專利名稱：一種用于治療風寒痹阻癥的藥劑及其制備方法
技術領域：
本發(fā)明涉及一種中藥制劑，更具體地說，它涉及一種用于治療風寒痹阻癥的藥劑， 本發(fā)明還涉及上述藥劑的制備方法。
背景技術：
風濕病是指一大類目前病因與發(fā)病機制尚未研究清楚，以損害滑膜、軟骨、骨、關 節(jié)、肌肉、韌帶等為主，且可侵犯多個系統的全身性疾病。我國對于風濕病的研究工作起步 較晚，始于70年代末，1985年成立中華醫(yī)學會風濕病學學會，1988年正式加入亞洲及太平 洋地區(qū)抗風濕病聯盟。風濕類疾病一直是我國高發(fā)病之一。據中華醫(yī)學會風濕病分會副主任委員栗占國 提供的數據，目前國內類風濕、系統性紅斑狼瘡、干燥綜合征、強直性脊柱炎患者達到1970 萬人左右，骨關節(jié)炎患者約有3000萬人，其中類風濕性關節(jié)炎和強直性脊柱炎已經成為我 國人群喪失勞動力和致殘的第二大病因。有關研究顯示，75%的類風濕關節(jié)炎(RA)患者 在發(fā)病兩年內即可出現骨破壞，高達80%的患者在患病20年后出現殘疾；有工作能力患者 中，有1/3的RA患者在發(fā)病之后2年內喪失勞動能力，而強直性脊椎炎(AS)患者的平均退 休年齡為39. 4歲。馮了性風濕跌打藥酒是明代萬歷年間由佛山著名老中醫(yī)馮炳陽創(chuàng)制，經其子馮了 性的潛心研究和臨床觀察，藥酒的配方及制作工藝日臻完善。藥方由二十多種藥材組成，主 藥丁公藤祛風勝濕，舒筋活絡，消腫止痛；黃精、補骨脂、菟絲子、山藥、白術益精滋腎，健脾 去濕；輔以麻黃、桂枝、杏仁、羌活、白芷、蒼術、澤瀉、蠶砂祛風解表散寒，利水祛濕，通絡止 痛；配以牡丹皮涼血活血行瘀；豬牙皂祛風除痰；香附、厚樸、木香、陳皮、小茴香、枳殼利氣 止痛；諸藥配伍，能驅風除濕，活血散瘀，理氣止痛。因此在治療風濕骨痛、手足麻木、四肢酸 軟、腰腿痛、跌打撞傷及積瘀腫痛，內服與外用、效果顯著。在古藉《驗方新編》上有過很生 動的記載“有人癱瘓一身，四體不能轉動，百藥不效，后服馮了性藥酒一錢，渾身出汗，上吐 下瀉，半日后行動如常，再用藥調理，霍然痊愈，神驗非?！薄，F代中藥藥理研究的成果 也有同樣的結論君藥丁公滕中的兩種有效成份東莨菪素及東莨菪素-7-葡萄糖甙均有明 顯的抗炎作用，踝關節(jié)的腫脹減輕，消退加快并具一定的鎮(zhèn)痛作用。馮了性風濕跌打藥酒具有祛風除濕，消腫止痛之功效，用于治療風濕痹(風寒濕 阻證)和急性軟組織損傷，臨床試驗結果及臨床用藥觀察經驗均顯示，其療效肯定，毒副作 用小，其III期臨床研究結果顯示，治療風寒濕阻證風濕痹疾病療效治療組愈顯率、總有效率 分別為47.3%、98% ；對照組(祛風濕藥酒)愈顯率、總有效率分別為35%、96. 7%。中醫(yī) 證候療效治療組愈顯率、總有效率分別為35. 3%,96. 7% ；對照組愈顯率、總有效率分別為 30%,93. 3%。但馮了性風濕跌打藥酒在長期的使用中，還存在下述問題(1)適用范圍窄。由于 是酒劑(含酒精35-45% )，對患有高血壓、糖尿病、冠心病、肝腎功能障礙等不宜飲酒病癥 的患者，服用馮了性風濕跌打藥酒受到限制；另外對駕駛機、車、船或從事高空作業(yè)、機械作業(yè)及操作精密儀器等、以及酒精過敏或抗拒飲酒的不能使用。(2)毒副作用。酒精本身對 肝腎有一定的毒副作用。(3)質量標準低，馮了性風濕跌打藥酒的處方中包含丁公藤等共 27味中藥，雖然功效顯著，但物質基礎不明，作用機理亦不明，且現有的質量標準體系不能 很好的控制產品的質量。綜上所述，馮了性風濕跌打藥酒的劑型限制了相當部分的風濕病患者使用，另外， 質量控制標準較低，藥效物質基礎不明確，無法更好地適合現代中藥的發(fā)展，迫切需要對其 進行技術改造，提高藥品的質量標準和安全性，開發(fā)成符合現代中藥研究的藥物，所以我們 將對其進行傳統品種的二次開發(fā)，在確保安全和有效的前提下，采用新的劑型和結合現代 中藥的研制方法，開發(fā)新一代治療風濕痹證的馮了性巴布劑。

發(fā)明內容
