專利名稱：銀杏內(nèi)酯衍生物及其在制藥中的應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種化合物衍生物及其制備方法，及其在制藥中的應(yīng)用，尤其涉及銀杏內(nèi)酯C衍生物及其制備方法，及其在制藥中的應(yīng)用，屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
Benveniste等人于1972年從兔嗜堿性細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)了一個(gè)可強(qiáng)烈引起血小板凝聚的因子。這一因子被命名為血小板激活因子(下文中簡(jiǎn)稱為PAF)。Hanahan等人于1980年證明了這一因子為一在2位帶有一乙?；耐榛研土姿岣视王?，即1-0-十六烷基或十八烷基-2-乙酰基-srl-甘油-3-磷酸膽堿。PAF的生理作用已被廣泛考查過(guò)，已知PAF在多種生理反應(yīng)中是一重要的因子，包括血小板凝聚，降血壓，速發(fā)型免疫反應(yīng)，平滑肌收縮，炎癥反應(yīng)，疼痛，水腫，及呼吸和循環(huán)系統(tǒng)的調(diào)節(jié)。因此，具有PAF拮抗活性的化合物在治療多種PAF誘導(dǎo)的疾病方面非常有用，例如炎癥疾病，過(guò)敏性疾病，過(guò)敏性休克，敗血癥休克，血管疾病如DIC，心肌病，哮喘，肺水腫，及成人呼吸系統(tǒng)疾病。銀杏作為藥用植物由來(lái)已久，公元1000年左右，我國(guó)民間就使用銀杏葉治療哮喘與支氣管炎。隨著藥物提取工藝標(biāo)準(zhǔn)化和藥理作用活性研究的深入，世界各國(guó)，特別是德國(guó)、法國(guó)等歐洲國(guó)家已將銀杏提取物(GBE)廣泛用于治療呼吸系統(tǒng)、心腦血管系統(tǒng)等疾病。 銀杏內(nèi)酯是存在于銀杏葉及根莖中的一系列二萜類化合物，化學(xué)性質(zhì)相當(dāng)穩(wěn)定。銀杏內(nèi)酯是血小板活化因子(platelet-activating factor, PAF)的強(qiáng)拮抗物，血小板活化因子是一個(gè)很強(qiáng)的生理調(diào)節(jié)器，在很多生理現(xiàn)象上扮演著重要角色，如過(guò)敏、發(fā)炎及哮喘等等。在這些情況下，已考查了具有抗PAF活性的化合物。在這些化合物中，作為銀杏樹(shù)根和葉子中萜類化合物的銀杏內(nèi)酯類化合物(A，B, C，M和J)表現(xiàn)出了上文所述的PAF拮抗活性。然而，這些化合物在下述方面具有某些不足，如對(duì)于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的作用，藥效，口服有效性， 水溶性，靜脈給藥用效性和有效期方面。因此，需要找出一種更好的具有PAF拮抗作用的銀杏苦內(nèi)酯類化合物，它不僅口服有效，也具有長(zhǎng)效性，水溶性，及靜脈給藥有效。

發(fā)明內(nèi)容
技術(shù)問(wèn)題本發(fā)明提供了銀杏內(nèi)酯C衍生物及這種衍生物及其在制藥中的應(yīng)用， 找出一種更好的具有PAF拮抗作用的銀杏苦內(nèi)酯類化合物，它不僅口服有效，也具長(zhǎng)效性， 水溶性，及靜脈給藥有效。技術(shù)方案相應(yīng)地，本發(fā)明人對(duì)于不僅具有很好的PAF抑制活性，同時(shí)具有極佳生理活性的銀杏苦內(nèi)酯類衍生物進(jìn)行了長(zhǎng)期的考查和研究?；谶@些發(fā)現(xiàn)，完成了本發(fā)明。銀杏內(nèi)酯C衍生物，結(jié)構(gòu)式為
權(quán)利要求
1.銀杏內(nèi)酯C衍生物，結(jié)構(gòu)式為
