專(zhuān)利名稱(chēng)：藥用炭在制備治療高磷血癥藥物中的應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及藥用炭的一種醫(yī)藥新用途，特別是藥用炭在制備治療高磷血癥藥物中 的應(yīng)用。
背景技術(shù)：
藥用炭的藥物特性為吸附藥，藥用炭的物質(zhì)本身內(nèi)部有許多細(xì)小的小孔，具有豐 富的微孔隙結(jié)構(gòu)，巨大的表面積約1000 3000m2/g，根據(jù)凡德荷夫原理具有強(qiáng)大的吸附作 用，在胃腸道未解離的生物堿鹽類(lèi)和水溶性小的化合物最容易被吸附，從而可阻止生物堿 類(lèi)毒物由胃腸道吸收?？诜蚬辔赣脛┝?，成人50 100g(l 2g/kg)，以300 400ml水 攪拌成懸浮液，口服用或在洗胃后從胃管中灌入胃中，兒童的劑量也為(1 2g/kg)。文獻(xiàn) 報(bào)道每克藥用炭可吸附毒物lOO-lOOOmg，通常用5 1 10 1的炭一藥比例，可在腸壁 內(nèi)吸附攝入的毒物形成活性炭一毒物混合物，隨大便一起排出。反復(fù)口服藥用炭，用法為 每4小時(shí)服50g，或每2小時(shí)服25g可明顯增加毒物的排除，阻止中毒反跳。河北長(zhǎng)天藥業(yè)有限公司在中國(guó)是第一家也是目前唯一獲得國(guó)家醫(yī)藥食品管理局 申請(qǐng)注冊(cè)并被批準(zhǔn)生產(chǎn)藥用炭原料藥準(zhǔn)字號(hào)產(chǎn)品的企業(yè)，并在2000年經(jīng)國(guó)家藥監(jiān)局批準(zhǔn)， 河北長(zhǎng)天藥業(yè)有限公司委托北京大學(xué)第一醫(yī)院、首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院、北京大學(xué)第三醫(yī) 院、衛(wèi)生部北京醫(yī)院進(jìn)行了藥用炭片劑與膠囊劑治療慢性腎功能不全的隨機(jī)對(duì)照多中心臨 床研究。臨床試驗(yàn)證明了河北長(zhǎng)天藥業(yè)藥用炭制劑產(chǎn)品作為腸道吸附劑，可以安全、有效地 降低慢性腎臟病人血尿素、肌酐、尿酸水平，用于臨床治療慢性腎功能不全具有安全性和有 效性。本發(fā)明涉及的高磷血癥是啟動(dòng)慢性腎臟病(chronic kidney diease, CKD)礦物 質(zhì)與骨異常(chronic kidney disease-mineral and bone disorder, CKD-MBD)病生理的 中心環(huán)節(jié)，也是CKD病人的心血管發(fā)病率與死亡率的獨(dú)立危險(xiǎn)因素?，F(xiàn)有技術(shù)治療高磷血 癥的方法主要包括控制飲食中磷的攝入、使用磷結(jié)合劑減少食物磷的吸收，和透析清除磷。 透析病人為了預(yù)防營(yíng)養(yǎng)不良要求高蛋白質(zhì)飲食，磷攝入控制很困難；同時(shí)殘腎功能很少以 及常規(guī)透析對(duì)磷的清除有限，使透析病人的高磷血癥發(fā)生率更高。因此透析病人多數(shù)需要 使用磷結(jié)合劑來(lái)減少腸道對(duì)磷的吸收。目前國(guó)內(nèi)的透析病人90%以上使用含鈣的磷結(jié)合 劑，但是近十年來(lái)發(fā)現(xiàn)含鈣的制劑因?yàn)榻Y(jié)合磷的效價(jià)相對(duì)低，需要的劑量大，常引起高鈣血 癥與血鈣磷乘積進(jìn)一步增高，使透析病人血管鈣化和心血管事件以及死亡的風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)一步加 重。新型的磷結(jié)合劑如碳酸鑭與司維拉姆不僅價(jià)格昂貴，目前在國(guó)內(nèi)沒(méi)有上市。這些狀況使 我國(guó)透析病人高磷血癥的治療變得很棘手，透析病人高磷血癥的治療藥物選擇面臨困境。