專利名稱：一種復(fù)方頭孢噻呋混懸乳劑注射液及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于醫(yī)藥領(lǐng)域，涉及到一種獸藥新劑型，具體涉及的是一種動物專用抗生 素鹽酸頭孢噻呋的混懸乳液制劑及其制備方法和在醫(yī)藥方面的應(yīng)用。
背景技術(shù)：
頭孢噻呋是第一個專門用于動物的第三代頭孢菌素類抗生素，市場上的大多數(shù)頭 孢噻呋注射液藥效時間短，需要每天注射一次，連用三天，造成人力財力的浪費(fèi)，也給動物 產(chǎn)生應(yīng)激。目前鹽酸頭孢噻呋注射液的長效劑型已研制成功并申請專利，專利申請?zhí)柗謩e 為 200810226889. X,200710189747. 6,200710189807. 4,200910114976. 0,200910054708. 4， 這些注射液的共同特點(diǎn)是均為鹽酸頭孢噻呋的油混懸劑，即完全用注射用油作為各種原料 的溶媒，它的缺點(diǎn)是要增加油的粘度，且應(yīng)用時無法用注射用水等稀釋，有時會造成使用時 的不方便；完全用油作為溶媒成本較高；在制備時需要使用膠體磨等儀器將各有效成分研 磨成微細(xì)粉，設(shè)備造價較高。另外長效頭孢噻呋注射液現(xiàn)以單方為主，但導(dǎo)致畜禽呼吸道疾 病的病原已由單一變?yōu)榛旌细腥?，主要由病毒、?xì)菌、支原體等兩種或兩種以上引起，而且 隨之帶來的抗生素耐藥性問題也日益嚴(yán)重。所以目前通過改進(jìn)工藝及配方，研制出一種更 加安全長效，抗菌性強(qiáng)，且生產(chǎn)成本低的頭孢噻呋混懸乳劑注射液，對畜禽各種呼吸道疾病 的治療更具實(shí)際意義。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明將克服現(xiàn)有鹽酸頭孢噻呋注射液技術(shù)中的不足，提出一種新的頭孢噻呋混 懸乳劑注射液。該混懸乳劑注射液大大減少了制劑中注射用油的使用量，在使用時可以用 無菌水稀釋以減少注射液的粘稠度，減輕對注射部位的刺激，在保證長效和安全的同時節(jié) 約了原料生產(chǎn)成本；該注射液是通過篩選乳化劑與注射用油的最佳配比，增加乳化劑的乳 化作用從而將藥物粒徑減少到0. 2μπι左右，不需要其他設(shè)備對各原料進(jìn)行研磨，減少了設(shè) 備成本。除此之外，本發(fā)明還將鹽酸頭孢噻呋與辛夷油復(fù)配。辛夷是一種具有抗菌兼抗病 毒作用的中藥，對多種致病性真菌有抑制作用，同時辛夷還具有祛風(fēng)、通竅的功效，對呼吸 系統(tǒng)感染所致的鼻塞、流涕等癥狀有一定緩解作用。另外中藥具有抑制病毒復(fù)制、調(diào)節(jié)免疫 功能、改善肺循環(huán)、鎮(zhèn)痛抗炎等綜合功效，能促進(jìn)感染的恢復(fù)的功效，所以中西藥合理聯(lián)合， 往往會起到標(biāo)本兼治，提高療效的效果。
-種復(fù)方頭孢噻呋混懸乳劑注射液，包括以下組實(shí)現(xiàn)上述發(fā)明目的的技術(shù)方案是一:分
鹽酸頭孢噻呋5% 7. 5%
辛夷油5% 7. 5%
表面活性劑3% 5%
注射用油6% 8%
抗氧化劑0. 3% 0. 5
4
