專利名稱：一種栓塞劑及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及材料技術(shù)領(lǐng)域，更具體地說，涉及一種栓塞劑及其制備方法。
背景技術(shù)：
由于機械損傷、血管硬化、高血壓、血管平滑肌細胞的增生、細菌或病毒感染、靜脈 瓣疾病的誘導(dǎo)或血流沖擊等內(nèi)外因素的作用，在動靜脈血管中會形成血管瘤。血管瘤分為 動脈瘤和靜脈瘤，其中，產(chǎn)生在顱內(nèi)的具有圓凸壁的動脈瘤，被稱作大腦動脈瘤。大腦動脈 瘤在破裂時極易誘發(fā)蛛網(wǎng)膜下出血，從而導(dǎo)致病患中風；甚至，80%或者更多的病人在復(fù)發(fā) 大腦動脈瘤破裂后會死亡。因此，盡可能的在大腦動脈瘤出現(xiàn)的較早階段進行栓塞或者封 堵成為最佳的治愈手段。在栓塞大腦動脈瘤的方法中，一般采用外科手術(shù)對已經(jīng)形成的動脈瘤進行封堵， 包括針對動脈瘤母動脈的剪斷、結(jié)扎和采用動脈瘤夾將動脈瘤頸夾住，從而阻斷血液對動 脈瘤的沖擊。但是，這種方法耗時較長且有可能造成動脈瘤的破損。近年來，隨著血管影像 學的發(fā)展，采用介入手術(shù)方法，通過植入白金彈簧圈至大腦動脈瘤腔內(nèi)以封堵、栓塞動脈瘤 已經(jīng)漸漸代替了傳統(tǒng)的外科手術(shù)，然而，該方法栓塞率較低、容易形成大范圍的血栓而引起 大腦梗塞等。目前，現(xiàn)有技術(shù)已經(jīng)公開了多種栓塞材料，主要分為固體栓塞材料和液體栓塞材 料。液體栓塞材料包括非水溶性聚合物和氰基丙烯酸類物質(zhì)等。液體栓塞材料可以直接注 入動脈瘤瘤腔內(nèi)，適應(yīng)不同形狀和大小的動脈瘤腔，使瘤壁和栓塞材料之間不留任何空隙， 從而達到永久性閉塞。同時，液體栓塞材料具有易于操作的優(yōu)點，可以通過微導(dǎo)管直接注入 血管，因此多用于血管內(nèi)治療領(lǐng)域。然而，現(xiàn)有技術(shù)公開的液體栓塞材料在血液中固化后形 成的栓塞體密度較大，在將動脈瘤完全栓塞時造成了巨大的占位效應(yīng)，造成病患極大的不 適。

發(fā)明內(nèi)容
有鑒于此，本發(fā)明要解決的技術(shù)問題在于提供一種可緩解占位效應(yīng)的栓塞劑及其 制備方法。本發(fā)明提供一種栓塞劑，包括液體栓塞材料、可降解聚合物和造影劑。優(yōu)選的，所述可降解聚合物包括聚乳酸、聚乙交酯、聚己內(nèi)酯、聚己酸內(nèi)酯、聚酐、 聚1，2-亞丙基富馬酸酯、聚膦腈、L-酪氨酸衍生高分子、聚原酸酯、氨基酸類聚合物、甲殼 素及其衍生物、殼聚糖及其衍生物、透明質(zhì)酸及其衍生物、硫酸軟骨素及其衍生物、膠原蛋 白及其衍生物、明膠及其衍生物、瓊脂及其衍生物、纖維蛋白及其衍生物和絲蛋白及其衍生 物中的一種或幾種。優(yōu)選的，所述可降解聚合物為聚乳酸。優(yōu)選的，所述液體栓塞材料與所述可降解聚合物的摩爾比為1 20 10。優(yōu)選的，所述液體栓塞材料與所述可降解聚合物的摩爾比為1 10 10。