目前國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)檢索沒(méi)有臨床研究資料顯示通過(guò)口服藥用炭吸附胃腸道中的磷 來(lái)起到降低透析病人血磷的作用。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種藥用炭的新的醫(yī)藥用途，即藥用炭在制備治療高磷血癥藥物中的應(yīng)用。將藥用炭用于治療透析病人中的高磷血癥，解決透析病人高磷血癥的治療 藥物選擇面臨困境，從而使藥用炭的醫(yī)藥用途擴(kuò)展到治療高磷血癥的適應(yīng)癥范圍。本發(fā)明藥用炭藥品采用河北長(zhǎng)天藥業(yè)有限公司生產(chǎn)的如下產(chǎn)品 關(guān)于本發(fā)明使用的藥用炭的制備方法，參見(jiàn)以下中國(guó)專(zhuān)利申請(qǐng)，申請(qǐng)?zhí)?200610127954. 4，申請(qǐng)日2006. 09. 05，名稱(chēng)著色藥用炭薄膜衣片劑制備方法。藥用炭在制備治療高磷血癥藥物中的應(yīng)用臨床試驗(yàn)的倫理學(xué)批準(zhǔn)手續(xù)、試驗(yàn)方 案、統(tǒng)計(jì)學(xué)處理委托北京大學(xué)第一醫(yī)院腎內(nèi)科暨腎臟病研究所完成。試驗(yàn)結(jié)果證明藥用炭具有對(duì)于使用含鈣的磷結(jié)合劑治療后高磷血癥沒(méi)有得到控 制的血液透析與腹膜透析病人，口服加用藥用炭可以顯著地降低血磷水平與血鈣磷乘積， 并為因血鈣或鈣磷乘積過(guò)高而不能使用VD治療的繼發(fā)性甲狀旁腺亢進(jìn)癥病人提供活性VD 治療機(jī)會(huì)。這有利于減少與預(yù)防CKD-MBD導(dǎo)致的透析病人心血管疾病發(fā)生與死亡。因此， 藥用炭可以成為降低透析病人高磷血癥的新藥物。


圖1血清磷水平在治療前后對(duì)比2血清磷、鈣、鈣磷乘積、 ΡΤΗ以及白蛋白在治療前后的變化3治療前后病人血磷、CaXP達(dá)標(biāo)率顯著提高示意4對(duì)SHPT治療的影響結(jié)果示意圖
具體實(shí)施例方式高磷血癥是啟動(dòng)慢性腎臟病(chronic kidney diease，CKD)礦物質(zhì)與骨異常 (chronickidney disease-mineral and bone disorder,CKD-MBD)病生理的中心環(huán)節(jié)，也是 CKD病人的心血管發(fā)病率與死亡率的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。治療高磷血癥的方法主要包括控制飲 食中磷的攝入、使用磷結(jié)合劑減少食物磷的吸收，和透析清除磷。透析病人為了預(yù)防營(yíng)養(yǎng)不 良要求高蛋白質(zhì)飲食，磷攝入控制很困難；同時(shí)殘腎功能很少以及常規(guī)透析對(duì)磷的清除有 限，使透析病人的高磷血癥發(fā)生率更高。因此透析病人多數(shù)需要使用磷結(jié)合劑來(lái)減少腸道 對(duì)磷的吸收。鋁鹽因會(huì)引起血鋁增高而導(dǎo)致中樞神經(jīng)、血液系統(tǒng)毒性與骨軟化癥，近20年 已不常規(guī)使用。目前國(guó)內(nèi)的透析病人90%以上使用含鈣的磷結(jié)合劑，但是近十年來(lái)發(fā)現(xiàn)含 鈣的制劑因?yàn)榻Y(jié)合磷的效價(jià)相對(duì)低，需要的劑量大，常引起高鈣血癥與血鈣磷乘積進(jìn)一步 增高，使透析病人血管鈣化和心血管事件以及死亡的風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)一步加重。新型的磷結(jié)合劑如 碳酸鑭與司維拉姆不僅價(jià)格昂貴，目前在國(guó)內(nèi)沒(méi)有上市。