增稠劑0. 06 % 0. 08 %余量為注射用水，上述成份的質(zhì)量百分比之和為100%。所述表面活性劑指RH-40、吐溫-80、司盤-80、EL-40、TX-10等的一種或幾種的復(fù)配。所述注射用油指注射用大豆油、三乙酸甘油酯、二乙酸甘油酯、IPM、液體石蠟、乙 酸乙酯、蓖麻油等的一種或兩種的混合物。所述抗氧化劑指Ve油，增稠劑為羧甲基纖維素鈉或單硬脂酸鋁。本發(fā)明復(fù)方頭孢噻呋混懸乳劑注射液，優(yōu)選配比是鹽酸頭孢噻呋 2. 5% 10%辛夷油2. 5% 10%表面活性劑2% 8%注射用油5% 25%抗氧化劑0. 2 % 0. 8 %
增稠劑0. 03 % 0. 08 %余量為注射用水，上述成份的質(zhì)量百分比之和為100%。本發(fā)明復(fù)方頭孢噻呋混懸乳劑注射液的最佳配比是鹽酸頭孢噻呋 7.5%辛夷油7.5%表面活性劑5%注射用油7%抗氧化劑0.5%增稠劑0.06%余量為注射用水，上述成份的質(zhì)量百分比之和為100%。本發(fā)明另一目的是提供一種復(fù)方頭孢噻呋混懸乳劑注射液的制備方法，具體包括 下列步驟1)將鹽酸頭孢噻呋和辛夷油，緩慢加入到注射用油中，邊加邊攪拌，使藥和油充分 混勻；2)將表面活性劑加入到步驟1)所得的注射用油中，充分?jǐn)嚢瑁?)加入所需量的抗氧化劑和增稠劑，充分?jǐn)嚢瑁?)將注射用水在常溫下緩慢添加到攪拌均勻的添加有各種原料的注射用油中，邊 加邊攪拌，即得復(fù)方頭孢噻呋混懸乳劑注射液。本發(fā)明的復(fù)方頭孢噻呋混懸乳劑注射液與現(xiàn)有技術(shù)相比，具有以下優(yōu)點(diǎn)(1)研制了鹽酸頭孢噻呋的混懸乳劑注射劑型，與油混懸劑相比大大減少了注射 油脂的使用量，降低了生產(chǎn)成本。(2)制備工藝簡單，不需要任何復(fù)雜的儀器設(shè)備，可操作性強(qiáng)，適用于大批量生產(chǎn)。(3)混懸乳劑可以用注射用水等稀釋，也減少因注射液粘稠造成的注射疼痛感，使
用方便。(4)注射液穩(wěn)定性高，不分層，不結(jié)塊，沒有明顯的粘壁現(xiàn)象。(5)注射液的粒徑較小，主要分布在0.15 μ m 0. 25 μ m之間。
(6)與辛夷油進(jìn)行復(fù)配，提高了治療效果。


圖1鹽酸頭孢噻呋混懸乳劑粒徑分布圖。圖2復(fù)方鹽酸頭孢噻呋混懸乳劑的透射電鏡照片。
具體實(shí)施例方式以下實(shí)施例主要是用于進(jìn)一步說明本發(fā)明，而不是限制本發(fā)明的范圍。實(shí)施例1 2的制備溫度是70°C，實(shí)施例3 4的制備溫度是60°C，實(shí)施例5 6的制備溫度是50°C，實(shí)施例7 8的制備溫度是在常溫下。實(shí)施例1復(fù)方頭孢噻呋混懸乳劑注射液的制備工藝如下鹽酸頭孢噻呋1. 5g辛夷油1. 5gEL-4010. Og乙酸乙酯5. OgVe 油0. Ig羧甲基纖維素鈉0. Ig注射用水81. 8g具體操作步驟是1)將注射用大豆油過濾，高壓滅菌后冷卻到70°C左右，稱取5. Og備用；2)稱取1. 5g鹽酸頭孢噻呋和1. 5g辛夷油，緩慢加入到滅菌好的注射用油中，邊加 邊攪拌，使藥和油充分混勻；3)稱取EL-4010. 0g，攪拌均勻后加入到到步驟2)所得的注射用油中。4)向步驟3)所得注射用油中加入0. IgVe油和0. Ig羧甲基纖維素鈉，充分?jǐn)嚢琛?)量取81. 8g注射用水，加熱到70°C，緩慢添加到攪拌均勻的添加有各種原料的 注射用大豆油中，邊加邊攪拌，即得復(fù)方頭孢噻呋混懸乳劑注射液。實(shí)施例2復(fù)方頭孢噻呋混懸乳劑注射液的制備工藝如下
鹽酸頭孢噻呋2. 5g
辛夷油2. 5g
吐溫-804. 2g
