濾，烘干得1-[2-(3，4_ 二氯苯胺基)-4_甲基噻 唑-5] -3- (3,4,5-三甲氧苯基)-丙烯酮草酸鹽。(二)體外抗腫瘤活性測試腫瘤細胞BGC-823，人胃癌細胞；PC-3，人前列腺癌細胞；NCI-H460，人肺癌細胞； BEL-7402，人肝癌細胞；KB，人口腔上皮癌細胞；H0-8910，人卵巢癌細胞；HELA，人宮頸癌細 胞；SMMC-7721，人肝癌細胞。實驗方法不同人癌細胞株體外培養(yǎng)24小時，加入不同濃度測試化合物(1-32，見 表1)，作用幼小時，用MTT染色測試細胞數量和活性，(OD490對照品-OD490樣)/OD490對照品*100% 計算生長抑制率。實驗結果測試化合物1_32(見表1)在1-100 μ g/mL對不同人癌細胞均有一定的 抑制作用(見表2-表5)。表1化合物結構及名稱 表2化合物體外抗腫瘤BGC-823、PC-3活性數據 表4部份化合物及其鹽的體外抗腫瘤KB、HO活性 表5部份化合物及其鹽的體外抗腫瘤HELA、SMMC活性
編號HELA (生長抑制率，％)SMMC-7721 (生長抑制率，％)lOOpg/mL1010.1lOOpg/mL1010.19> 80.001.115.790.53> 80.0033.2915.7912.2418> 80.009.796.2614.23> 80.0037.3330.3836.1129> 80.003.9729.057.36> 80.0045.8951.9814.7330> 80.006.0819.9925.77> 80.0063.6327.6236.9031> 80.0010.4114.3818.64> 80.0042.0533.7718.8632> 80.008.3511.5023.43> 80.0041.7829.3222.16拉帕 替尼> 80.0078.4913.1016.75> 80.0067.7119.0921.31(三)化合物9(S14)和27 (S45)對ICR小鼠S180移植瘤生長影響的實驗研究實驗動物ICR小鼠，雄性，18_22g，50只；由浙江省實驗動物中心提供，飼養(yǎng)于產 品開發(fā)部臨床藥理動物實驗室，室溫25°C，自由攝食飲水。S180瘤株浙江省醫(yī)學科學研究院提供，每7-9天腹腔傳代一次。造模取S180小鼠荷瘤動物腹水，用生理鹽水稀釋至IXlO7AiL,按每只動物 2 X IO6接種于右腋下。分組動物隨機分為6組，分別為溶劑對照組、CTX組(環(huán)磷酰胺組)、S14-L組、 S14-H組、S45-L組、S45-H組，其中對照組10只，其余每組8只。
給藥劑量=CTX給藥劑量為 100mg/kg, S14-L (9-L)為 25mg/kg，S14-H (9-H)為 50mg/kg ；S45-L(27-L)為 25mg/kg, S45-H(27_H)為 50mg/kg。給藥途徑腹腔注射。給藥體積CTX給藥體積為0. lmL/10g ；溶劑對照組及受試藥為0. 05mL/10g。給藥次數造模后第二天腹腔注射給藥，連續(xù)給藥5天，停藥2天，共給藥7次。CTX 共給藥2次。觀察時間造模后連續(xù)觀察10日。第11天實驗結束，處死動物，取腫瘤，稱重、拍 照。實驗結果S14-H(9_H)和S45-H(27_H)均表現出顯著的抗腫瘤作用(見表6)。統(tǒng)計方法SPSS10. 0統(tǒng)計軟件包，單因素方差分析法。表6化合物9(S14)和27(S45))對小鼠S180移植瘤生長影響的實驗研究 Ap < 0. 05vs溶劑對照組
權利要求
如式(I)所示的1 (2 取代苯胺基 4 甲基 噻唑 5) 3 取代苯基 丙烯酮衍生物及其藥學上可接受的鹽，其中R1為H或處于苯環(huán)不同取代位置及不同取代數的鹵素、烷烴基、環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)芳基、羥基、烷氧基、硝基、氨基、 CN、 (CO)R3、 NR4R5、 C(O)NR6R7、 (CH2)nR8、 SO2R9、 S(O)2NR4R5；R2為H或處于苯環(huán)不同取代位置及不同取代數的鹵素、烷氧基、環(huán)烷氧基、烷烴基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基、羥基、硝基、氨基、 CN、 (CO)R3、 NR4R5、 C(O)NR6R7、 (CH2)nR8、 SO2R9、 S(O)2NR4R5；R3為羥基、烷氧基、芳氧基；R4為H、烷基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基；R5為H、烷基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基；或R4、R5與N組合成雜環(huán)基；R6為H、烷基、芳基；R7為H、烷基、芳基；R8為H、 (CO)R3、 NR4R5、 C(O)NR6R7、 SO2R9、 S(O)2NR4R5；R9為烷基、芳基、芳烷基、雜芳基；n為1、2、3、4；當R1為H或僅對位取代時R2不是對位或鄰位取代。