這些狀況使我國(guó)透析病人高磷血 癥的治療變得很棘手。藥用炭用于治療透析前CKD病人已有多年的歷史。既往的研究顯示藥用炭可以安全、有效地降低CKD病人血尿素、肌酐、尿酸水平。但是目前國(guó)內(nèi)外沒(méi)有研究顯示藥用炭是 否能通過(guò)口服吸附胃腸道中的磷來(lái)起到降低透析病人血磷的作用。為了驗(yàn)證藥用炭對(duì)磷的吸附作用，我們先期進(jìn)行了初步的體外研究。結(jié)果顯示藥 用炭在體外可以有效吸附人工腸液中的磷酸鹽?；诖?，我們?cè)O(shè)計(jì)藥用炭治療透析病人高磷血癥安全性與有效性的臨床研究。研究目的研究口服藥用炭是否具有降低高磷血癥透析病人血磷與鈣磷乘積的作用。研究方法單中心、前瞻性、自身前后對(duì)照研究。經(jīng)含鈣的磷結(jié)合劑治療后仍存 在高磷血癥的血液透析或腹膜透析病人，餐中加服藥用炭4. 5g-7. 5g/天，治療3月。觀 測(cè)治療前后血磷、鈣、鈣磷乘積、全段甲狀旁腺激素、白蛋白、血紅蛋白水平變化。用配對(duì)t 檢驗(yàn)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。結(jié)果治療后1-3月病人血磷水平與治療前比顯著性下降，分別為 2. 16士0. 34mmol/L與1. 85士0. 30mmol/L(P = 0. 000)。血鈣磷乘積也相應(yīng)顯著下降，治療 前與治療后分別為 63. 93士8. 83mg2/dl2 與 54. 12士8. 37mg2/dl2 (P = 0. 000)。血鈣與 iPTH 水平?jīng)]有顯著性變化(P = 0. 734，與0. 665)。治療后有更多合并繼發(fā)性甲狀旁腺亢進(jìn)癥的 病人可以接受維生素D治療，分別為50%與83.3%?；钚蕴恐委熎陂g血白蛋白水平較前有 輕度下降，分別為 41. 7士2. 9g/L 與 40. 1 士2. 2g/L(P = 0. 001)?；窘Y(jié)論頑固性高磷血癥血液透析與腹膜透析病人在繼續(xù)原有磷結(jié)合劑治療基 礎(chǔ)上，口服藥用炭可以有效地降低血磷水平與鈣磷乘積，對(duì)血鈣及iPTH水平?jīng)]有顯著性影 響?；钚蕴恐委熆墒共∪搜椎鞍姿捷p度下降。臨床試驗(yàn)具體對(duì)象與方法一、基本資料單中心、前瞻性、自身前后對(duì)照研究，經(jīng)北京大學(xué)第一醫(yī)院臨床試驗(yàn)倫理委員會(huì)批 準(zhǔn)。2008年11月至2009年12月期間，北京大學(xué)第一醫(yī)院腎內(nèi)科血液透析與腹膜透析中 心的病人，符合以下入選條件者18_70歲；穩(wěn)定透析6月以上，并且近3月透析方案、透析 液鈣濃度不變；在已經(jīng)穩(wěn)定使用含鈣或其他磷結(jié)合劑3個(gè)月或以上的基礎(chǔ)上，血磷(P) > 1. 78mmol/L, CaXP > 55mg2/dl2 ；近 3 月血壓穩(wěn)定< 160/90mmHg ；近 3 月血紅蛋白(Hb)水 平穩(wěn)定在>90g/L，血轉(zhuǎn)鐵蛋白(SF) > 200ng/ml，血白蛋白(Alb)水平> 35g/L ；同意并簽 署知情同意書(shū)。排除標(biāo)準(zhǔn)近3月嚴(yán)重心、腦血管并發(fā)癥；嚴(yán)重的肺部疾?。荒[瘤；營(yíng)養(yǎng)不 良；嚴(yán)重慢性便秘；透析不充分者。病人基本臨床資料本研究共入選31例透析病人。共有25例完成試驗(yàn)，其中血液 透析17例，腹膜透析8例。病人進(jìn)入研究前的基礎(chǔ)資料見(jiàn)表1表1 病人進(jìn)入研究前的基礎(chǔ)資料 二、用藥方法和觀測(cè)指標(biāo)1.用藥方法病人在維持原有穩(wěn)定飲食習(xí)慣、維持原有透析方案、磷結(jié)合劑及VD 治療劑量的基礎(chǔ)上，吞服藥用炭片或膠囊，每次1. 