本發(fā)明要解決的技術問題是針對現有技術的上述不足，提供一種藥效高、適應面 廣、用藥安全、質量標準高的用于治療風寒痹阻癥的藥劑。本發(fā)明要解決的另一個技術問題是提供一種上述藥劑的制備方法。本發(fā)明的前一技術方案是這樣的一種用于治療風寒痹阻癥的藥劑，所述的藥劑 是由下述原料藥材的醇提取物與藥劑學能接受的基質材料制成的巴布劑；各原料藥材的重 量份為丁公藤10000士500. 0份、桂枝300士 15. 0份、麻黃375. 2士 18. 5份、羌活30士 1. 5 份、當歸30士 1.5份、川芎30士 1.5份、白芷30士 1.5份、補骨脂30士 1. 5份、乳香30士 1. 5 份、豬芽皂30士 1.5份、陳皮132. 4士6. 6份、蒼術30士 1.5份、厚樸30士 1.5份、香附30士 1.5 份、木香30士 1. 5份、枳殼200 士 10. 0份、白術30士 1. 5份、山藥30士 1. 5份、黃精80士4. 0 份、菟絲30士 1.5份、小茴香30士 1.5份、苦杏仁30士 1.5份、澤瀉30士 1.5份、五靈脂 30士 1. 5份、蠶沙64. 8士3. 2份、牡丹皮30士 1. 5份、沒藥30士 1. 5份。進一步，上述的一種用于治療風寒痹阻癥的藥劑，所述的原料藥材重量份優(yōu)選為 丁公藤10000份、桂枝300份、麻黃375. 2份、羌活30份、當歸30份、川彎30份、白芷30份、 補骨脂30份、乳香30份、豬芽皂30份、陳皮132. 4份、蒼術30份、厚樸30份、香附30份、 木香30份、枳殼200份、白術30份、山藥30份、黃精80份、菟絲30份、小茴香30份、苦杏 仁30份、澤瀉30份、五靈脂30份、蠶沙64. 8份、牡丹皮30份、沒藥30份。上述的一種用于治療風寒痹阻癥的藥劑中，所述的提取物干膏粉與基質材料的重 量比約為1 5 6。上述的一種用于治療風寒痹阻癥的藥劑中，所述的基質材料是由下述重量份的原 料混合而成，聚丙烯酸鈉570 630份、甘羥鋁21. 5 23. 5份、1，2-丙二醇105 120份、 0. 3%酒石酸水溶液4630 5120份、甘油2135 2350份、氮酮210 240份。本發(fā)明的后一技術方案是這樣的一種用于治療風寒痹阻癥的藥劑的制備方法， 包括(1)藥材提取物的制備和(2)巴布劑的制備，其中(1)藥材提取物的制備方法是先將 丁公藤用水悶潤后與當歸、川芎、補骨脂、陳皮、蒼術、厚樸、香附、枳殼、白術、山藥、黃精、菟 絲、苦杏仁、澤瀉、五靈脂、蠶沙、牡丹皮混勻，蒸1. 5 3小時，將藥材取出后再與乳香、五靈 脂、木香、沒藥、麻黃、桂枝、白芷、小茴香、羌活、豬牙皂混合用乙醇回流提取3次，每次提取 2 4小時，合并三次醇提取液，濃縮、干燥成干膏粉，備用；(2)巴布劑的制備，將聚丙烯酸 鈉，甘羥鋁和甘油混勻，加入氮酮和丙二醇，攪拌均勻，加入干膏粉攪拌均勻，最后加入酒石酸水溶液再攪拌均勻即可，然后進行涂鋪，覆蓋上保護膜，切片，包裝即得。上述的一種用于治療風寒痹阻癥的藥劑的制備方法，步驟(1)中丁公藤悶潤時的 加水量為0. 5 0. 8倍藥材量，悶潤時間為3 6小時；醇提時采用40 60%乙醇，加入 量為8 12倍藥材量。本發(fā)明與現有技術相比，具有下述優(yōu)點(1)藥效優(yōu)于馮了性風濕跌打藥酒針對風濕痹證的發(fā)病機制，本發(fā)明從祛風、散寒、除濕、溫經止痛、活血通絡等方面 研究了其藥效作用，對風寒痹阻癥具有良好的治療效果，可以作用風寒痹阻癥病人的臨床 治療用藥。同時動物體內試驗對比研究證實本品種的藥效優(yōu)于原劑型-馮了性風濕跌打藥 酒。以上可以保證該品種的有效性。(2)提高了用藥安全性本品種的動物試驗表明，該藥物安全性較好，毒性低于馮了性風濕跌打藥酒，無毒 副作用，對皮膚無刺激性和過敏性。以上可以保證該品種的安全性。(3)提高了質量標準主要體現兩個方面一是提高了藥材的質量標準，通過建立藥物中君藥丁公藤中 的兩個主要活性成分東莨菪苷和東莨菪內酯的含量測定方法，在原藥材標準基礎上進一步 提高了藥材的標準，從源頭加強馮了性復方的質量可控性；二是提高制劑的質量標準，從含 量測定方面進行比較原劑型馮了性風濕跌打藥酒為酒劑，質量標準中沒有化學指標的控 制，本發(fā)明的巴布劑建立了東莨菪苷和東莨菪內酯兩個化學成分作為制劑的指標成分，通 過控制兩個化學成分的含量對制劑進行控制；從檢查項目進行比較原藥酒只建立丁公藤 藥材和麻黃中麻黃堿的薄層鑒別方法，本發(fā)明巴布劑建立了丁公藤、麻黃、陳皮、枳殼四味 藥的薄層鑒別，通過增加化學指標的含量測定控制和增加處方中藥味的薄層鑒別進一步增 加了本發(fā)明巴布劑的質量控制。