專利名稱：非洛地平片的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及醫(yī)藥領(lǐng)域，尤其涉及一種非洛地平片。
背景技術(shù)：
高血壓是一種多基因遺傳與環(huán)境因素相互作用而產(chǎn)生，以動(dòng)脈血壓升高為特征的心腦血管疾病，其臨床癥狀有頭痛、頭暈、耳鳴、健忘、心悸、四肢麻木等，由于高血壓對人體血管造成長期的額外壓力，使血管脆弱，并導(dǎo)致大腦、心臟、腎臟等重要器官受損，從而引起多種并發(fā)疾病。血壓長期升高，能引起血管堵塞、破裂，發(fā)生腦卒中；血壓長期升高，增加左心室負(fù)擔(dān)，左心室因代償而逐漸擴(kuò)張變厚，形成高血壓性心臟病；血壓長期升高，促使動(dòng)脈粥樣硬化，引起心絞痛、心肌梗塞；血壓長期升高還可引起腎臟病變，發(fā)生腎衰竭。隨著人們生活水平的不斷提高，老年人口逐年增長，高血壓成為一種患病率極高的常見病走進(jìn)千家萬戶，據(jù)世界衛(wèi)生組織對全球各種疾病死亡的統(tǒng)計(jì)，以高血壓為代表的心腦血管疾病死亡人數(shù)的比例達(dá)40%，高血壓在嚴(yán)重危害著人類的健康生命，因而對高血壓病的治療問題越來越受到人們的普遍關(guān)注。高血壓對人類危害極大，病人應(yīng)盡早治療，使血壓降至正常，或盡可能接近正常水平，以減少與高血壓有關(guān)的靶器官損害。對高血壓的治療，除采取低鹽、低脂膳食、控制體重、戒除煙酒等輔助措施外，藥物治療是最重要和最有效的手段，大量臨床研究表明，藥物治療可降低血壓、減輕癥狀、減少并發(fā)癥的發(fā)生、降低死亡率、延長壽命。臨床研究還表明，平均降低收縮壓lOmmHg、舒張壓5mmHg，可減少腦卒中40 50%、減少心肌梗死20 30%、減少心力衰竭50%。鈣通道阻滯劑是一類治療心血管疾病的常用藥物，它可與鈣通道的特異部位相結(jié)合，影響鈣離子經(jīng)通道的內(nèi)流，降低細(xì)胞內(nèi)鈣離子的濃度，而對心血管產(chǎn)生作用，包括對血管平滑肌的舒張作用，對心臟的負(fù)性肌力、負(fù)性頻率及負(fù)性傳導(dǎo)作用以及抑制血小板聚集和釋放的作用。非洛地平，又稱費(fèi)樂地平、二氯苯吡啶，化學(xué)名稱2，6 二甲基-4-(2，3 二氯苯基)_1，4 二氫_3，5吡啶二甲酸甲乙酯。是一種選擇性的鈣通道阻滯劑，它對血管的親和力比對心肌大，能有效地松弛血管平滑肌，擴(kuò)張冠狀動(dòng)脈，增加冠脈血流量，同時(shí)擴(kuò)張周圍小動(dòng)脈，降低外周血管阻力，從而使血壓下降。臨床用于治療原發(fā)性高血壓，缺血性心臟病和心力衰竭，可單獨(dú)使用或與其他抗高血壓藥物合并使用。作為高血壓藥物使用，非洛地平不產(chǎn)生一般血管擴(kuò)張劑常有的水鈉滯留現(xiàn)象。非洛地平片是非洛地平市售的主要?jiǎng)┬?，常?. 5mg/片，5mg/片2種規(guī)格，收載于中華人民共和國藥典，在2005年版藥典的非洛地平片質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中，有關(guān)物質(zhì)項(xiàng)下規(guī)定雜質(zhì)總量不超過2.0%，未對單個(gè)雜質(zhì)作出規(guī)定。眾所周知，雜質(zhì)含量的高低是藥品質(zhì)量水平的一項(xiàng)重要標(biāo)志，對非洛地平片而言，如能在質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中提高對雜質(zhì)的要求，再增加單個(gè)雜質(zhì)的限度，那就意味著非洛地平片實(shí)現(xiàn)了質(zhì)量升級，對提高產(chǎn)品的有效性和安全性，無疑具有非常重要的意義。