5g，每日3次，分別與三餐同服(藥用炭片 或膠囊藥品商品名稱(chēng)為愛(ài)西特，規(guī)格0. 3g/片或0. 3g/粒，河北長(zhǎng)天藥業(yè)有限公司產(chǎn))。2.觀測(cè)指標(biāo)開(kāi)始治療前_3，-2，-1月，治療后1，2，3月分別抽取透析前靜脈血檢 測(cè)血清Ca，P，Alb, SF, Hb, PTH水平。如果治療后血P > 1. 78mmol/L，可將藥物加量至每次 2. 5g，每日3次。3.不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)記錄并處理不良反應(yīng)。治療后出現(xiàn)便秘者，可給予通便藥物緩解癥狀。三、統(tǒng)計(jì)方法病人治療前與治療后各3個(gè)月的各項(xiàng)指標(biāo)取平均數(shù)士標(biāo)準(zhǔn)差，用配對(duì)t檢驗(yàn)；治 療前后指標(biāo)的達(dá)標(biāo)率用Fisher’ test。使用SPSS 10. 0 (SPSS Inc，Chicago，IL)統(tǒng)計(jì)軟件 進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。P <0.05時(shí)認(rèn)為有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。四、治療效果1.病人基本臨床資料本研究共入選31例透析病人。共有25例完成試驗(yàn)，其中 血液透析17例，腹膜透析8例。病人的臨床基本資料見(jiàn)表1。2.臨床療效在維持原有含鈣的磷結(jié)合劑的基礎(chǔ)上，餐中服用藥用炭可以有效地 降低透析高磷血癥病人的血磷水平。在治療1月時(shí)即達(dá)到最大效果。治療前后3月的血磷 水平分別為2. 16mmol/L與1.85mmol/L(P = 0. 000)，平均血磷下降12. 7% (見(jiàn)圖1)。由圖 1可以看出血清磷水平在藥用活性炭治療1個(gè)月即較治療前顯著下降(P< 0. 0001)，并在 3個(gè)月的治療期間維持相對(duì)穩(wěn)定(治療后2月、3月與治療前比P = O. 0009, P = O. 002)。治療后血鈣磷乘積水平同時(shí)也隨著血磷的降低而顯著性下降，分別為63. 93mg2/ dl2與54. 12mg2/dl2(P = 0. 000)，平均降低14. 4%0治療前后病人血磷、CaXP達(dá)標(biāo)率顯著 提高(圖3)。由圖3可以看出活性炭治療前3月平均血磷< 1.78mm0l/L者占8%，治療 3 月期間為 64% (*P< 0.0001)。治療前 12%病人 CaXP < 55mg2/dl2，治療后為 52% (#P =0. 0024)。治療前后血清鈣、PTH、Hb沒(méi)有顯著變化。治療后血清Alb水平較治療前有顯著下 降，分別為 41. 7g/L 與 40. lg/L(P = 0. 001)(見(jiàn)表 2，圖 2)。表2.藥用炭治療后血磷、鈣、鈣磷乘積、iPTH與白蛋白水平變化 從圖2也可以看出藥用炭治療前、后血清磷、鈣、鈣磷乘積、iPTH以及白蛋白的 變化。治療前、后3月的各項(xiàng)指標(biāo)平均數(shù)比較，血清磷水平顯著下降(2. 16士0.34mmol/ L vs 1. 85士0. 30mmol/L，P = 0. 000)，鈣磷乘積也顯著性降低(63. 93士8. 83mg2/dl2vs 54. 12 士 8. 37mg2/dl2，P = O. 000)。治療前后血鈣水平?jīng)]有差異(2. 46 士 0. 24mmol/ Lvs 2. 45士0. 21mmol/L, P = O. 734)，iPTH 水平?jīng)]有顯著性降低(482. 7士471. 4pg/ ml vs 461. 6士440. 5pg/ml，P = 0. 665)。血白蛋白輕度顯著性下降(41. 7士2. 9g/L vs 40. 1 士 2. 2g/L, P = O. 001)。