(4)增加臨床適應性，擴大適用人群采用巴布劑形式給藥，持續(xù)緩釋時間長，不必頻繁給藥，容易為患者接受和長期堅 持；對精神病人、兒童等一些不能配合用藥的病人也適用。與馮了性風濕跌打藥酒相比拓寬 了臨床用藥人群，除與馮了性風濕跌打藥酒的適用人群一致外，可多增加三類適用人群，一 類是患有高血壓、糖尿病、冠心病、肝腎功能障礙等不宜飲酒疾病的患者，另一類是駕駛機、 車、船、從事高空作業(yè)、機械作業(yè)及操作精密儀器不能飲酒的患者，還有一類是酒精過敏或 抗拒飲酒等不愿飲酒的患者，拓寬了市場適用范圍。
具體實施例方式實施例1本發(fā)明藥劑的制備之一(1)原料藥材組分丁公藤10500g、桂枝315g、麻黃393. 7g、羌活31.5g、當歸 31. 5g、川芎31. 5g、白芷31. 5g、補骨脂31. 5g、乳香31. 5g、豬芽皂31. 5g、陳皮139g、蒼術 31. 5g、厚樸31. 5g、香附31. 5g、木香31. 5g、枳殼210g、白術31. 5g、山藥31. 5g、黃精84g、菟 絲31. 5g、小茴香31. 5g、苦杏仁31. 5g、澤瀉31. 5g、五靈脂31. 5g、蠶沙68g、牡丹皮31. 5g、 沒藥31. 5g。
(2)提取物的制備方法將丁公藤加0. 5倍量水悶潤，悶潤時間6小時，然后與當 歸、川芎、補骨脂、陳皮、蒼術、厚樸、香附、枳殼、白術、山藥、黃精、菟絲、苦杏仁、澤瀉、五靈 脂、蠶沙、牡丹皮混勻，蒸3小時，將藥材取出后與乳香、五靈脂、木香、沒藥、麻黃、桂枝、白 芷、小茴香、羌活、豬牙皂混合用40%乙醇8倍量回流提取3次，每次提取4小時，合并三次 醇提取液，濃縮、減壓干燥成干膏粉，重量約1575g，備用。(3)基質材料組分聚丙烯酸鈉630g、甘羥鋁23. 5g、l，2_丙二醇120g、0. 3%酒石 酸水溶液5120g、甘油2350g、氮酮240g。(4)藥劑的制備將聚丙烯酸鈉，甘羥鋁和甘油混勻，加入氮酮和丙二醇，攪拌均 勻，加入干膏粉攪拌均勻，最后加入酒石酸水溶液再攪拌均勻即可，然后進行涂鋪，覆蓋上 保護膜，切成1000片，包裝即得。(5)用法與用量貼于患處，每天一貼。實施例2本發(fā)明的藥劑制備之二(1)原料藥材組分丁公藤10000g、桂枝300g、麻黃375. 2g、羌活30g、當歸30g、川 芎30g、白芷30g、補骨脂30g、乳香30g、豬芽皂30g、陳皮132. 4g、蒼術30g、厚樸30g、香附 30g、木香30g、枳殼200g、白術30g、山藥30g、黃精80g、菟絲30g、小茴香30g、苦杏仁30g、 澤瀉30g、五靈脂30g、蠶沙64. 8g、牡丹皮30g、沒藥30g。(2)提取物的制備方法將丁公藤加0. 6倍量水悶潤，悶潤時間4小時，然后與當 歸、川芎、補骨脂、陳皮、蒼術、厚樸、香附、枳殼、白術、山藥、黃精、菟絲、苦杏仁、澤瀉、五靈 脂、蠶沙、牡丹皮混勻，蒸2小時，將藥材取出后與乳香、五靈脂、木香、沒藥、麻黃、桂枝、白 芷、小茴香、羌活、豬牙皂混合用50%乙醇10倍量回流提取3次，每次提取3小時，合并三次 醇提取液，濃縮、噴霧干燥成干膏粉，重量約1500g，備用。(3)基質材料組分聚丙烯酸鈉600g、甘羥鋁22. 5g、l，2_丙二醇112. 5g、0. 3%酒 石酸水溶液4875g、甘油2250g、氮酮225g。(4)藥劑的制備將聚丙烯酸鈉，甘羥鋁和甘油混勻，加入氮酮和丙二醇，攪拌均 勻，加入干膏粉攪拌均勻，最后加入酒石酸水溶液再攪拌均勻即可，然后進行涂鋪，覆蓋上 保護膜，切成1000片，包裝即得。(5)用法與用量貼于患處，每天一貼。實施例3本發(fā)明的藥劑制備之三(1)原料藥材組分丁公藤9500g、桂枝285g、麻黃356. 7g、羌活28. 5g、當歸 28. 5g、川芎28. 5g、白芷28. 