FSA00000234794000011.tif
2.如權利要求1所述的1-(2_取代苯胺基-4-甲基-噻唑-5)-3-取代苯基-丙烯酮 衍生物及其藥學上可接受的鹽，其中R1為H或處于苯環(huán)不同取代位置及不同取代數的CH3、 Cl、Br、F、CH30、N02、-CH3CH2O ；R2為H或處于苯環(huán)不同取代位置及不同取代數的CH3、Cl、Br、F、CH3O, NO2, -CH3CH2O或 ^當R1為H或僅對位取代時R2不是對位或鄰位取代。
3.如權利要求1所述的1-(2-取代苯胺基-4-甲基-噻唑-5) -3-取代苯基-丙烯酮衍 生物及其藥學上可接受的鹽，其中R1為4-氯或3，4- 二氯或3-氯4-氟；R2為2，3，4_CH30。
4.如權利要求1所述的1-(2-取代苯胺基-4-甲基-噻唑-5) -3-取代苯基-丙烯酮 衍生物及其藥學上可接受的鹽，所述鹽的形式為鹽酸鹽、氫溴酸鹽、乙酸鹽、高氯酸鹽、硫酸 鹽、磷酸鹽、硝酸鹽、甲磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽、D-樟腦磺酸鹽、草酸鹽。
5.如權利要求1所述的1-(2-取代苯胺基-4-甲基-噻唑-5) -3-取代苯基-丙烯酮 衍生物的制備方法，其特征在于所述的方法為2-取代苯胺基-4-甲基-5-乙?；邕蚝腿?代苯甲醛在有機溶劑I中于-10 20°C下攪拌反應，滴加堿液，升溫到反應溶劑I的回流溫 度，反應7 145小時，倒入冰水中，調pH至弱酸性，析出固體物，過濾，重結晶后即得。
6.如權利要求5所述的制備方法，其特征在于所述的2-取代苯胺基-4-甲基-5-乙酰 基噻唑和取代苯甲醛的摩爾比為1 1. 1 2. 5。
7.如權利要求5所述的制備方法，其特征在于所述有機溶劑I為下列一種或一種以上任意比例的混合物乙醇、甲醇、四氫呋喃、二氧六環(huán)，有機溶劑的用量為2-取代苯胺 基-4-甲基-5-乙?；邕蛑亓康?-20倍；優(yōu)選的有機溶劑為四氫呋喃，其用量為2-取代 苯胺基-4-甲基-5-乙?；邕蛑亓康?-20倍。
8.如權利要求5-7之一所述的制備方法，其特征在于所述的方法按照以下步驟進行(1)室溫下，按照投料物質的摩爾量比為2-取代苯胺基-4-甲基-5-乙?；邕蛉?代苯甲醛為1 1.2 2. 5投料，加入重量為2-取代苯胺基-4-甲基-5-乙?；邕?-20 倍的四氫呋喃，充分攪拌；(2)控制溫度在0-10°C，滴加KOH溶液，滴加完畢后，開始升溫到四氫呋喃的回流溫度， 反應50-100小時；(3)反應完畢后，倒入冰水中，用冰醋酸調pH至5-6，析出固體，過濾后重結晶后即得。
9.權利要求1-4之一所述的1-(2-取代苯胺基-4-甲基-噻唑-5) -3-取代苯基-丙 烯酮類衍生物及其藥學上可接受的鹽在制備抗腫瘤藥物中的應用。
10.包含權利要求1-4之一所述的1-(2-取代苯胺基-4-甲基-噻唑-5)-3-取代苯 基_丙烯酮類衍生物及其藥學上可接受的鹽的藥物組合物。
全文摘要
本發(fā)明涉及1-(2-取代苯胺基-4-甲基-噻唑-5)-3-取代苯基-丙烯酮衍生物、制備方法及其制藥用途。進一步涉及該衍生物及其藥學可接受的鹽的藥物組合物以及該衍生物及其藥學上可接受的鹽在制備抗腫瘤藥物中的應用。該衍生物用2-取代苯胺基-4-甲基-5-乙?；邕蚝腿〈郊兹┰趬A性條件下進行縮合反應得到，本發(fā)明提供的方法溶劑易得，反應條件簡單可控，并且后處理方便，可較高收率的得到目標產物。
文檔編號A61K31/427GK101928258SQ201010256938
公開日2010年12月29日 申請日期2010年8月18日 優(yōu)先權日2010年8月18日
發(fā)明者史海波, 張世杰, 沈慈敏, 胡惟孝, 葛求富, 郭殿武 申請人:杭州民生藥業(yè)有限公司