優(yōu)選的，所述可降解聚合物的數(shù)均分子量為10000 100000。優(yōu)選的，所述可降解聚合物的數(shù)均分子量為50000 80000。優(yōu)選的，所述造影劑包括碘化物、鉍類化合物、鉭粉和金粉中的一種或幾種。本發(fā)明還提供一種栓塞劑的制備方法，包括將可降解聚合物與液體栓塞材料進行物理摻雜或化學鍵合，得到第一溶液；向所述第一溶液中加入造影劑，得到栓塞劑。優(yōu)選的，所述可降解聚合物包括聚乳酸、聚乙交酯、聚己內(nèi)酯、聚己酸內(nèi)酯、聚酐、 聚1，2-亞丙基富馬酸酯、聚膦腈、L-酪氨酸衍生高分子、聚原酸酯、氨基酸類聚合物、甲殼 素及其衍生物、殼聚糖及其衍生物、透明質(zhì)酸及其衍生物、硫酸軟骨素及其衍生物、膠原蛋 白及其衍生物、明膠及其衍生物、瓊脂及其衍生物、纖維蛋白及其衍生物和絲蛋白及其衍生 物中的一種或幾種。從上述的技術(shù)方案可以看出，本發(fā)明提供一種栓塞劑及其制備方法，栓塞劑包括 液體栓塞材料、可降解聚合物和造影劑。栓塞劑注入到動脈瘤瘤腔內(nèi)后，在血液中固化，穩(wěn) 定地填充在預(yù)定區(qū)域，從而達到栓塞動脈瘤的目的。并且，由于可降解聚合物的逐步降解， 使栓塞體形成多孔結(jié)構(gòu)體系，減少了栓塞劑的密度，從而有效緩解占位效應(yīng)。此外，這種最 終形成的多孔結(jié)構(gòu)使得組織細胞在其上附著并生長，促進細胞分化、增殖，加速血管內(nèi)皮 化，從而有效地防止栓塞后可能發(fā)生的血液再通現(xiàn)象。
具體實施例方式下面對本發(fā)明實施例中的技術(shù)方案進行清楚、完整地描述，顯然，所描述的實施例 僅僅是本發(fā)明一部分實施例，而不是全部的實施例?；诒景l(fā)明中的實施例，本領(lǐng)域普通 技術(shù)人員在沒有作出創(chuàng)造性勞動前提下所獲得的所有其他實施例，都屬于本發(fā)明保護的范圍。本發(fā)明公開了一種栓塞劑，包括液體栓塞材料、可降解聚合物和造影劑。所述液體栓塞材料可以為黏附性栓塞材料或非粘附性栓塞材料。所述黏附性的栓 塞材料優(yōu)選包括氰基丙烯酸類化合物，其中，所述氰基丙烯酸類化合物在血液中聚合形成 永久體而起到栓塞作用。所述非粘附性液體栓塞材料優(yōu)選由非水溶性的大分子聚合物溶于 某種水溶性的有機溶劑中配制而成的，當與水溶性溶液接觸時，聚合物沉淀析出而起到栓 塞作用。所述可降解聚合物可以為合成可降解聚合物或天然可降解聚合物，所述可降解聚 合物優(yōu)選包括聚乳酸、聚乙交酯、聚己內(nèi)酯、聚己酸內(nèi)酯、聚酐、聚1，2-亞丙基富馬酸酯、聚 膦腈、L-酪氨酸衍生高分子、聚原酸酯、氨基酸類聚合物、甲殼素及其衍生物、殼聚糖及其 衍生物、透明質(zhì)酸及其衍生物、硫酸軟骨素及其衍生物、膠原蛋白及其衍生物、明膠及其衍 生物、瓊脂及其衍生物、纖維蛋白及其衍生物和絲蛋白及其衍生物中的一種或幾種。所述 可降解聚合物的數(shù)均分子量優(yōu)選為30000 100000，更優(yōu)選為50000 80000，最優(yōu)選為 55000 65000。按照本發(fā)明，所述液體栓塞材料可以直接注入動脈瘤瘤腔內(nèi)，在血液中固化后可 穩(wěn)定地填充在預(yù)定區(qū)域，從而達到栓塞動脈瘤的目的?？山到饩酆衔锝到鉃槎趸己退顾ㄈw形成多孔結(jié)構(gòu)，極大地降低了栓塞體的密度。