5g、補骨脂28. 5g、乳香28. 5g、豬芽皂28. 5g、陳皮125. 8g、蒼術 28. 5g、厚樸 28. 5g、香附 28. 5g、木香 28. 5g、枳殼 190g、白術 28. 5g、山藥 28. 5g、黃精 76g、 菟絲28. 5g、小茴香28. 5g、苦杏仁28. 5g、澤瀉28. 5g、五靈脂28. 5g、蠶沙61. 6g、牡丹皮 28. 5g、沒藥 28. 5g。(2)提取物的制備方法將丁公藤加0. 8倍量水悶潤，悶潤時間3小時，然后與當 歸、川芎、補骨脂、陳皮、蒼術、厚樸、香附、枳殼、白術、山藥、黃精、菟絲、苦杏仁、澤瀉、五靈 脂、蠶沙、牡丹皮混勻，蒸1.5小時，將藥材取出后與乳香、五靈脂、木香、沒藥、麻黃、桂枝、 白芷、小茴香、羌活、豬牙皂混合用60%乙醇12倍量回流提取3次，每次提取2小時，合并三
6次醇提取液，濃縮、噴霧干燥成干膏粉，重量約1425g，備用。(3)基質材料組分聚丙烯酸鈉570g、甘羥鋁21. 5g、l，2_丙二醇105g、0. 3%酒石 酸水溶液4630g、甘油2135g、氮酮210g。(4)藥劑的制備將聚丙烯酸鈉，甘羥鋁和甘油混勻，加入氮酮和丙二醇，攪拌均 勻，加入干膏粉攪拌均勻，最后加入酒石酸水溶液再攪拌均勻即可，然后進行涂鋪，覆蓋上 保護膜，切成1000片，包裝即得。(5)用法與用量貼于患處，每天一貼。實驗例本發(fā)明藥劑的藥理毒理主要研究結果及評價1.本發(fā)明巴布劑非臨床藥效學研究結果及評價(1)本發(fā)明巴布劑非臨床藥效學研究結果①本發(fā)明巴布劑祛風除濕的藥效學研究結果本課題采用Wistar大鼠，利用皮內注射角叉菜膠的方法誘導大鼠急性足腫脹模 型，考察本發(fā)明巴布劑對角叉菜膠致大鼠急性足腫脹的影響，實驗結果顯示本發(fā)明巴布劑 (IOcm2/貼/天、20cm2/貼/天)連續(xù)給藥7天具有抑制大鼠急性足腫脹的作用。本課題采用皮內注射弗氏完全佐劑的方法制備大鼠佐劑性關節(jié)炎模型，完全弗氏 佐劑注入大鼠足跖內可引起全身多處關節(jié)腫脹，是典型的免疫性炎癥模型，利用此模型考 察本發(fā)明巴布劑對大鼠佐劑性關節(jié)炎的影響，實驗結果顯示本發(fā)明巴布劑(IOcm2/貼/天、 20cm2/貼/天)能夠明顯抑制佐劑所致大鼠原發(fā)性及繼發(fā)性足腫脹。本課題采用皮內注射雞II型膠原的方法制備大鼠膠原性關節(jié)炎模型，此模型臨床 表現、組織病理變化、體液和細胞免疫應答與人類風濕性關節(jié)炎的特征接近，目前被認為是 最適合類風濕研究的動物模型，利用此模型進一步考察本發(fā)明巴布劑對免疫性關節(jié)炎的影 響，實驗結果顯示本發(fā)明巴布劑(5cm2/貼/天、IOcm2/貼/天、20cm2/貼/天)對II型膠原 性關節(jié)炎的關節(jié)炎指數和平均足腫脹度均有不同程度的抑制作用。②本發(fā)明巴布劑免疫調節(jié)的藥效學研究結果本課題采用ICR小鼠，體外無菌條件下分離脾淋巴細胞，將刀豆蛋白與不同濃度 的本發(fā)明中間體共同作用于脾淋巴細胞48小時，以MTT法檢測脾淋巴細胞增殖的情況，實 驗結果顯示本發(fā)明中間體各劑量組均能夠抑制小鼠脾淋巴細胞增殖，進而減輕過度炎癥反 應對機體造成的損傷。③本發(fā)明巴布劑溫經止痛的藥效學研究結果本課題采用物理(熱板法)和化學(腹腔注射乙酸法)兩種實驗方法，觀察本發(fā) 明中間體對小鼠扭體反應的影響，實驗結果顯示本發(fā)明中間體腹腔注射能夠抑制熱板法所 致的小鼠扭體反應次數，也能夠明顯抑制乙酸法所致的小鼠扭體反應次數，通過以上兩個 實驗可以看出，本發(fā)明中間體能夠通過中樞和外周2條途徑發(fā)揮鎮(zhèn)痛的作用。④本發(fā)明巴布劑活血通絡的藥效學研究結果根據炎癥過程的特點，本課題選用炎性滲出和結締組織增生兩個階段模型，考察 本發(fā)明巴布劑活血通絡的作用，采用清潔級昆明種小鼠，連續(xù)腹腔注射馮了性中間體7天， 于第7天給小鼠尾靜脈注射伊文思藍生理鹽水溶液，隨即注射冰醋酸誘導腹腔毛細血 管通透性增加，實驗結束時將小鼠斷頭處死收集腹腔液，測吸光度值，實驗結果顯示本發(fā)明中間體腹腔注射給藥具有抑制醋酸所致小鼠腹腔毛細血管通透性增加的作用。