專利名稱：一種禽用癸氧喹酯口服混懸液及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種禽用癸氧喹酯口服混懸液及其制備方法，屬于獸藥制劑技術(shù)領(lǐng) 域。
背景技術(shù)：
球蟲病是世界禽類養(yǎng)殖業(yè)的一個(gè)重要疾病，是由艾美球蟲屬的各種寄生蟲引起 的，包括堆形艾美球蟲、布氏艾美球蟲、巨型艾美球蟲、柔嫩艾美球蟲、毒害艾美球蟲 和變位艾美球蟲等。這些寄生蟲在腸上皮細(xì)胞內(nèi)繁殖，破壞腸粘膜完整性，降低腸道的 消化、吸收能力。每年因球蟲病致死的禽類占病害總死亡的6% 10%，并且球蟲病 可導(dǎo)致家禽生長速率和飼料轉(zhuǎn)化率的降低，由此造成的全球經(jīng)濟(jì)損失每年達(dá)到數(shù)十億美 元。目前球蟲病的防治主要以藥物為主，并且化學(xué)藥物仍是防治的主要手段，化學(xué)藥物 長期使用，容易產(chǎn)生耐藥性。因此，針對這一問題，研究開發(fā)高效、低毒、廣譜的抗寄 生蟲新藥將有巨大的市場。癸氧喹酯(decoquinate)是一種喹啉類化學(xué)抗球蟲藥，主要成份6-癸氧 基-7-乙氧基-4-羥基喹啉-3-羧酸乙酯，它對危害最大的6種禽球蟲(變位、柔嫩、巨 型、堆型、毒害和布氏等)都有良好的效果。癸氧喹酯主要通過在初期階段抑制子孢子 發(fā)育，中期階段殺滅早期裂殖體而發(fā)揮作用，從而可以避免家禽腸道受到球蟲的傷害， 保護(hù)腸道對營養(yǎng)物質(zhì)的吸收，且持續(xù)作用時(shí)間長，不但能有效預(yù)防球蟲，還具有顯著促 進(jìn)家禽生長的作用。與目前中國允許使用的獸藥飼料添加劑無任何配伍禁忌，毒性低， 耐受性好，使用推薦量的80倍仍安全。并且代謝快，停藥3天后，各組織中殘留藥物濃 度低于1X10—6。綜上所述，癸氧喹酯作為一種新型低毒廣譜抗球蟲藥物，具有廣闊的市 場前景。20世紀(jì)70年代以來，癸氧喹酯已經(jīng)在許多國家廣泛用于禽的球蟲病的防治，但 一直沒有在中國使用。2006年美國雅來公司在中國首先上市銷售癸氧喹酯以來，引起了 人們高度重視和廣泛關(guān)注。癸氧喹酯在國外目前只有預(yù)混劑和溶液劑兩種劑型。從臨床角度來看，預(yù)混劑 使用不方便，且容易混料不勻，從而影響藥物吸收，降低抗球蟲效果；溶液劑由于采用 有機(jī)溶媒制備而成，含量低，生產(chǎn)成本高，且有機(jī)溶劑不容易代謝，產(chǎn)生殘留，易產(chǎn)生 刺激和毒性。中國專利申請CN101564376(申請?zhí)?00910020452.5)和CN101590055 (申 請?zhí)?00910065385.9)公開的癸氧喹酯制劑是通過固體分散的方法制備的，添加了大量的 高分子材料，成本昂貴，工藝復(fù)雜，存在有機(jī)溶劑殘留。本發(fā)明的癸氧喹酯口服混懸液 在水中分散均勻，成本低，無有機(jī)殘留，利于吸收，提高生物利用度。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明針對現(xiàn)有技術(shù)的不足，提供一種癸氧喹酯口服混懸液及其制備方法?！N禽用癸氧喹酯口服混懸液，每百毫升含有以下組份
癸氧喹酯5 15g，表面活性劑0.5 10g，粘合劑0.1 2g，穩(wěn)定劑0.1 2g， 溶劑定容至IOOml ；優(yōu)選的，所述的癸氧喹酯口服混懸液，每百毫升含有以下組份癸氧喹酯6 10g，表面活性劑3 8g，粘合劑1 2g，穩(wěn)定劑1 2g。粘合劑為羧甲基纖維素鈉，聚乙烯吡咯烷酮(PVP)K17、聚乙烯吡咯烷酮(PVP) K30、黃原膠、瓜爾膠，羥丙甲纖維素，卡波姆934、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000之一 或任意比的組合；穩(wěn)定劑為苯甲醇、苯甲酸鈉、尼泊金甲酯、山梨酸鉀之一或任意比的組合；溶劑為純化水、丙二醇、聚乙二醇200(PEG200)、聚乙二醇400 (PEG400)之一