3.對(duì)SHPT治療的影響研究前18例合并SHPT，9例(50% )進(jìn)行VD治療。另外 9例因血鈣> 2. 54mmol/L或鈣磷乘積> 60mg2/dl2不能使用VD。藥用炭治療3月后，其中 6例病人血鈣< 2. 54mmol/L、鈣磷乘積< 55mg2/dl2，在研究結(jié)束時(shí)可以接受VD治療，VD治 療率達(dá)83. 3% (見(jiàn)圖4)。從圖4可以看出18例合并SHP的病人在活性炭治療前僅9例 (50%)可以使用VD治療?；钚蕴恐委?月后因血磷水平與鈣磷乘積改善，共15例病人 (83. 3% )接受 VD 治療(P = 0. 075)。4.退出及不良反應(yīng)入選病人中6例在治療開(kāi)始后退出研究(見(jiàn)表1)。退出時(shí)間 為治療后4-15天。1例無(wú)明顯原因、2例因治療期間飲食結(jié)構(gòu)不穩(wěn)定可能影響磷攝入、1例 因依從性差、2例因發(fā)生便秘要求退出。便秘病人經(jīng)停藥、對(duì)癥治療后便秘癥狀消失。完成 研究者共有3例發(fā)生輕度便秘，經(jīng)對(duì)癥治療后緩解并繼續(xù)完成試驗(yàn)。便秘發(fā)生率16. 1 %，嚴(yán) 重便秘3. 2%。研究期間無(wú)其他不良反應(yīng)及嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生。五、簡(jiǎn)要分析高磷血癥不僅導(dǎo)致CKD病人發(fā)生繼發(fā)性甲狀旁腺亢進(jìn)癥 (secondaryhyperparathyroidism, SHPT)，由此引發(fā)的礦物質(zhì)代謝紊亂還可以引起軟組織 與血管鈣化，稱(chēng)為慢性腎臟病礦物質(zhì)與骨異常(CKD-MBD)。高磷是CKD病人的心血管事件與 死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(1，2)。不論是透析病人還是透析前CKD病人，高血磷通過(guò)引起血管與 心瓣膜鈣化，導(dǎo)致高血壓、心臟舒張功能異常、心臟負(fù)荷加重，最終增加病人的心血管疾病 死亡率(3,4) ο過(guò)去40年間，高磷血癥的治療一直是CKD治療的重要部分，但是CKD病人的血磷 控制并不理想。目前治療高磷血癥的方法主要包括控制飲食中磷的攝入、使用磷結(jié)合劑減 少食物磷的吸收，和透析增加磷的清除。透析前CKD病人尚有一定的殘余腎功能，通過(guò)飲食 控制與磷結(jié)合劑的使用通?？梢暂^好的控制在血磷水平。進(jìn)入透析階段，多數(shù)病人喪失殘 腎功能，而透析對(duì)磷的清除能力很有限。每周三次、每次4小時(shí)的常規(guī)血液透析僅能清除磷 大約2400mg/周，腹膜透析大約清除2IOOmg/周。同時(shí)為了預(yù)防營(yíng)養(yǎng)不良，按K/D0QI要求透 析病人每日蛋白質(zhì)攝入至少達(dá)到1. 2g/kg體重，使每日飲食控制使磷攝入< Ig很困難。因 此透析病人的高磷血癥發(fā)生率更高，必須使用大量磷結(jié)合劑來(lái)減少腸道對(duì)磷的吸收。目前 可供使用的磷結(jié)合劑包括鋁鹽、鈣鹽、鑭鹽和司維拉姆。鋁鹽具有高效的磷結(jié)合作用，40年 前曾被廣泛用于CKD高磷血癥的治療。隨著對(duì)其引起血鋁增高并導(dǎo)致中樞神經(jīng)系統(tǒng)、血液 系統(tǒng)毒性與骨軟化癥的認(rèn)識(shí)，近20年含鋁的制劑已不常規(guī)使用，被含鈣的制劑取代，如碳 酸鈣與醋酸鈣。目前國(guó)內(nèi)的透析病人90%以上使用含鈣的磷結(jié)合劑，其不僅有效，而且價(jià)格 相對(duì)便宜。