因此，本發(fā)明所述栓塞劑能夠通過可 降解聚合物的逐步降解來減少栓塞體的密度，緩解了占位效應(yīng)。此外，這種最終形成的多孔 結(jié)構(gòu)使得組織細胞在其上附著并生長，促進細胞分化、增殖，加速血管內(nèi)皮化，從而有效地 防止栓塞后可能發(fā)生的血液再通現(xiàn)象。所述液體栓塞材料與所述可降解聚合物的摩爾比優(yōu)選為1 20 10，更優(yōu)選為 1 10 10。本發(fā)明提供的栓塞劑混合了血管造影術(shù)的造影劑，以適于外科手術(shù)期間和之后熒 光X射線照相術(shù)、肉眼可見的觀察動靜脈瘤栓塞情況。所述造影劑包括碘化物、鉍類化合 物、鉭粉和金粉中的一種或幾種，所述碘化物優(yōu)選包括6-三碘甲酸、6-三碘苯甲酸鈉、碘鈦 酸、甲泛影酸、碘達酸、碘克酸、碘帕酸、碘海醇和碘曲侖中的一種或幾種，所述鉍類化合物 可以為三氧化二鉍。本發(fā)明對所述造影劑添加的量沒有特殊要求，優(yōu)選為本領(lǐng)域技術(shù)人員 熟知的添加量。本發(fā)明還提供一種栓塞劑的制備方法，包括將可降解聚合物與液體栓塞材料進行物理摻雜或化學鍵合，得到第一溶液；向所述第一溶液中加入造影劑，得到栓塞劑。按照本發(fā)明，所述可降解聚合物與液體栓塞材料物理摻雜或化學鍵合的的溫度優(yōu) 選為40 80°C，更優(yōu)選為50 70°C。所述可降解聚合物與液體栓塞材料物理摻雜或化學 鍵合優(yōu)選在氬氣保護下進行，優(yōu)選采用攪拌的方式達到充分混合的目的，攪拌時間優(yōu)選為 1 12h，更優(yōu)選為2 10h。所述向所述第一溶液中加入造影劑優(yōu)選在氬氣保護下進行，優(yōu) 選采用攪拌的方式，對于攪拌時間并無特別限制，混合均勻即可。按照本發(fā)明，所述得到栓塞劑后優(yōu)選將栓塞劑裝入容器中密封、滅菌后存放。為了進一步說明本發(fā)明的技術(shù)方案，下面結(jié)合實施例對本發(fā)明優(yōu)選實施方案進行 描述，但是應(yīng)當理解，這些描述只是為進一步說明本發(fā)明的特征和優(yōu)點，而不是對本發(fā)明權(quán) 利要求的限制。實施例1將IOg數(shù)均分子量為60000的乙烯乙烯醇聚合物(EVOL)加入到IOOml 二甲亞砜 (DMSO)中，在50°C的溫度下、氬氣氣氛中攪拌2小時；在上述溶液中加入3g數(shù)均分子量為 150000的聚乳酸，在70°C的溫度下、氬氣氣氛中攪拌5小時得到均勻的溶液；在上述均勻的 溶液中加入30g鉭粉，攪拌直至分散均勻；裝入容器中密封、滅菌后存放。實施例2將IOg數(shù)均分子量為60000的醋酸纖維素聚合物(CAP)加入到IOOmlDMSO中，在 50°C的溫度下、氬氣氣氛中攪拌2小時；在上述溶液中加入3g數(shù)均分子量為150000的聚乙 丙交酯，在70°C的溫度下、氬氣氣氛中攪拌5小時得到均勻的溶液；在上述均勻的溶液中加 入30g鉭粉，攪拌直至分散均勻；裝入容器中密封、滅菌后存放。實施例3將IOg數(shù)均分子量為60000的甲基丙烯酸共聚物(Eudrsgit-E)加入到IOOml無 水乙醇和碘普羅胺中，在50°C的溫度下、氬氣氣氛中攪拌2小時；在上述溶液中加入3g數(shù) 均分子量為150000的聚羥基乙酸，在70°C的溫度下、氬氣氣氛中攪拌5小時得到均勻的溶 液；在上述均勻的溶液中加入30g鉭粉，攪拌直至分散均勻；裝入容器中密封、滅菌后存放。