本課題采用給Wistar大鼠皮下植入棉球誘發(fā)肉芽組織增生的肉芽腫模型，考察 本發(fā)明巴布劑對大鼠棉球肉芽腫的影響，實驗結果顯示本發(fā)明巴布劑(5cm2/貼/天、IOcm2/ 貼/天、20cm2/貼/天)經皮給藥7天對大鼠棉球肉芽腫的增生具有明顯的抑制作用。(2)本發(fā)明巴布劑有效性的評價①藥效結果確切，用于風寒痹阻癥病人的臨床治療用藥中醫(yī)理論認為，風寒濕痹證是風寒痹阻證和風濕痹阻證的兼夾證，具有風寒痹阻 證和風濕痹阻證的特點，針對本病的癥狀，臨床常用的治療方法是祛風、散寒、除濕、溫經止 痛、活血通絡，我們在開展本發(fā)明巴布劑的藥效學實驗研究時，主要是進行了祛風除濕、免 疫調節(jié)、溫經止痛、活血通絡4個方面的藥效學實驗設計，考察本發(fā)明巴布劑是否具有祛 風、散寒、除濕、溫經止痛、活血通絡的作用，實驗結果顯示本發(fā)明巴布劑可以明顯抑制角叉 菜膠所致大鼠急性足腫脹，能夠抑制佐劑性關節(jié)炎大鼠原發(fā)性和繼發(fā)性足腫脹，對II型膠 原性關節(jié)炎大鼠的足腫脹具有明顯抑制作用，療效確切，本發(fā)明巴布劑能夠抑制小鼠脾淋 巴細胞的增殖，對物理法(熱板法)及化學法(乙酸法)所致的疼痛小鼠具有良好的鎮(zhèn)痛 作用，能夠減輕小鼠腹腔毛細血管通透性，抑制大鼠棉球肉芽腫模型肉芽組織的增生，藥效 結果確切，綜合以上的藥效實驗結果，本發(fā)明巴布劑具有祛風、除濕、止痛、活血通絡的藥理 作用，對風寒痹阻癥具有良好的治療效果，可以作用風寒痹阻癥病人的臨床治療用藥。②本發(fā)明巴布劑治療風寒痹阻癥具有良好的量效關系，起效緩和，藥效維持時間 長從本課題的藥效學研究結果可看出，本發(fā)明巴布劑對于各種急性炎癥、慢性炎癥 及免疫性炎癥具有良好的治療效果，藥效學結果顯示良好的劑量效應關系，在大鼠佐劑性 關節(jié)炎模型中，本發(fā)明巴布劑在給藥18h后即對大鼠原發(fā)性足腫脹具有明顯的抑制作用， 在造模后第12天顯著抑制大鼠繼發(fā)性足腫脹，藥效維持至給藥后第30天，表明本發(fā)明巴布 劑起效速度緩和，但藥效維持時間較長，適合臨床用藥。③本發(fā)明中間體與馮了性藥酒藥效相當本發(fā)明巴布劑是由馮了性風濕跌打藥酒中的27味中藥經精制純化等現代中藥提 取手段制備出本發(fā)明中間體，本發(fā)明中間體再與一定量的基質和促滲劑混合后，均勻涂抹 在無紡布上而成，故本發(fā)明中間體的制備工藝與馮了性風濕跌打藥酒有一定的區(qū)別，本課 題對本發(fā)明中間體與馮了性風濕跌打藥酒的藥效進行比較，采用灌胃給藥和腹腔注射兩種 給藥途徑，在大鼠佐劑性關節(jié)炎模型上進行藥效對比，分別進行“本發(fā)明中間體與馮了性藥 酒灌胃給藥對大鼠佐劑性關節(jié)炎的藥效對比，，和“本發(fā)明中間體與馮了性藥酒腹腔注射給 藥對大鼠佐劑性關節(jié)炎的藥效對比”，實驗結果均表明本發(fā)明中間體與馮了性藥酒均有明 顯抑制大鼠原發(fā)性與繼發(fā)性足腫脹的作用，且藥效結果相當。2.本發(fā)明巴布劑一般藥理學研究結果及評價(1)本發(fā)明巴布劑一般藥理學研究結果因本發(fā)明巴布劑的給藥途徑為經皮給藥，一定程度上限制了實驗中動物的給藥劑 量而不能充分地體現一般藥理學實驗的目的，為最大限度地暴露本發(fā)明巴布劑的毒性情 況，本次實驗中利用本發(fā)明中間體代替其巴布劑，通過腹腔注射給藥途徑進行一般藥理實 驗，考察本發(fā)明中間體對中樞神經系統、呼吸系統和循環(huán)系統的影響
