專利名稱：鹽酸環(huán)維黃楊星d與燈盞花素組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于中成藥領(lǐng)域，具體涉及一種可治療腦血管疾病的中成藥組合物。
背景技術(shù)：
環(huán)維黃楊星 D 是小葉黃楊 Buxus Micphylla Sieb. et Zucc. Var Sinica Rehd. et Wils.及其同屬植物中提取的有效生物堿成分。上世紀(jì)八十年代經(jīng)有關(guān)衛(wèi)生行政部門批準(zhǔn)， 將其(實際含“環(huán)維黃楊星D”約為70%左右)制成口服制劑黃楊寧片，臨床用于治療心力 衰竭、抗心律失常、降低心肌耗氧量和改善腦微循環(huán)。環(huán)維黃楊星D已收載進《中國藥典》 2000年版、2005年版以及2010年版?，F(xiàn)采用先進的技術(shù)手段將其分離純化，使其達到采用 高效液相色譜法測定含量，不低于90% (供口服用)或不低于98% (供注射用)。環(huán)維黃 楊星D是非水溶性，制成鹽酸鹽后變?yōu)樗苄?，提高了生物利用度。燈盞花素是2010年版《中國藥典》新增品種，對含量要求進一步提高，新標(biāo)準(zhǔn)規(guī) 定。采用高效液相色譜法測定含量，不低于90% (供口服用)或不低于98% (供注射用)。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是在現(xiàn)有技術(shù)的基礎(chǔ)上，利用復(fù)方制劑提供一類療效更好的治療用 藥——鹽酸環(huán)維黃楊星D與燈盞花素組合物復(fù)方制劑。本發(fā)明的另一目的是提供一種上述組合物在在治療腦血管疾病方面的用途。本發(fā)明的目的可以通過以下措施達到一種鹽酸環(huán)維黃楊星D與燈盞花素組合物，該組合的活性成分為鹽酸環(huán)維黃楊星 D和燈盞花素，其中鹽酸環(huán)維黃楊星D與燈盞花素的質(zhì)量比為1 1 50，優(yōu)選為1 30 50，最優(yōu)選為1 30。本發(fā)明的組合物中，其活性成分鹽酸環(huán)維黃楊星D和燈盞花素可以與藥學(xué)上可接 受的輔料制成復(fù)方制劑，其中復(fù)方制劑優(yōu)選為注射劑或口服制劑。本發(fā)明的制劑分兩部分，鹽酸環(huán)維黃楊星D與燈盞花素按干燥品計算，采用高效 液相色譜法測定含量，分別不低于90% (供口服用)或不低于98% (供注射用)?？诜苿┛梢匀∫陨蟽煞N供口服用藥加適量淀粉、低取代羥丙基纖維素等輔料 制成。 注射劑可以取以上兩種供注射用藥加適量的5 %葡萄糖或0. 9 %氯化鈉制成。本發(fā)明的鹽酸環(huán)維黃楊星D與燈盞花素組合物可應(yīng)用于治療腦血管疾病方面，特 別是腦缺血方面。隨著科學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展，HPLC技術(shù)、HPLC-MS技術(shù)等的應(yīng)用，按照中藥現(xiàn)代化 的要求，本發(fā)明將經(jīng)過分離純化制備得到的環(huán)維黃楊星D有效成分(含量不低于90%或 98% )制成的鹽酸鹽，然后再與燈盞花素(含量不低于90%或98% )進行相應(yīng)的復(fù)方制成 新的制劑，以求得到一類療效更好的臨床用藥，造福廣大患者。兩個含量都在98%以上的成分組成的復(fù)方制劑，不僅在國內(nèi)有很強的生命力，同時也符合美國FDA的要求，將來有望進入國際市場。本發(fā)明將鹽酸環(huán)維黃楊星D與燈盞花素組成復(fù)方制劑，經(jīng)實驗證明，兩者復(fù)方后 產(chǎn)生協(xié)同作用，其治療腦缺血的效果明顯優(yōu)于任一單一處方的療效。