實施例4將3g數(shù)均分子量為10000的聚己酸內(nèi)酯分散在氰基丙烯酸正丁酯(NBCA)單體 中，在50°C的溫度下、氬氣氣氛中攪拌5小時得到均勻的溶液；在上述均勻的溶液中加入 30g鉭粉，攪拌直至分散均勻；裝入容器中密封、滅菌后存放。實施例5將2mol硫酸軟骨素加入IOg氰基丙烯酸正戊酯的單體中，在室溫氬氣氣氛中攪拌 12h，后經(jīng)減壓蒸餾，得到均一的淡黃色溶液，然后在上述淡黃色溶液中加入25g納米鉭粉， 攪拌直至分散均勻；裝入容器中密封、滅菌后存放。實施例6將2mol聚乙交酯加入IOg氰基丙烯酸正己酯的單體中，在室溫氬氣氣氛中攪拌 12h，后經(jīng)減壓蒸餾，得到均一的淡黃色溶液，然后在上述淡黃色溶液中加入25g納米鉭粉， 攪拌直至分散均勻；裝入容器中密封、滅菌后存放。實施例7將2mol聚乳酸加入IOg氰基丙烯酸正辛酯的單體中，在室溫氬氣氣氛中攪拌12h， 后經(jīng)減壓蒸餾，得到均一的淡黃色溶液，然后在上述淡黃色溶液中加入25g納米鉭粉，攪拌 直至分散均勻；裝入容器中密封、滅菌后存放。將實施例1 7制備的栓塞劑注入現(xiàn)取的新鮮血液中，立即析出海綿狀沉淀，沉淀 由內(nèi)向外逐漸變牢固、密集，并且，隨著可降解聚合物的逐步降解，最終形成多孔結(jié)構(gòu)的沉 淀物。將所述海綿狀聚合物取出，手感柔軟。因此，實驗結(jié)果表明，通過本發(fā)明提供的制備 方法得到的栓塞劑能夠迅速固化，固化后形成柔軟的海綿狀多孔結(jié)構(gòu)。從上述實施例可以看出，本發(fā)明提供一種栓塞劑及其制備方法，栓塞劑包括液體 栓塞材料、可降解聚合物和造影劑。栓塞劑注入到動脈瘤瘤腔內(nèi)后，在血液中固化，穩(wěn)定地 填充在預(yù)定區(qū)域，從而達到栓塞動脈瘤的目的。并且，由于可降解聚合物得逐步降解，使栓 塞體形成多孔結(jié)構(gòu)體系，減少了栓塞劑的密度，從而有效緩解占位效應(yīng)。此外，這種最終形 成的多孔結(jié)構(gòu)使得組織細胞在其上附著并生長，促進細胞分化、增殖，加速血管內(nèi)皮化，從 而有效地防止栓塞后可能發(fā)生的血液再通現(xiàn)象。對所公開的實施例的上述說明，使本領(lǐng)域?qū)I(yè)技術(shù)人員能夠?qū)崿F(xiàn)或使用本發(fā)明。 對這些實施例的多種修改對本領(lǐng)域的專業(yè)技術(shù)人員來說將是顯而易見的，本文中所定義的 一般原理可以在不脫離本發(fā)明的精神或范圍的情況下，在其它實施例中實現(xiàn)。因此，本發(fā)明 將不會被限制于本文所示的這些實施例，而是要符合與本文所公開的原理和新穎特點相一 致的最寬的范圍。
權(quán)利要求