①本發(fā)明中間體對小鼠精神、神經系統的影響本課題采用昆明種小鼠，運用腹腔注射的給藥途徑，主要通過鎮(zhèn)靜實驗法(對自 發(fā)活動的影響)、行為學實驗法(對共濟協調運動的影響)、催眠作用實驗法(對戊巴比妥 鈉閾下催眠劑量的影響)共3個實驗來考察本發(fā)明中間體腹腔注射給藥后對小鼠中樞神經 系統的影響，實驗結果顯示本發(fā)明中間體腹腔注射給藥在18g生藥/kg(藥效學有效劑量 的9倍)對小鼠自主活動、協調運動及催眠實驗無明顯影響，但在實驗中觀察到腹腔注射本 發(fā)明中間體后，大劑量組個別小鼠在觀察時間內出現間斷的扭體運動，說明本發(fā)明中間體 可能存在一定的腹膜刺激癥。②本發(fā)明中間體對麻醉犬心血管系統、呼吸系統的影響本課題采用麻醉犬為研究對象，以麻醉犬呼吸(呼吸頻率和呼吸深度)、血壓(收 縮壓、舒張壓和平均動脈壓)和心電圖為觀測指標，觀察本發(fā)明中間體腹腔注射給藥后對 麻醉犬心血管系統和呼吸系統的影響，實驗結果顯示本發(fā)明中間體在3. 6g生藥/kg(相當 于藥效學有效劑量的13倍)劑量范圍內腹腔注射給藥對麻醉犬呼吸系統、心血管系統無明 顯影響。(2)本發(fā)明巴布劑一般藥理學研究評價本課題采用昆明種小鼠和犬作為研究對象，用本發(fā)明中間體代替本發(fā)明巴布劑作 用研究對象，考察本發(fā)明巴布劑對精神、神經、呼吸、循環(huán)系統的影響，實驗結果顯示，本發(fā) 明中間體代替本發(fā)明巴布劑的給藥途徑能增加給藥量，在藥效學有效劑量的9倍情況下， 本發(fā)明中間體對小鼠精神、神經系統無任何影響，在藥效學有效劑量13倍的情況下，本發(fā) 明中間體對麻醉犬呼吸系統、心血管系統無明顯影響，但在“本發(fā)明中間體腹腔注射對小鼠 精神、神經系統的影響”實驗中觀察到，本發(fā)明中間體腹腔注射后大劑量組個別小鼠出現扭 體反應，可能與采用腹腔注射的給藥途徑有關，本發(fā)明中間體進入腹腔后刺激腹膜產生疼 痛，表現出腹膜刺激癥的癥狀，與供試品本發(fā)明中間體的毒性無關。3.馮了性巴布劑毒理學研究結果及評價(1)本發(fā)明巴布劑毒理學研究結果因本發(fā)明巴布劑的給藥途徑為經皮給藥，一定程度上限制了實驗中動物的給藥劑 量而不能充分地體現毒理學實驗的目的，為最大限度地暴露本發(fā)明巴布劑的毒性情況，在 本發(fā)明巴布劑的急性毒性實驗中利用本發(fā)明中間體代替其巴布劑，通過腹腔注射給藥途徑 進行急毒實驗，考察本發(fā)明中間體對小鼠、大鼠的毒性情況；在長期毒性實驗中，采用巴布 劑長期貼敷給藥不僅能暴露本發(fā)明中間體本身藥物的毒性，而且能暴露本發(fā)明巴布劑作為 一種經皮給藥制劑，自身對皮膚的毒性情況，故在長期毒性實驗中采用的是本發(fā)明巴布劑 經皮給藥途徑，并與馮了性藥酒進行毒性對比，體現劑型改變后是否有利于降低毒性反應； 在本次毒理學研究中還考察了本發(fā)明巴布劑對皮膚的刺激和過敏情況，評價本發(fā)明巴布劑 是否是較安全的外用制劑。①本發(fā)明中間體腹腔注射給藥對小鼠的急性毒性實驗本實驗采用昆明種小鼠，分別進行預實驗和正式實驗，正式試驗在給藥后24小時 內嚴密觀察、記錄動物反應情況，然后每天上、下午各觀察1次，連續(xù)觀察14天，實驗結果顯 示本發(fā)明中間體腹腔注射給藥對小鼠的LD5tl值為27. 22g生藥/kg，95%可信限為24. 17 30. 64g生藥/kg，小鼠在給藥之后出現自發(fā)活動明顯減少，靜臥，呼吸頻率減慢，部分動物
9小鼠明顯的扭體反應，嚴重者呼吸極度困難，出現喘息，驚厥抽搐而死亡。毒性癥狀隨劑量 增大而加重。死亡小鼠及存活小鼠解剖未見組織臟器異常，從小鼠的死亡情況推斷，本發(fā)明 中間體可能影響動物中樞神經系統和呼吸系統、消化系統，最終導致動物呼吸功能衰竭而死亡。②本發(fā)明中間體腹腔注射給藥對大鼠的急性毒性實驗本實驗采用Wistar大鼠，分別進行預實驗和正式實驗，正式試驗在給藥后24小 時內嚴密觀察、記錄動物反應情況，然后每天上、下午各觀察1次，連續(xù)觀察14天，實驗結 果顯示本發(fā)明中間體腹腔注射對大鼠的LD5tl值為17. 63g生藥/kg，95%可信限為13. 51 23. 02g生藥/kg，大鼠在給藥后出現自發(fā)活動明顯減少，靜臥，呼吸頻率減慢，部分大鼠出 現明顯的扭體反應，嚴重者呼吸極度困難，出現喘息，驚厥抽搐而死亡。毒性癥狀隨劑量增 大而加重。死亡大鼠及存活大鼠解剖未見組織臟器異常，從大鼠的死亡情況推斷，本發(fā)明中 間體可能影響大鼠中樞神經系統、呼吸系統和消化系統，最終導致動物呼吸功能衰竭而死 亡。