或任意比的組合。優(yōu)選的，所述表面活性劑為山梨坦單油酸酯80、聚山梨酯80、十二烷基硫酸 鈉、月桂酸磺酸鈉、泊洛沙姆188之一或任意比的組合。上述禽用癸氧喹酯口服混懸液的制備方法，步驟如下稱取處方量的癸氧喹酯，順次先后加入表面活性劑、粘合劑、穩(wěn)定劑及溶劑， 攪拌均勻；然后溶劑定容；混合均勻后，經(jīng)高壓勻質(zhì)機(jī)或膠體磨勻質(zhì)后即得。本發(fā)明有益效果如下1、本發(fā)明所述的禽用癸氧喹酯口服混懸液，克服了預(yù)混劑拌料不勻，吸收不充 分的缺點(diǎn)，臨床使用時(shí)只需稀釋便可使用，使用方法簡便；2、本發(fā)明所述的禽用癸氧喹酯口服混懸液，有機(jī)溶劑的含量低，有效降低了單 位制劑的成本，克服了現(xiàn)有制劑造價(jià)高，難于推廣應(yīng)用的問題；3、本發(fā)明所述的禽用癸氧喹酯口服混懸液，由于大大減少了有機(jī)溶劑的含量， 解決了現(xiàn)有癸氧喹酯溶液中有機(jī)溶劑的毒性及殘留問題，同時(shí)減少了對環(huán)境的污染；是 一種具有安全、高效、無毒、無有機(jī)殘留的抗球蟲藥。


圖1是預(yù)混劑分散0小時(shí)時(shí)的分散照片；圖2是預(yù)混劑分散5小時(shí)時(shí)的分散照片；圖3是本發(fā)明混懸液分散0小時(shí)時(shí)的分散照片；圖4是本發(fā)明混懸液分散5小時(shí)時(shí)的分散照片。
具體實(shí)施例方式下面結(jié)合實(shí)施例對本發(fā)明做進(jìn)一步闡述，但本發(fā)明所保護(hù)范圍不限于此。實(shí)施例及對照試驗(yàn)中，癸氧喹酯，齊魯動(dòng)物保健品有限公司生產(chǎn)；黃原膠購自 淄博順達(dá)生物科技有限公司；聚山梨酯80購自北京鳳禮求精商貿(mào)有限責(zé)任公司；苯甲 醇購自天津大茂化學(xué)試劑公司；十二烷基硫酸鈉購自天津博迪化工公司；苯甲酸鈉購 自天津大茂化學(xué)試劑公司；聚乙烯吡咯烷酮(PVP)K17購自德國巴斯夫公司；羧甲基 纖維素鈉購自國藥集團(tuán)化學(xué)試劑有限公司；基礎(chǔ)應(yīng)用型AH-Basic高壓均質(zhì)機(jī)購自ATS Engineering Inc。實(shí)施例1
一種禽用癸氧喹酯口服混懸液，每百毫升含有以下組份癸氧喹酯 6g黃原膠0.5g聚山梨酯80 2g苯甲醇0.5g純化水 加至IOOml制備方法及步驟稱取6g癸氧喹酯，加入2g聚山梨酯80、0.5g黃原膠及30ml純化水，攪拌均 勻，然后加入剩余量的純化水，混合均勻，經(jīng)高壓勻質(zhì)機(jī)勻質(zhì)，即得6%的癸氧喹酯口服 混懸液。實(shí)施例2 如實(shí)施例1所述的禽用癸氧喹酯口服混懸液，不同之處在于癸氧喹酯 6g黃原膠0.5g十二烷基硫酸鈉3g苯甲酸鈉 0.5g純化水加至IOOml制備方法及步驟同實(shí)施例1。實(shí)施例3 如實(shí)施例1所述的禽用癸氧喹酯口服混懸液，不同之處在于癸氧喹酯6g聚乙烯吡咯烷酮K17 Ig羧甲基纖維素鈉 Ig聚山梨酯802.5g苯甲醇0.5純化水加至IOOml制備方法及步驟同實(shí)施例1。分散度試驗(yàn)分別將市售癸氧喹酯預(yù)混劑和本發(fā)明制劑配成有效物質(zhì)含量的溶液，充分?jǐn)?拌均勻，分別記錄0小時(shí)和5小時(shí)后的分散狀態(tài)。市售癸氧喹酯預(yù)混劑是山東惠民德賽 克生物科技有限公司生產(chǎn)，本發(fā)明制劑是實(shí)施例1的產(chǎn)品。由上述照片可知，本發(fā)明所述的禽用癸氧喹酯口服混懸液的分散度明顯好于市 售預(yù)混劑，在水中分散5小時(shí)后溶液狀態(tài)依然非常均一；而市售預(yù)混劑分散5小時(shí)后，藥 物基本沉淀，導(dǎo)致藥物吸收不均勻。實(shí)驗(yàn)表明本發(fā)明制劑優(yōu)于常規(guī)市售預(yù)混劑，分散性 好，吸收良好，生物利用度高。藥效試驗(yàn)為驗(yàn)證本發(fā)明產(chǎn)品抗球蟲的作用效果，將本發(fā)明產(chǎn)品與癸氧喹酯溶液和癸氧喹 酯預(yù)混劑兩種市售產(chǎn)品做了藥效學(xué)比較，具體方案如下材料與方法