圖1為復(fù)方鹽酸環(huán)維黃楊星D與燈盞花素注射液對小鼠急性腦缺血的保護作用 圖。圖2為復(fù)方鹽酸環(huán)維黃楊星D與燈盞花素口服制劑對小鼠急性腦缺血的保護作用 圖。圖3為給藥后30分鐘復(fù)方鹽酸環(huán)維黃楊星D與燈盞花素注射液對麻醉犬腦血流 量(ICF)的影響圖。圖4為給藥后45分鐘復(fù)方鹽酸環(huán)維黃楊星D與燈盞花素注射液對麻醉犬腦血流 量(ICF)的影響圖。圖5為給藥后60分鐘復(fù)方鹽酸環(huán)維黃楊星D與燈盞花素注射液對麻醉犬腦血流 量(ICF)的影響圖。圖6為給藥后90分鐘復(fù)方鹽酸環(huán)維黃楊星D與燈盞花素注射液對麻醉犬腦血流 量(ICF)的影響圖。圖7為給藥后120分鐘復(fù)方鹽酸環(huán)維黃楊星D與燈盞花素注射液對麻醉犬腦血流 量(ICF)的影響圖。圖8為給藥后150分鐘復(fù)方鹽酸環(huán)維黃楊星D與燈盞花素注射液對麻醉犬腦血流 量(ICF)的影響圖。圖9為給藥后180分鐘復(fù)方鹽酸環(huán)維黃楊星D與燈盞花素注射液對麻醉犬腦血流 量(ICF)的影響圖。圖10為給藥后30分鐘復(fù)方鹽酸環(huán)維黃楊星D與燈盞花素口服制劑對麻醉犬腦血 流量(ICF)的影響圖。圖11為給藥后45分鐘復(fù)方鹽酸環(huán)維黃楊星D與燈盞花素口服制劑對麻醉犬腦血 流量(ICF)的影響圖。圖12為給藥后60分鐘復(fù)方鹽酸環(huán)維黃楊星D與燈盞花素口服制劑對麻醉犬腦血 流量(ICF)的影響圖。圖13為給藥后90分鐘復(fù)方鹽酸環(huán)維黃楊星D與燈盞花素口服制劑對麻醉犬腦血 流量(ICF)的影響圖。圖14為給藥后120分鐘復(fù)方鹽酸環(huán)維黃楊星D與燈盞花素口服制劑對麻醉犬腦 血流量(ICF)的影響圖。圖15為給藥后150分鐘復(fù)方鹽酸環(huán)維黃楊星D與燈盞花素口服制劑對麻醉犬腦 血流量(ICF)的影響圖。圖16為給藥后180分鐘復(fù)方鹽酸環(huán)維黃楊星D與燈盞花素口服制劑對麻醉犬腦 血流量(ICF)的影響圖。
具體實施例方式實施例1取Ig鹽酸環(huán)維黃楊星D分別與燈盞花素lg、10g、20g、25g、30g、35g、40g、50g，并 加適量淀粉、低取代羥丙基纖維素和硬脂酸鎂等輔料，以常規(guī)方法，制成不同規(guī)格的各1000 片復(fù)方片劑或其他口服制劑?？诜杭影⑺拱吞鹱鳛樾Ｎ秳?。片劑的規(guī)格為每片中含鹽酸 環(huán)維黃楊星D Img0按上述方法，只取鹽酸環(huán)維黃楊星D制成鹽酸環(huán)維黃楊星D片劑。按上述方法，只取燈盞花素，制成不同劑量規(guī)格的燈盞花素片劑。實施例2取Ig鹽酸環(huán)維黃楊星D分別與燈盞花素lg、10g、20g、25g、30g、35g、40g、50g，加適
量5 %葡萄糖或0. 9 %氯化鈉，以常規(guī)方法，制成不同規(guī)格的各1000瓶復(fù)方鹽酸環(huán)維黃楊星 D與燈盞花素葡萄糖注射液或氯化鈉注射液。其規(guī)格為IOOml注射液中含鹽酸環(huán)維黃楊星 D Img0按上述方法，只取鹽酸環(huán)維黃楊星D制成鹽酸環(huán)維黃楊星D注射液。按上述方法，只取燈盞花素，制成不同規(guī)格的燈盞花素注射液。藥效學(xué)試驗為說明本發(fā)明的有益效果，對其藥效試驗情況作進一步說明。復(fù)方鹽酸環(huán)維黃楊星D與燈盞花素復(fù)方組可提高缺血再灌注損傷大鼠的存活率； 可改善動物的神經(jīng)行為學(xué)評分；明顯降低動物的腦指數(shù)；明顯降低腦梗塞率及腦含水量， 提高SOD活力，降低NOS水平，降低MDA含量與活力。