司盤-802. 8g
注射用大豆油7. Og
Ve油0. Ig
羧甲基纖維素鈉0. 07g
注射用水80. 83g
具體操作步驟同實(shí)施例1。
實(shí)施例3復(fù)方頭孢噻呋混懸乳劑注射液的制備工藝如下
鹽酸頭孢噻呋5. Og
辛夷油5. Og吐溫-80 司盤-80 注射用大豆油 Ve油
羧甲基纖維素鈉 注射用水
3. Og 2. Og 10. Og 0. 3g 0. 05g 74. 65g 具體操作步驟同實(shí)施例1。
實(shí)施例4復(fù)方頭孢噻呋混懸乳劑注射液的制備工藝如下 鹽酸頭孢噻呋 7. 5g 7. 5g 5. Og 15. Og 0. 5g 0. 05g 64. 45g 具體操作步驟同實(shí)施例1。
實(shí)施例5復(fù)方頭孢噻呋混懸乳劑注射液的制備工藝如下
辛夷油 TX-10 液體石蠟 Ve油
羧甲基纖維素鈉 注射用水
0091]鹽酸頭孢噻呋10. Og0092]辛夷油10. Og0093]吐溫-801.8g0094]司盤-801.2g0095]蓖麻油17. Og0096]Ve油O. 5g0097]硬脂酸鋁0. 03g
注射用水59. 47g
具體操作步驟同實(shí)施例1。
實(shí)施例6復(fù)方頭孢噻呋混懸乳劑注射液的制備工藝如下 鹽酸頭孢噻呋 12. Og
12. Og 3. Og 20. Og 0. 7g 0. Olg 52. 29g 具體操作步驟同實(shí)施例1。
實(shí)施例7復(fù)方頭孢噻呋混懸乳劑注射液的制備工藝如下 鹽酸頭孢噻呋 15. Og 辛夷油15. Og
RH-401. Og
辛夷油 RH-40
三乙酸甘油酯 Ve油 硬脂酸鋁 注射用水0113
0114
0115
0116
0117
0118
0119
0120 0121 0122
0123
0124
0125
0126
0127
0128
0129
0130
0131
0132
0133
0134
0135
生檢
0136
0137
抽取
0138
0139
注射用大豆油 三乙酸甘油酯 Ve油 硬脂酸鋁 注射用水
15. Og 10. Og 0. 9g 0. Olg 43. 09g 具體操作步驟同實(shí)施例1。
實(shí)施例8復(fù)方頭孢噻呋混懸乳劑注射液的制備工藝如下
鹽酸頭孢噻呋
辛夷油
RH-40
注射用大豆油 二乙酸甘油酯 Ve油 硬脂酸鋁 注射用水 實(shí)施例9 鹽酸頭孢噻呋 辛夷油 表面活性劑 注射用油 抗氧化劑 增稠劑
15. Og 15. Og I-Og 15. Og 15. Og I-Og 0. Olg 37. 99g
7. 5% 7. 5% 5% 7% 0. 5% 0. 06%
將本發(fā)明的復(fù)方頭孢噻呋混懸乳劑注射液進(jìn)行通針性試驗(yàn)，沉降體積比和重分散 查及含量檢測，以評價其質(zhì)量。
1.通針性試驗(yàn)
取復(fù)方頭孢噻呋混懸乳劑注射液搖勻后，用6 12號針頭取樣品，記錄一分鐘的 量。試驗(yàn)結(jié)果為除6號針頭抽取較慢之外，其余均易抽取，表明注射液通針性良好。
2.沉降體積比