③本發(fā)明巴布劑對大鼠的長期毒性實驗取健康Wistar大鼠100只，按體重隨機分為空白對照組，本發(fā)明中間體小(20g生 藥/kg)、中(33g生藥/kg)、大(55g生藥/kg)劑量組，馮了性藥酒組(40g生藥/kg)，每組 20只，雌雄各半。本發(fā)明中間體各組采用巴布劑敷貼給藥，馮了性藥酒組采用灌胃給藥。各 組每日給藥1次，一周給藥6天，本發(fā)明中間體組每次持續(xù)給藥24小時。連續(xù)給藥13周， 停藥觀察2周。觀察本發(fā)明中間體連續(xù)敷貼給藥對大鼠一般情況、體重、攝食量、血液學及 血生化、尿常規(guī)等指標的影響，并于給藥6周、13周及停藥2周取每組部分動物進行系統解 剖，計算臟器系數，并進行病理學檢查。結果顯示，在給藥13周后本發(fā)明中間體小、中劑量 組動物無異常狀況，本發(fā)明中間體大劑量組、馮了性藥酒組大鼠的自發(fā)活動有所減少，但無 其它明顯毒性癥狀。各個給藥組動物的體重均有增長，但與空白對照組相比，本發(fā)明中間體 大劑量組較低(P < 0. 05)，馮了性藥酒組(雄性)體重較低(P < 0. 05)，其余給藥組與空 白對照組比較差異無顯著性。(2)本發(fā)明巴布劑對家兔正常皮膚的刺激性實驗本課題采用日本大耳白家兔，貼片前24h將家兔背脊兩側剔毛，剔毛24h后，脊柱 左側剔毛區(qū)貼敷馮了性巴布劑，脊柱右側貼敷空白貼片，貼敷固定6h后，除去貼片并用溫 水清潔給藥部位，在每次除去藥物Ih及再次貼敷前觀察并記錄貼敷部位有無紅斑及紅腫 情況等情況，并進行評分。每日貼敷1次，連續(xù)7天。末次貼敷后，除去受試物殘留后lh、 24h、48h、72h肉眼觀察并記錄貼敷部位有無紅斑及紅腫等情況。對出現中度及中度以上皮 膚刺激性的動物在觀察期結束時對給藥局部進行組織病理學檢查，并提供病理照片，實驗 結果顯示本發(fā)明巴布劑與空白巴布劑對家兔正常皮膚均無刺激性，提示本發(fā)明巴布劑是較 安全的外用制劑。①本發(fā)明巴布劑對家兔破損皮膚的刺激性實驗采用日本大耳白家兔，貼片前24h將家兔背脊兩側剔毛，然后將家兔用藥部位皮 膚先用75%乙醇進行消毒，再用無菌注射器針頭劃破皮膚，以有滲血為度。24h后，脊柱左 側剔毛破損區(qū)貼敷本發(fā)明巴布劑，脊柱右側剔毛破損區(qū)貼敷空白貼片，進行家兔自身對比 研究。貼敷固定6h后，除去貼片并用溫水清潔給藥部位，在每次除去藥物Ih及再次貼敷前觀察并記錄貼敷部位有無紅斑及紅腫情況，并進行評分。每日貼敷1次，連續(xù)7天，每天敷 貼時間和部位均一致。末次貼敷后，除去受試物殘留后lh、24h、48h、72h肉眼觀察并記錄貼 敷部位有無紅斑及紅腫情況等情況。對出現中度及中度以上皮膚刺激性的動物在觀察期結 束時對給藥局部進行組織病理學檢查，并提供病理照片。實驗結果顯示本發(fā)明巴布劑與空 白巴布劑對家兔破損皮膚均無刺激性，提示本發(fā)明巴布劑是較安全的外用制劑。②本發(fā)明巴布劑對豚鼠的皮膚過敏性實驗采用白色豚鼠，將豚鼠背部脊柱兩側去毛，去毛后24小時，在豚鼠的左側脫毛區(qū)， 本發(fā)明巴布劑組及空白巴布劑組分別貼敷相應的貼劑，陽性對照組涂抹的2，4_ 二硝基 氯苯，各組均固定6小時。在第7天和第14天，重復給藥一次，共計3次。于末次給受試物 致敏后14天，在豚鼠的右側脫毛區(qū)，本發(fā)明巴布劑組及空白巴布劑組再分別貼敷相應的貼 劑，陽性對照組涂抹0. 的2，4_ 二硝基氯苯，6小時后去掉受試物，即刻觀察。然后于24、 48、72小時再次觀察皮膚過敏反應情況。記錄各時間點過敏反應分值，并按公式計算各組豚 鼠反應平均分值，同時注意觀察豚鼠是否有哮喘、站立不穩(wěn)或休克等嚴重的全身過敏反應， 實驗結果顯示本發(fā)明巴布劑貼敷給藥對豚鼠皮膚無過敏反應，提示本發(fā)明巴布劑是較安全 的外用制劑。4.本發(fā)明巴布劑毒理學研究評價①本發(fā)明巴布劑毒性低于馮了性藥酒，用藥較安全②本發(fā)明巴布劑對皮膚無刺激性和過敏性，是較安全的外用制劑本課題所研究的本發(fā)明巴布劑是一種經皮給藥制劑，根據《中藥、天然藥物刺激性 和溶血性研究的技術指導原則》和《中藥天然藥物免疫毒性(過敏性和光過敏反應)技術 指導原則》，本課題進行了本發(fā)明巴布劑的皮膚刺激性和皮膚過敏性考察，分別進行了本發(fā) 明巴布劑多次給藥對家兔正常皮膚和破損皮膚的刺激性考察，進行了本發(fā)明巴布劑對豚鼠 皮膚過敏性的考察，實驗結果均顯示本發(fā)明巴布劑多次給藥對家兔正常皮膚和破損皮膚均 無刺激性，多次給藥對豚鼠也無過敏反應，是較安全的外用制劑，臨床用藥安全。