但是近十年來(lái)發(fā)現(xiàn)含鈣的制劑因?yàn)榻Y(jié)合磷的效價(jià)相對(duì)低，需要的劑量大，常引起 高鈣血癥，使血鈣磷乘積進(jìn)一步增高，透析病人血管鈣化和心血管事件以及死亡的風(fēng)險(xiǎn)進(jìn) 一步增加。因血鈣增高，透析病人常反復(fù)被迫中止含鈣的磷結(jié)合治療。而高血鈣、高血磷又 限制了維生素D(VD)治療SHP。新型的磷結(jié)合劑如碳酸鑭與司維拉姆雖然可以克服含鈣或 含鋁制劑的缺點(diǎn)，但是價(jià)格昂貴(在歐州每年費(fèi)用大約是鈣制劑的10倍以上)，而且在國(guó)內(nèi) 仍處于上市前的臨床試驗(yàn)階段。二者在國(guó)外臨床使用時(shí)間不長(zhǎng)，長(zhǎng)期安全性目前還有待證 實(shí)。這些狀況使我國(guó)透析病人高磷血癥與CKD-MBD的治療變得很棘手。北京市血液透析質(zhì) 控中心2008年統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示50%在透血液透析病人血磷> 1.8mm0l/L。尋求新型安全有 效、廉價(jià)、適合我國(guó)國(guó)情的不含鋁、鈣的磷結(jié)合劑對(duì)控制我國(guó)透析病人高磷血癥及CKD-MBD、降低死亡率具有重要的臨床意義。藥用炭用于治療CKD病人已有多年的歷史，主要利用藥用炭巨大的比表面積產(chǎn)生 的強(qiáng)大的吸附能力，非特異性地通過(guò)腸道吸附尿毒癥毒素，從而緩解透析前CKD病人的尿 毒癥癥狀?；钚蕴吭谖改c道不被分解、吸收，臨床使用安全性高。既往的研究顯示藥用炭可 以安全、有效地降低CKD病人血尿素、肌酐、胍類(lèi)水平，用于控制透析前CKD病人的癥狀。藥 用炭還可以通過(guò)吸附腸道尿酸治療痛風(fēng)。理論上，活性炭的吸附作用是非特異性的，應(yīng)該對(duì) 磷也有一定的吸附作用。但是目前國(guó)內(nèi)外沒(méi)有研究顯示藥用炭是否能通過(guò)口服吸附胃腸道 中的磷來(lái)起到降低透析病人血磷的作用。為了證實(shí)活性炭是否吸附磷，我們先期進(jìn)行了初 步的體外試驗(yàn)。結(jié)果顯示藥用炭在體外可以迅速、有效地吸附人工腸液中的磷酸鹽，為本研 究提供可靠的理論依據(jù)。本臨床研究中入選的高磷血癥透析病人全部已經(jīng)在穩(wěn)定地使用含鈣磷結(jié)合劑治 療，88%使用碳酸鈣，12%用醋酸鈣，其中8%病人同時(shí)使用小劑量司維拉姆。這些病人每 日平均由含鈣的磷結(jié)合劑攝入元素鈣2122mg，遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于K/D0QI建議不超過(guò)1500mg/日的 標(biāo)準(zhǔn)，導(dǎo)致這些病人血鈣水平普遍偏高，高鈣血癥發(fā)生率達(dá)32%。在血磷沒(méi)有控制達(dá)標(biāo)時(shí)， 因大量鈣吸收導(dǎo)致的血鈣水平過(guò)高或鈣磷乘積過(guò)高迫使病人原有的鈣制劑不能加量，甚至 必須減量。新型的不含鈣鋁的磷結(jié)合劑如司維拉姆與碳酸鑭雖然在國(guó)外應(yīng)用多年并取得 較好療效，但是在國(guó)內(nèi)還沒(méi)有批準(zhǔn)上市。這些因素導(dǎo)致這些病人血磷與鈣磷乘積長(zhǎng)期不能 達(dá)標(biāo)，其中50%合并SHP的病人因此不能使用活性VD治療。入選時(shí)病人的平均血Ca、P、 CaXP乘積均沒(méi)有達(dá)到K/D0QI的標(biāo)準(zhǔn)。病人在維持原有磷結(jié)合劑劑量與飲食習(xí)慣不變的 基礎(chǔ)上，餐中加服總劑量為4. 5g-7. 5g藥用炭。1月后血磷水平顯著下降，并在其后的3月 內(nèi)維持穩(wěn)定。其對(duì)血鈣水平?jīng)]有影響，說(shuō)明藥用炭對(duì)鈣的吸附作用不強(qiáng)，并且不影響鈣與磷 的結(jié)合。