組織病理學(xué)檢查提示，復(fù)方鹽酸環(huán)維 黃楊星D與燈盞花素復(fù)方組對缺血再灌注所致的大鼠腦組織神經(jīng)元變性、壞死及軟化灶的 形成都有一定的改善作用；能顯著延長急性腦缺血小鼠的存活時間。在同等劑量下，復(fù)方鹽 酸環(huán)維黃楊星D與燈盞花素復(fù)方組在抗急性腦缺血；改善腦缺血病灶S0D、MDA ；降低腦梗死 率及含水量方面均優(yōu)于鹽酸環(huán)維黃楊星D和燈盞花素組。在麻醉犬血流動力學(xué)實驗中復(fù)方鹽酸環(huán)維黃楊星D與燈盞花素復(fù)方組能顯著降 低麻醉犬收縮壓、舒張壓，平均動脈壓；增加麻醉犬心輸出量，每搏輸出量，心搏指數(shù)，心臟指 數(shù)；減少麻醉犬總耗氧指數(shù)；能顯著增加麻醉犬冠脈流量；明顯降低麻醉犬血管總外周阻力。在麻醉犬腦循環(huán)實驗中復(fù)方鹽酸環(huán)維黃楊星D與燈盞花素組能降低麻醉犬舒張 壓、平均動脈壓；減慢HR;降低麻醉犬腦血管阻力；增加麻醉犬腦血流量，作用強于鹽酸環(huán) 維黃楊星D和燈盞花素組?，F(xiàn)列舉其中兩項說明。1.對急性實驗性不完全腦缺血小鼠的保護作用復(fù)方鹽酸環(huán)維黃楊星D與燈盞花素8組均能顯著延長急性腦缺血小鼠的存活時 間。復(fù)方鹽酸環(huán)維黃楊星D與燈盞花素組小鼠的存活時間長于鹽酸環(huán)維黃楊星D和燈盞花素組。2.對麻醉犬腦循環(huán)的影響復(fù)方鹽酸環(huán)維黃楊星D與燈盞花素組能增加麻醉犬腦血流量，作用強于鹽酸環(huán)維 黃楊星D與燈盞花素組。試驗記錄；
1.受試藥物復(fù)方鹽酸環(huán)維黃楊星D與燈盞花素注射液IOOml 鹽酸環(huán)維黃楊星Dlmg與燈盞 花素1 50mg，自制，詳見實施例。燈盞花素注射液:100ml 1 50mg,自制，詳見實施例。鹽酸環(huán)維黃楊星D注射液100ml lmg，自制，詳見實施例。復(fù)方鹽酸環(huán)維黃楊星D與燈盞花素片每片含鹽酸環(huán)維黃楊星D Img與燈盞花素 1 50mg，自制，詳見實施例。燈盞花素片；每片含1 50mg，自制，詳見實施例。鹽酸環(huán)維黃楊星D片每片含lmg，自制，詳見實施例。2. 1急性實驗性不完全性腦缺血小鼠的保護作用復(fù)方鹽酸環(huán)維黃楊星D與燈盞花素注射液取ICR小鼠360只，體重20 22g，雌雄兼?zhèn)?，隨機分為18組，即模型組(給予等 容積的生理鹽水)，鹽酸環(huán)維黃楊星D注射液組，燈盞花素注射液8組和復(fù)方鹽酸環(huán)維黃楊 星D與燈盞花素注射液8組，各組均在實驗前靜脈注射給藥，給藥容積為5ml/kg。給藥0. 5 小時后進行試驗。手術(shù)時將小鼠仰臥位固定，用0號手術(shù)縫線兩端結(jié)扎雙側(cè)頸總動脈(合 并迷走神經(jīng))后中間剪斷。記錄小鼠的呼吸維持時間，取平均值。結(jié)果顯示，復(fù)方鹽酸環(huán)維黃楊星D與燈盞花素注射液8組均能延長急性腦缺血小 鼠的存活時間，其中以鹽酸環(huán)維黃楊星D 燈盞花素=1 30 50各組效果最好。結(jié)果 見表1。表1復(fù)方鹽酸環(huán)維黃楊星D與燈盞花素注射液對小鼠急性腦缺血的保護作用 本實驗中，復(fù)方鹽酸環(huán)維黃楊星D與燈盞花素注射液對小鼠急性腦缺血的保護作 用見圖1。復(fù)方鹽酸環(huán)維黃楊星D與燈盞花素口服制劑取ICR小鼠360只，體重20 22g，雌雄兼?zhèn)?