非洛地平是二氫吡啶類化合物，二氫吡啶環(huán)易被氧化成為吡啶環(huán)，造成非洛地平片在生產(chǎn)、貯藏期間雜質(zhì)容易上升。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供ー種質(zhì)量穩(wěn)定的非洛地平片，其包含非洛地平和穩(wěn)定劑。本發(fā)明所述的穩(wěn)定劑可以為維生素C棕櫚酸酷、d- a -生育酚醋酸酷、鹽酸半胱氨 酸、愈瘡木酚甘油醚或其任意組合，其中優(yōu)選為愈瘡木酚甘油醚，更佳優(yōu)選愈瘡木酚甘油醚 加維生素C棕櫚酸酯的組合。本發(fā)明所述的非洛地平片，還包含稀釋劑、粘合劑、崩解劑和潤滑劑中的至少ー 種。其中，稀釋劑可以為乳糖或淀粉，粘合劑可以為微晶纖維素，崩解劑可以為低取代 羥丙基纖維素或淀粉，潤滑劑可以為硬脂酸鎂。本發(fā)明所述的非洛地平片，還可以包含沖漿淀粉。本發(fā)明所述的非洛地平片優(yōu)選包含按重量份的下述組分非洛地平1.56份乳糖40. 3 份淀粉40. 6-40. 7 份沖漿淀粉5.0份微晶纖維素9. 3份低取代羥丙基纖維素3. 1份硬脂酸鎂0.015份穩(wěn)定劑0.005-0. 90 份優(yōu)選地，所述非洛地平片包含按重量份的下述組分非洛地平1. 56份乳糖40. 3 份淀粉40. 7 份沖漿淀粉5. 0份微晶纖維素9. 3份低取代羥丙基纖維素3. 1份硬脂酸鎂0.015份鹽酸半胱氨酸0. 90份或者，所述非洛地平片包含按重量份的下述組分非洛地平1. 56份乳糖40. 3 份淀粉40. 7 份沖漿淀粉5. 0份微晶纖維素9. 3份低取代羥丙基纖維素3. 1份硬脂酸鎂0.015份d-a-生育酚醋酸酷 0. 08份
或者，所述非洛地平片包含按重量份的下述組分非洛地平1.56份乳糖40. 3 份淀粉40. 7 份沖漿淀粉5. 0份微晶纖維素9. 3份低取代羥丙基纖維素3. 1份維生素C棕櫚酸酯 0. 03份硬脂酸鎂0.015份或者，所述非洛地平片包含按重量份的下述組分非洛地平1. 56份乳糖40. 3 份淀粉40. 7 份沖漿淀粉5. 0份微晶纖維素9. 3份低取代羥丙基纖維素3. 1份愈瘡木酚甘油醚 0. 005份硬脂酸鎂0.015份或者，所述非洛地平片包含按重量份的下述組分非洛地平1. 56份乳糖40. 3 份淀粉40. 7 份沖漿淀粉5. 0份微晶纖維素9. 3份低取代羥丙基纖維素3. 1份愈瘡木酚甘油醚 0. 01份硬脂酸鎂0.015份或者，所述非洛地平片包含按重量份的下述組分非洛地平1. 56份乳糖40. 3 份淀粉40. 6 份沖漿淀粉5.0份微晶纖維素9. 3份低取代羥丙基纖維素3. 1份維生素C棕櫚酸酯 0. 03份愈瘡木酚甘油醚 0. 01份硬脂酸鎂0.015份本發(fā)明的另一目的在于提供一種關(guān)于非洛地平片的雜質(zhì)的標(biāo)準(zhǔn)及其測定方法，這種標(biāo)準(zhǔn)高于現(xiàn)行中華人民共和國藥典的要求，這種測定方法能更準(zhǔn)確地反映被檢測品的雜質(zhì)情況。藥典規(guī)定非洛地平片的雜質(zhì)總量不超過2.0%，未對單個(gè)雜質(zhì)作出規(guī)定，本發(fā)明規(guī)定雜質(zhì)總量不超過1. 0%，另加單個(gè)雜質(zhì)不超過0. 5% ；對測定方法中的系統(tǒng)適用性試驗(yàn)也作了改進(jìn)，藥典采用規(guī)定色譜柱理論塔板數(shù)的辦法，本發(fā)明采用規(guī)定非洛地平和雜質(zhì)非洛地平氧化物的分離度的方法。本發(fā)明有關(guān)物質(zhì)測定的具體方法如下高效液相譜法供試品溶液取本品，研細(xì)，精密稱取適量，加流動(dòng)相溶解，并制成每Iml約含Img 非洛地平的溶液。