1.一種栓塞劑，其特征在于，包括液體栓塞材料、可降解聚合物和造影劑。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的栓塞劑，其特征在于，所述可降解聚合物包括聚乳酸、聚乙交 酯、聚己內(nèi)酯、聚己酸內(nèi)酯、聚酐、聚1，2-亞丙基富馬酸酯、聚膦腈、L-酪氨酸衍生高分子、 聚原酸酯、氨基酸類聚合物、甲殼素及其衍生物、殼聚糖及其衍生物、透明質(zhì)酸及其衍生物、 硫酸軟骨素及其衍生物、膠原蛋白及其衍生物、明膠及其衍生物、瓊脂及其衍生物、纖維蛋 白及其衍生物和絲蛋白及其衍生物中的一種或幾種。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的栓塞劑，其特征在于，所述可降解聚合物為聚乳酸。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的栓塞劑，其特征在于，所述液體栓塞材料與所述可降解聚合 物的摩爾比為1 20 10。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的栓塞劑，其特征在于，所述液體栓塞材料與所述可降解聚合 物的摩爾比為1 10 10。
6.根據(jù)權(quán)利要求1 5任意一項所述的栓塞劑，其特征在于，所述可降解聚合物的數(shù)均 分子量為10000 100000。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的栓塞劑，其特征在于，所述可降解聚合物的數(shù)均分子量為 50000 80000。
8.根據(jù)權(quán)利要求1 5任意一項所述的栓塞劑，其特征在于，所述造影劑包括碘化物、鉍類化合物、鉭粉和金粉中的一種或幾種。
9.一種栓塞劑的制備方法，其特征在于，包括將可降解聚合物與液體栓塞材料進行物理摻雜或化學鍵合，得到第一溶液；向所述第一溶液中加入造影劑，得到栓塞劑。
10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的制備方法，其特征在于，所述可降解聚合物包括聚乳酸、聚 乙交酯、聚己內(nèi)酯、聚己酸內(nèi)酯、聚酐、聚1，2-亞丙基富馬酸酯、聚膦腈、L-酪氨酸衍生高分 子、聚原酸酯、氨基酸類聚合物、甲殼素及其衍生物、殼聚糖及其衍生物、透明質(zhì)酸及其衍生 物、硫酸軟骨素及其衍生物、膠原蛋白及其衍生物、明膠及其衍生物、瓊脂及其衍生物、纖維 蛋白及其衍生物和絲蛋白及其衍生物中的一種或幾種。
全文摘要
本發(fā)明實施例公開了一種栓塞劑及其制備方法，栓塞劑包括液體栓塞材料、可降解聚合物和造影劑。栓塞劑注入到動脈瘤瘤腔內(nèi)后，在血液中固化，穩(wěn)定地填充在預(yù)定區(qū)域，從而達到栓塞動脈瘤的目的。并且，由于可降解聚合物的逐步降解，使栓塞體形成多孔結(jié)構(gòu)體系，減少了栓塞劑的密度，從而有效緩解占位效應(yīng)。此外，這種最終形成的多孔結(jié)構(gòu)使得組織細胞在其上附著并生長，促進細胞分化、增殖，加速血管內(nèi)皮化，從而有效地防止栓塞后可能發(fā)生的血液再通現(xiàn)象。
文檔編號A61L31/04GK102100930SQ20101026711
公開日2011年6月22日 申請日期2010年8月27日 優(yōu)先權(quán)日2010年8月27日
發(fā)明者康亞紅, 李 雨, 羅七一, 謝志永, 金巧蓉 申請人:微創(chuàng)醫(yī)療器械(上海)有限公司