，隨機分為18組，即模型組(給予空 白片)，鹽酸環(huán)維黃楊星D片組，燈盞花素片8組和復(fù)方鹽酸環(huán)維黃楊星D與燈盞花素片8 組，各組實驗分別給藥0.5片，并在給藥同時Iml水灌胃。給藥0.5小時后進行試驗。手術(shù)時將小鼠仰臥位固定，用0號手術(shù)縫線兩端結(jié)扎雙側(cè)頸總動脈(合并迷走神經(jīng))后中間剪 斷。記錄小鼠的呼吸維持時間，取平均值。結(jié)果顯示，復(fù)方鹽酸環(huán)維黃楊星D與燈盞花素注射液8組均能延長急性腦缺血小 鼠的存活時間，其中以鹽酸環(huán)維黃楊星D 燈盞花素=1 30 50各組效果最好。結(jié)果 見表2。表2復(fù)方鹽酸環(huán)維黃楊星D與燈盞花素口服制劑對小鼠急性腦缺血的保護作用 本實驗中，復(fù)方鹽酸環(huán)維黃楊星D與燈盞花素口服制劑對小鼠急性腦缺血保護作 用見圖2。2. 2對麻醉犬血流動力學(xué)的影響復(fù)方鹽酸環(huán)維黃楊星D與燈盞花素注射液家犬90只，體重為7 10Kg，雌雄兼用。分為18組空白對照組(給予2ml/kg生 理鹽水)、鹽酸環(huán)維黃楊星D注射液組(2ml/kg)、燈盞花素注射液8組(2ml/kg)、復(fù)方鹽酸 環(huán)維黃楊星D與燈盞花素注射液8組(2ml/kg)。取家犬，用3%戊巴比妥鈉30mg/kg前肢皮下頭靜脈麻醉，背位固定于手術(shù)臺上， 剪去頸部的毛。分離頸內(nèi)動脈和椎主動脈沿頸部正中線切口，沿氣管右部分離出右頸總動 脈，以粗絲線提起頸總動脈并略向外牽引，沿頸總動脈向胸鎖乳突肌方向分離，以手指觸摸 出頸部最下的橫突，在這一突出向中線Icm向下肢方向1.5cm有一凹陷，能觸摸到搏動明顯 的動脈即為椎動脈，以小彎止血鉗椎動脈與周圍結(jié)締組織分離，以左手手指為引導(dǎo)，以長止 血鉗輕輕夾起椎動脈，并穿線，放置適宜內(nèi)徑的電磁血流量計探頭(1.5mm)，測量椎動脈血 流量(VAF)；沿頸總動脈向頭端分離出在下頌深部進入顱內(nèi)之前的頸外動脈，并將結(jié)扎，這 時放置適宜內(nèi)徑的電磁血流量計探頭(2mm)，此時測得頸總動脈血流即為頸內(nèi)動脈血流量 (ICBF)。實驗結(jié)束時，處死動物，開顱取出全腦稱重，將全腦重量除以2得一側(cè)腦重。按下 列公式計算腦血流量(ICF)。
7 試驗結(jié)果對麻醉犬腦血流量的影響，見表3，圖3 圖9。表3復(fù)方鹽酸環(huán)維黃楊星D與燈盞花素注射液對麻醉犬腦血流量(ICF)的影響(η = 5) 本實驗中，給藥后30 180分鐘復(fù)方鹽酸環(huán)維黃楊星D與燈盞花素注射液對麻醉 犬腦血流量(ICF)的影響見圖3 圖9。結(jié)果表明復(fù)方鹽酸環(huán)維黃楊星D與燈盞花素注射液各組均能增加麻醉犬腦血流 量，尤其是鹽酸環(huán)維黃楊星D 燈盞花素=1 30 50各組效果最好，并且作用分別強于 鹽酸環(huán)維黃楊星D注射液組和燈盞花素注射液各組。復(fù)方鹽酸環(huán)維黃楊星D與燈盞花素口服制劑家犬90只，體重為7 10Kg，雌雄兼?zhèn)?，隨機分為18組，即模型組(給予空白片)， 鹽酸環(huán)維黃楊星D片組，燈盞花素片8組和復(fù)方鹽酸環(huán)維黃楊星D與燈盞花素片8組，各組 均在實驗中給藥1片，同時5ml水灌胃。其余操作同注射液試驗。試驗結(jié)果對麻醉犬腦血流量的影響，見表4，圖10 圖16。