權利要求
一種用于治療風寒痹阻癥的藥劑，其特征是，所述的藥劑是由下述原料藥材的醇提取物與藥劑學能接受的基質材料制成的巴布劑；各原料藥材的重量份為丁公藤10000±500.0份、桂枝300±15.0份、麻黃375.2±18.5份、羌活30±1.5份、當歸30±1.5份、川芎30±1.5份、白芷30±1.5份、補骨脂30±1.5份、乳香30±1.5份、豬芽皂30±1.5份、陳皮132.4±6.6份、蒼術30±1.5份、厚樸30±1.5份、香附30±1.5份、木香30±1.5份、枳殼200±10.0份、白術30±1.5份、山藥30±1.5份、黃精80±4.0份、菟絲30±1.5份、小茴香30±1.5份、苦杏仁30±1.5份、澤瀉30±1.5份、五靈脂30±1.5份、蠶沙64.8±3.2份、牡丹皮30±1.5份、沒藥30±1.5份。
2.根據權利要求1所述的一種用于治療風寒痹阻癥的藥劑，其特征是，所述的原料藥 材重量份為丁公藤10000份、桂枝300份、麻黃375. 2份、羌活30份、當歸30份、川芎30 份、白芷30份、補骨脂30份、乳香30份、豬芽皂30份、陳皮132. 4份、蒼術30份、厚樸30 份、香附30份、木香30份、枳殼200份、白術30份、山藥30份、黃精80份、菟絲30份、小茴 香30份、苦杏仁30份、澤瀉30份、五靈脂30份、蠶沙64. 8份、牡丹皮30份、沒藥30份。
3.根據權利要求1或2所述的一種用于治療風寒痹阻癥的藥劑，其特征是，所述的提取 物干膏粉與基質材料的重量比約為1 5 6。
4.根據權利要求3所述的一種用于治療風寒痹阻癥的藥劑，其特征是，所述的基質材 料是由下述重量份的原料混合而成，聚丙烯酸鈉570 630份、甘羥鋁21. 5 23. 5份、1， 2-丙二醇105 120份、0. 3%酒石酸水溶液4630 5120份、甘油2135 2350份、氮酮 210 240 份。
5.權利要求4所述一種用于治療風寒痹阻癥的藥劑的制備方法，其特征是包括(1)藥 材提取物的制備和(2)巴布劑的制備，其中(1)藥材提取物的制備方法是先將丁公藤用水 悶潤后與當歸、川芎、補骨脂、陳皮、蒼術、厚樸、香附、枳殼、白術、山藥、黃精、菟絲、苦杏仁、 澤瀉、五靈脂、蠶沙、牡丹皮混勻，蒸1. 5 3小時，將藥材取出再與乳香、五靈脂、木香、沒 藥、麻黃、桂枝、白芷、小茴香、羌活、豬牙皂混合用乙醇回流提取3次，每次提取2 4小時， 合并三次醇提取液，濃縮、干燥成干膏粉，備用；(2)巴布劑的制備，將聚丙烯酸鈉，甘羥鋁 和甘油混勻，加入氮酮和丙二醇，攪拌均勻，加入干膏粉攪拌均勻，最后加入酒石酸水溶液 再攪拌均勻即可，然后進行涂鋪，覆蓋上保護膜，切片，包裝即得。
6.根據權利要求5所述的方法，其特征是，步驟(1)中丁公藤悶潤時的加水量為0.5 0. 8倍藥材量，悶潤時間為3 6小時。
7.根據權利要求5所述的方法，其特征是，步驟(1)中醇提時采用40 60%乙醇，加 入量為8 12倍藥材量。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種用于治療風寒痹阻癥的藥劑及其制備方法，屬于中藥制劑技術，旨在提供一種藥效高、適應面廣、用藥安全、質量標準高的風濕治療藥劑，該藥劑是以馮了性風濕跌打藥酒的27味原料藥材作為原料，經醇提制成的藥物干膏與藥劑學能接受的基質材料制成的巴布劑。
文檔編號A61K35/64GK101912527SQ201010260218
公開日2010年12月15日 申請日期2010年8月20日 優(yōu)先權日2010年8月20日
發(fā)明者江河, 譚珍, 鄔威堯 申請人:佛山馮了性藥業(yè)有限公司