治療后血鈣磷乘積也隨著血磷的降低而顯著下降，平均水平從63. 9mg2/dl2下降至 54. ImgVdl20研究結(jié)束時(shí)血PTH水平?jīng)]有顯著下降，可能與病人樣本量較少、研究時(shí)間較短 有關(guān)。但是iPTH > 300pg/ml的病人中，有9人曾因Ca XP> 60mg2/dl2而終止VD治療。 其中6人在研究結(jié)束時(shí)Ca*P < 55mg2/dl2，可以重新恢復(fù)VD治療。因?yàn)樗幱锰课阶饔玫姆翘禺愋?，不排除?huì)吸附部分影響營(yíng)養(yǎng)元素而導(dǎo)致病人營(yíng) 養(yǎng)不良。在研究期間，監(jiān)測(cè)了病人的血白蛋白、血紅蛋白。治療3月期間血紅蛋白水平無(wú)顯 著性變化，說(shuō)明藥用炭對(duì)鐵劑的吸收沒(méi)有明顯影響。白蛋白平均水平輕度下降約3. 65%。 因進(jìn)入研究的病人基礎(chǔ)營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)良好，平均白蛋白水平>40g/L，表明高磷血癥的部分原因 與蛋白質(zhì)攝入充分有關(guān)。藥用炭治療后白蛋白水平雖有輕度降低，但是仍然高于40g/L，因 此沒(méi)有顯著臨床意義。藥用炭對(duì)腸道蛋白的少量吸附在短期內(nèi)應(yīng)該對(duì)這些病人的營(yíng)養(yǎng)狀態(tài) 沒(méi)有顯著影響。對(duì)于營(yíng)養(yǎng)狀況差的病人，藥用炭的應(yīng)用應(yīng)該慎重，以避免加重營(yíng)養(yǎng)不良。藥 用炭對(duì)透析病人營(yíng)養(yǎng)是否有長(zhǎng)期、具有臨床意義的影響，需要今后更大樣本、更長(zhǎng)時(shí)間的臨 床研究。本研究中，藥用炭治療最常見(jiàn)的不良反應(yīng)為輕度便秘。多發(fā)生在有便秘史的病人， 經(jīng)對(duì)癥治療后可以緩解并繼續(xù)接受治療。因此藥用炭治療是安全的。六、結(jié)論對(duì)于使用含鈣的磷結(jié)合劑治療后高磷血癥沒(méi)有得到控制的血液透析與腹膜透析 病人，餐中加用藥用炭可以進(jìn)一步顯著地降低血磷水平與血鈣磷乘積，并為因血鈣或鈣磷乘積過(guò)高而不能使用VD治療的繼發(fā)性甲狀旁腺亢進(jìn)癥病人提供活性VD治療機(jī)會(huì)。這有利 于減少與預(yù)防CKD-MBD導(dǎo)致的透析病人心血管疾病發(fā)生與死亡。藥用炭可能會(huì)導(dǎo)致白蛋白 水平輕度下降與便秘發(fā)生，治療中應(yīng)注意監(jiān)測(cè)。
權(quán)利要求
藥用炭在制備治療高磷血癥藥物中的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明涉及藥用炭的一種醫(yī)藥新用途，特別是藥用炭在制備治療高磷血癥藥物中的應(yīng)用。本發(fā)明通過(guò)臨床試驗(yàn)證明藥用炭具有對(duì)于使用含鈣的磷結(jié)合劑治療后高磷血癥沒(méi)有得到控制的血液透析與腹膜透析病人，口服加用藥用炭可以顯著地降低血磷水平與血鈣磷乘積，并為因血鈣或鈣磷乘積過(guò)高而不能使用VD治療的繼發(fā)性甲狀旁腺亢進(jìn)癥病人提供活性VD治療機(jī)會(huì)。這有利于減少與預(yù)防CKD-MBD導(dǎo)致的透析病人心血管疾病發(fā)生與死亡。因此，藥用炭可以成為降低透析病人高磷血癥的新藥物。
文檔編號(hào)A61P3/00GK101904868SQ201010257080
公開(kāi)日2010年12月8日 申請(qǐng)日期2010年8月19日 優(yōu)先權(quán)日2010年8月19日
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