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表4復(fù)方鹽酸環(huán)維黃楊星D與燈盞花素口服制劑對麻醉犬腦血流量(ICF)的影響(η = 5) 本實驗中，給藥后30 180分鐘復(fù)方鹽酸環(huán)維黃楊星D與燈盞花素口服制劑對麻 醉犬腦血流量(ICF)的影響見圖10 圖16。結(jié)果表明復(fù)方鹽酸環(huán)維黃楊星D與燈盞花素口服制劑各組均能增加麻醉犬腦血 流量明顯，尤其是鹽酸環(huán)維黃楊星D 燈盞花素=1 30 50各組效果最好，并且作用分 別強于鹽酸環(huán)維黃楊星D組和燈盞花素各組。3.結(jié)論復(fù)方鹽酸環(huán)維黃楊星D與燈盞花素組可提高缺血再灌注損傷大鼠的存活率，尤其 是鹽酸環(huán)維黃楊星D 燈盞花素=1 30 50各組效果最好，并且作用分別強于鹽酸環(huán) 維黃楊星D組和燈盞花素各組。在麻醉犬腦循環(huán)實驗中復(fù)方鹽酸環(huán)維黃楊星D與燈盞花素口服制劑各組均能增 加麻醉犬腦血流量，尤其是鹽酸環(huán)維黃楊星D 燈盞花素=1 30 50各組效果最好，并 且作用分別強于鹽酸環(huán)維黃楊星D組和燈盞花素各組。由于鹽酸環(huán)維黃楊星D 燈盞花素=1 30 50各組效果基本相似，所以實際 以首選鹽酸環(huán)維黃楊星D 燈盞花素=1 30為好。注射劑與口服制劑比較，注射劑起效快，效果更好。
權(quán)利要求
一種鹽酸環(huán)維黃楊星D與燈盞花素組合物，其特征在于該組合的活性成分為鹽酸環(huán)維黃楊星D和燈盞花素，其中鹽酸環(huán)維黃楊星D與燈盞花素的質(zhì)量比為1∶1～50。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的鹽酸環(huán)維黃楊星D與燈盞花素組合物，其特征在于鹽酸環(huán)維 黃楊星D與燈盞花素的質(zhì)量比為1 30 50。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的鹽酸環(huán)維黃楊星D與燈盞花素組合物，其特征在于鹽酸環(huán)維 黃楊星D與燈盞花素的質(zhì)量比為1 30。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的鹽酸環(huán)維黃楊星D與燈盞花素組合物，其特征在于活性成分 鹽酸環(huán)維黃楊星D和燈盞花素與藥學(xué)上可接受的輔料制成復(fù)方制劑。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的鹽酸環(huán)維黃楊星D與燈盞花素組合物，其特征在于所述的制 劑為注射劑或口服制劑。
6.權(quán)利要求1所述的鹽酸環(huán)維黃楊星D與燈盞花素組合物在制備治療腦血管疾病藥物 方面的應(yīng)用。
7.權(quán)利要求1所述的鹽酸環(huán)維黃楊星D與燈盞花素組合物在制備治療腦缺血藥物方面 的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種鹽酸環(huán)維黃楊星D與燈盞花素組合物，該組合的活性成分為鹽酸環(huán)維黃楊星D和燈盞花素，其中鹽酸環(huán)維黃楊星D與燈盞花素的質(zhì)量比為1∶1～50。本發(fā)明將鹽酸環(huán)維黃楊星D與燈盞花素組成復(fù)方制劑，經(jīng)實驗證明，兩者復(fù)方后產(chǎn)生協(xié)同作用，其治療腦缺血的效果明顯優(yōu)于任一單一處方的療效。
文檔編號A61K31/7048GK101904860SQ20101025721
公開日2010年12月8日 申請日期2010年8月19日 優(yōu)先權(quán)日2010年8月19日
發(fā)明者袁厚亮 申請人:袁厚亮