對照溶液(1)精密量取供試品溶液適量，加流動(dòng)相稀釋制成每Iml約含IOug非洛地平的溶液。對照溶液⑵取非洛地平150mg溶于25ml 2-甲基2_丙醇和25ml高氯酸溶液的混合液中，加0. IM硫酸鈰溶液，放置15分鐘，加3. 5ml IOMNaOH,再用2M NaOH中和，于分液漏斗中用25ml 二氯甲烷振搖，分層，下層液在氮?dú)饬飨滤≌舭l(fā)至干，蒸干之殘?jiān)鼮榉锹宓仄窖趸铮〈藲堅(jiān)麵Omg和非洛地平對照品5mg溶于流動(dòng)相并用流動(dòng)相稀釋至100ml， 取此溶液Iml用流動(dòng)相稀釋至100ml。色譜柱十八烷基硅烷鍵合硅膠柱。流動(dòng)相乙腈-甲醇-磷酸鹽緩沖液(6. 9g磷酸氫二鈉溶于400ml水，加8. Oml IM 磷酸，用水稀釋至1000ml) (2 1 2)。檢測器及波長紫外檢測器，波長254nm。流速每分鐘Iml進(jìn)樣量20ul。色譜圖記錄時(shí)間主成分非洛地平保留時(shí)間的2倍。系統(tǒng)適用性用對照溶液(2)，非洛地平和非洛地平氧化物的分離度不小于2. 0。限度雜質(zhì)總量不超過1.0% ；單個(gè)雜質(zhì)不超過0.5%。本發(fā)明實(shí)施例中所用非洛地平為江蘇聯(lián)環(huán)藥業(yè)股份有限公司生產(chǎn)，雜質(zhì)總量 0. 53%，單個(gè)雜質(zhì)0. 31%，以其為主藥。采用或不采用穩(wěn)定劑、采用不同的穩(wěn)定劑或采用聯(lián)加穩(wěn)定劑而制成的非洛地平片，表現(xiàn)不同的穩(wěn)定性能。加入穩(wěn)定劑后，非洛地平片在藥品使用有效期內(nèi)雜質(zhì)含量不發(fā)生明顯增加，保持雜質(zhì)總量和單個(gè)雜質(zhì)在較低水平。為讓本發(fā)明的上述和其它目的、特征和優(yōu)點(diǎn)能更明顯易懂，下文特舉較佳實(shí)施例， 作詳細(xì)說明如下。
具體實(shí)施例方式加速試驗(yàn)方法樣品非洛地平片，鋁-塑泡罩包裝條件溫度40°C 士2°C，相對濕度75% 士5%，放置6個(gè)月。測定試驗(yàn)期間第1個(gè)月、3個(gè)月、6個(gè)月末分別取樣，按本發(fā)明內(nèi)容中所述有關(guān)物質(zhì)的測定方法進(jìn)行測定。長期試驗(yàn)方法樣品非洛地平片，鋁-塑泡罩包裝條件溫度25°C 士 2°C，相對濕度60 % 士 10 %，放置36個(gè)月。
測定試驗(yàn)期間第1個(gè)月、3個(gè)月、6個(gè)月、9個(gè)月、12個(gè)月、18個(gè)月、24個(gè)月、36
個(gè)月分別取樣，按本發(fā)明內(nèi)容中所述有關(guān)物質(zhì)的測定方法進(jìn)行測定。實(shí)施例1 (對比例)
處方
非洛地平1. 56%
乳糖40. 3%
淀粉40. 7%
沖漿淀粉5. 0%
微晶纖維素9. 3%
低取代羥丙基纖維素3. 1%
硬脂酸鎂0. 015%,
制法
按處方配比稱取非洛地平溶于乙醇，稱取沖漿淀粉，用適量水制成12%淀粉漿，另
按處方配比稱取乳糖、淀粉、微晶纖維素、低取代羥丙基纖維素，分別粉碎，過100目篩，混合，加入非洛地平乙醇溶液，混合，再加入12%淀粉漿，制成軟材，過16目篩制粒，60-65°C 干燥8-10小時(shí)，干顆粒中加入硬脂酸鎂，14目篩整粒，混合，壓片，鋁塑包裝。穩(wěn)定性試驗(yàn)結(jié)果加速試驗(yàn)
權(quán)利要求