1、實(shí)驗(yàn)動(dòng)物10日齡雛雞75只2、實(shí)驗(yàn)藥品市售癸氧喹酯預(yù)混劑(山東惠民德賽克生物科技有限公司產(chǎn))、市售癸氧喹酯溶 液(青島康地恩藥業(yè)有限公司產(chǎn))和本發(fā)明實(shí)施例1所述癸氧喹酯口服混懸液。3、試驗(yàn)分組將75只雛雞隨機(jī)分成5組，每組15只，分別為(1)健康對照組，不感染不給 藥；(2)感染不給藥組，陽性對照組；(3)預(yù)混劑組，混飼給藥13.6mg/kg(以癸氧喹 酯計(jì))；(4)溶液組，飲水給藥13.6mg/kg(以癸氧喹酯計(jì))；(5)混懸液組，飲水給藥 13.6mg/kg(以癸氧喹酯計(jì))。4、試驗(yàn)方法試驗(yàn)雞于11日齡逐只空腹稱重編號(hào)，除第(1)組外，其余各組于12日齡每只雞 經(jīng)口感染柔嫩艾美耳球蟲孢子化卵囊6X IO4個(gè)。給藥組于感染第一天開始給藥，連用四 天，每日檢查雞的精神、食欲及糞便變化情況，感染后8天末稱重、剖殺。5、評價(jià)指標(biāo)(1)成活率，記錄各組死亡雞數(shù)，剖檢確定死因，計(jì)算死亡率和成活率。(2)血便計(jì)分，觀察各組雞24小時(shí)內(nèi)排出的糞便，按Morehouse和Baron(1970) 5 級記分制進(jìn)行血便記分?？蓞⒁?Morehouse N F, Baron R R.Coccidiosis evaluation of coccidiostats by mortality, weight gains and fecal scores.Experiment parasitology, 1970,
28: 25-29中的記載。(3)病變計(jì)分，于感染后第7天，每組撲殺5只，剖檢觀察盲腸病變，按 Johnson和Reid(1970)5分制記分，并由病變記分X 10換算成病變值?？蓞⒁奐ohnson J， Reid W M.A nticoccidial Drags lesion scoring techniques in battery parasital.Experiment parasitology, 1970，28: 30-36 中的記載。(4)卵囊值，計(jì)算每對盲腸所含卵囊數(shù)，再根據(jù)表換算成卵囊值。卵囊數(shù)與卵囊值的轉(zhuǎn)換
權(quán)利要求
1.一種禽用癸氧喹酯口服混懸液，每百毫升含有以下組份癸氧喹酯5 15g，表面活性劑0.5 10g，粘合劑0.1 2g，穩(wěn)定劑0.1 2g，溶劑 定容至IOOml ；粘合劑為羧甲基纖維素鈉，聚乙烯吡咯烷酮K17、聚乙烯吡咯烷酮K30、黃原膠、 瓜爾膠，羥丙甲纖維素，卡波姆934、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000之一或任意比的組 合；穩(wěn)定劑為苯甲醇、苯甲酸鈉、尼泊金甲酯、山梨酸鉀之一或任意比的組合；溶劑為純化水、丙二醇、聚乙二醇200、聚乙二醇400之一或任意比的組合。
2.如權(quán)利要求1所述的禽用癸氧喹酯口服混懸液，其特征在于，癸氧喹酯6 10g， 表面活性劑3 8g，粘合劑1 2g，穩(wěn)定劑1 2g。
3.如權(quán)利要求1所述的禽用癸氧喹酯口服混懸液，其特征在于，所述表面活性劑為山 梨坦單油酸酯80、聚山梨酯80、十二烷基硫酸鈉、月桂酸磺酸鈉、泊洛沙姆188之一或 任意比的組合。
4.權(quán)利要求1所述禽用癸氧喹酯口服混懸液的制備方法，步驟如下稱取處方量的癸氧喹酯，順次先后加入表面活性劑、粘合劑、穩(wěn)定劑及溶劑，攪拌 均勻；然后溶劑定容；混合均勻后，經(jīng)高壓勻質(zhì)機(jī)或膠體磨勻質(zhì)后即得。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種禽用癸氧喹酯口服混懸液及其制備方法，屬于獸藥制劑技術(shù)領(lǐng)域。一種禽用癸氧喹酯口服混懸液，每百毫升含有以下組份癸氧喹酯5～15g，表面活性劑0.5～10g，粘合劑0.1～2g，穩(wěn)定劑0.1～2g，溶劑定容至100ml。本發(fā)明所述的禽用癸氧喹酯口服混懸液，克服了預(yù)混劑拌料不勻，吸收不充分的缺點(diǎn)，臨床使用時(shí)只需稀釋便可使用，使用方法簡便；并且本發(fā)明有機(jī)溶劑的含量低，有效降低了單位制劑的成本，克服了現(xiàn)有制劑造價(jià)高，難于推廣應(yīng)用的問題。
文檔編號(hào)A61K31/47GK102008435SQ20101026187
公開日2011年4月13日 申請日期2010年8月25日 優(yōu)先權(quán)日2010年8月25日
發(fā)明者吳連勇, 李成應(yīng), 王海挺, 田玉柱 申請人:齊魯動(dòng)物保健品有限公司