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的銀杏內(nèi)酯C衍生物，其中隊(duì)為-CH2-Ar、-CH2CH2CH2-Ar、-CH2O-A r、-CH2CH2O-Ar、-CH2CH2CH20-Ar、CO-Ar或-SO2-Ar,其中，Ar為吡啶基、嘧啶基或喹啉基，吡啶基、嘧啶基或喹啉基不被取代或被1至5個(gè)取代基取代，取代基所選擇的范圍是鹵素、羥基、 具有1至10個(gè)碳原子的烷基、具有1至10個(gè)碳原子的鹵代烷基、具有1至10個(gè)碳原子的烷氧基、具有1至10個(gè)碳原子的鹵代烷氧基、苯基、苯氧基、芳烷基、芳烷氧基、-C0&、-CONR 4R5>-CO2R4,-NR4R5,-CH2NR4R5,-CN,-NO2 和-Z-X-W- ；R4 和 & 相同或不同，它們均為氫、具有 1 至10個(gè)碳原子的烷基、具有3至10個(gè)碳原子的環(huán)烷基、-SCY3,其中，Y代表鹵素、-CN、-NO2 或-Z-X-W，其中，Z代表氧、硫或氮；X代表具有1至8個(gè)碳原子的亞烷基，亞烷基不被取代或被具有1至5個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷烴取代；W代表碳、氧、硫或氮。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的銀杏內(nèi)酯C衍生物，其所述銀杏內(nèi)酯C衍生物化合物為10-(2’ - 二甲氨基乙氧基)-銀杏內(nèi)酯C，10-(2’ - 二乙氨基乙氧基)-銀杏內(nèi)酯C，10-((4'-甲氧基_3’，5’ - 二甲基2’ -吡啶基)-甲氧基)_銀杏內(nèi)酯C，10-((2'-吡啶基)-乙氧基)-銀杏內(nèi)酯C。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的銀杏內(nèi)酯C衍生物與任何藥學(xué)意義上的陰離子或金屬離子所形成的鹽。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的銀杏內(nèi)酯C衍生物與任何藥學(xué)意義上的陰離子所形成的鹽， 其特征在于這些鹽分別為鹽酸鹽或硫酸鹽或甲磺酸鹽或馬來(lái)酸鹽或枸櫞酸鹽或磷酸鹽。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述銀杏內(nèi)酯C衍生物加入適宜藥用輔料所制成的適用于臨床的藥物制劑。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的銀杏內(nèi)酯C衍生物加入適宜藥用輔料所制成的適用于臨床的藥物制劑，其特征在于藥物制劑為片劑或膠囊或口服液或凍干粉針或無(wú)菌分裝粉針或溶媒析晶粉針或大容量5%葡萄糖輸液或大容量10%葡萄糖輸液或大容量氯化鈉輸液或大容量甘露醇輸液或大容量木糖醇輸液。
全文摘要
本發(fā)明提供了銀杏內(nèi)酯C衍生物，及其在制藥中的應(yīng)用，銀杏內(nèi)酯C衍生物結(jié)構(gòu)式為R1代表-X-Ar、-X-Z-Ar、-X-COOH、-CO-Ar、-SO2-Ar、-X-Het.、X1-CO-X2-NR4R5或-X-NR4R5，其中，X、X1、X2代表具有1至8個(gè)碳原子的亞烷基，Z代表碳、氧、硫或氮；Ar代表吡啶基、萘基、嘧啶基、喹啉基。這種衍生物通過(guò)適當(dāng)?shù)募庸?yīng)用在制藥中，能大大提高原化合物的生物利用度，增加要藥物療效，體現(xiàn)銀杏內(nèi)酯C的藥用價(jià)值。
文檔編號(hào)A61K31/4196GK102382121SQ201010270280
公開(kāi)日2012年3月21日 申請(qǐng)日期2010年9月2日 優(yōu)先權(quán)日2010年9月2日
發(fā)明者秦引林 申請(qǐng)人:秦引林