1.一種非洛地平片，其特征在于，包含非洛地平和穩(wěn)定劑。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的非洛地平片，其特征在于，所述穩(wěn)定劑為維生素C棕櫚酸酯、 d-α-生育酚醋酸酯、鹽酸半胱氨酸、愈瘡木酚甘油醚或其任意組合。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的非洛地平片，其特征在于，還包含稀釋劑、粘合劑、崩解劑和潤滑劑中的至少一種。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的非洛地平片，其特征在于，稀釋劑為乳糖或淀粉，粘合劑為微晶纖維素，崩解劑為低取代羥丙基纖維素或淀粉，潤滑劑為硬脂酸鎂。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的非洛地平片，其特征在于，還包含沖漿淀粉。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的非洛地平片，其特征在于，所述非洛地平片包含按重量份的下述組分非洛地平1. 56份乳糖40. 3份40. 6-40. 7 份 5.0份 9. 3份 3.1份 0. 015 份 0. 005-0. 90 份
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的非洛地平片，其特征在于，所述非洛地平片包含按重量份的下述組分淀粉沖漿淀粉微晶纖維素低取代羥丙基纖維素硬脂酸鎂穩(wěn)定劑非洛地平1. 56 份乳糖40. 3 份淀粉40. 7 份沖漿淀粉5.0份微晶纖維素9. 3份低取代羥丙基纖維素3.1份硬脂酸鎂0. 015 份鹽酸半胱氨酸0. 90 份
8.根據(jù)權(quán)利要求6所述的非洛地平片，其特征在于，所述非洛地平片包含按重量份的下述組分非洛地平1. 56 份乳糖40. 3 份淀粉40. 7 份沖漿淀粉5.0份微晶纖維素9. 3份低取代羥丙基纖維素3.1份硬脂酸鎂0. 015 份d-α-生育酚醋酸酯0. 08 份
9.根據(jù)權(quán)利要求6所述的非洛地平片，其特征在于，所述非洛地平片包含按重量份的下述組分非洛地平1. 56 份乳糖40. 3 份淀粉40. 7 份沖漿淀粉5.0份微晶纖維素9. 3份低取代羥丙基纖維素3.1份維生素C棕櫚酸酯0. 03 份硬脂酸鎂0. 015 份
10.根據(jù)權(quán)利要求6所述的非洛地平片，其特征在于，所述非洛地平片包含按重量份的下述組分非洛地平1. 56 份乳糖40. 3 份淀粉40. 7 份沖漿淀粉5.0份微晶纖維素9. 3份低取代羥丙基纖維素3.1份愈瘡木酚甘油醚0. 005 份硬脂酸鎂0. 015 份
11.根據(jù)權(quán)利要求6所述的非洛地平片，其特征在于，所述非洛地平片包含按重量份的下述組分非洛地平1. 56 份乳糖40. 3 份淀粉40. 7 份沖漿淀粉5.0份微晶纖維素9. 3份低取代羥丙基纖維素3.1份愈瘡木酚甘油醚0. 01 份硬脂酸鎂0. 015 份
12.根據(jù)權(quán)利要求6所述的非洛地平片，其特征在于，所述非洛地平片包含按重量份的下述組分非洛地平1. 56份乳糖40. 3份淀粉40. 6份沖漿淀粉5. 0份微晶纖維素9. 3份低取代羥丙基纖維素3. 1份維生素C棕櫚酸酯 0.03份愈瘡木酚甘油醚 0. 01份硬脂酸鎂0.015份
全文摘要
本發(fā)明涉及一種非洛地平片，其包含非洛地平和穩(wěn)定劑。其中，所述穩(wěn)定劑為維生素C棕櫚酸酯、d-α-生育酚醋酸酯、鹽酸半胱氨酸、愈瘡木酚甘油醚或其任意組合。本發(fā)明所述非洛地平片，在藥品使用有效期內(nèi)雜質(zhì)含量不發(fā)生明顯增加，保持雜質(zhì)總量和單個(gè)雜質(zhì)在較低水平。
文檔編號A61K31/4422GK102370625SQ201010257698
公開日2012年3月14日 申請日期2010年8月20日 優(yōu)先權(quán)日2010年8月20日
發(fā)明者于厚存, 周良勝, 秦雄劍, 賀曾佑 申請人:江蘇聯(lián)環(huán)藥業(yè)股份有限公司