取本品50ml置于具塞試管中，用力振搖1分鐘，記錄混懸劑在沉降前原始高度為 Htl，靜置一定時間后觀察沉降面不再改變時沉降物高度為H。其沉降體積比為F = H/H0, F 值愈大，表示沉降的高度愈接近混懸劑的原始高度，混懸劑愈穩(wěn)定。實(shí)驗(yàn)結(jié)果為復(fù)方頭孢噻 呋混懸乳劑注射液的沉降體積比均在0. 95 1之間，表明其穩(wěn)定性良好。3.重分散性將混懸劑加入IOOml具塞量筒中，密塞，放置沉降一段時間后，量筒倒置后翻轉(zhuǎn)過 來(均勻搖動，一反一正算一次)，觀察量筒底部有無沉淀。實(shí)驗(yàn)結(jié)果為復(fù)方頭孢噻呋混懸 乳劑注射液均勻翻轉(zhuǎn)4 6次即能分散均勻，重分散性良好。4.含量檢測采用紫外分光光度計法來測定復(fù)方頭孢噻呋混懸乳劑注射液的藥物含量，結(jié)果表 明鹽酸頭孢噻呋的含量為標(biāo)示量的97. 35% 100. 24%
實(shí)驗(yàn)1 實(shí)驗(yàn)3以本發(fā)明實(shí)施例3所得的注射液為實(shí)驗(yàn)品，以申請?zhí)枮?200910114976.0的專利中實(shí)施例2所得的長效頭孢噻呋混懸注射液為對比1、申請?zhí)?為200810226889. X的專利中實(shí)施例2所得的頭孢噻呋長效混懸注射液為對比2、申請?zhí)?為200710189807. 4的專利中實(shí)施例4所得的長效頭孢噻呋注射液為對比3、申請?zhí)枮?200710189747. 6的專利中實(shí)施例3所得的復(fù)方頭孢噻呋油混懸注射液為對比4，分別進(jìn)行 藥動學(xué)實(shí)驗(yàn)、注射劑的原料成本計算和療效實(shí)驗(yàn)。實(shí)驗(yàn)例1 藥動學(xué)實(shí)驗(yàn)一實(shí)驗(yàn)方法取體重相近的健康家兔25只，雌雄各半，體重為2. 5士0. 3kg，籠養(yǎng)，自由采食飲 水，使用全價料飼喂7天后，隨機(jī)分成5組。A組后肢股四頭肌內(nèi)注射實(shí)驗(yàn)品，B組后肢股四 頭肌內(nèi)注射對比1，C組后肢股四頭肌內(nèi)注射對比2，D組后肢股四頭肌內(nèi)注射對比3，D組 后肢股四頭肌內(nèi)注射對比4，注射劑量都是10mg/kg (按頭孢噻呋量計算)。給藥后，定時進(jìn) 行耳緣靜脈采血，時間間隔:0(給要前)、151^11、0· 5h、lh、2h、3h、4h、8h、12h、24h、36h、48h、 72h、96h、120h、144h、168h，取兔耳緣靜脈血2mL。用HPLC測定血漿中的血藥濃度，用3P97 藥代動力學(xué)程序模擬藥時曲線，計算藥代動力學(xué)參數(shù)。
二實(shí)驗(yàn)結(jié)果 表1藥動學(xué)實(shí)驗(yàn)結(jié)果
參數(shù)T1Z2 e(h)Tmax(h)F(%)實(shí)驗(yàn)品29.843.5994.58對比118.650.6480.12對比223.142.5688.79對比320.541.8785.64對比423.372.8989.68T1720指藥物消除半衰期，Tfflax指達(dá)峰時間，F(xiàn)指生物利用度。由實(shí)驗(yàn)結(jié)果可知，本發(fā)明的復(fù)方鹽酸頭孢噻呋混懸乳劑注射液與其他頭孢噻呋的 長效制劑相比半衰期短，達(dá)峰時間長，生物利用度高，有明顯的長效作用。實(shí)驗(yàn)例2 注射劑的原料成本計算原料成本按Ikg注射液(均含鹽酸頭孢噻呋50g)計算，各原料價格參照公網(wǎng)上顯 示的市場價格，此實(shí)驗(yàn)只用作各鹽酸頭孢噻呋注射液原料的成本對比，不包含儀器設(shè)備及 其它消耗品，非最終實(shí)際生產(chǎn)成本。表2注射劑成本統(tǒng)計
權(quán)利要求
一種復(fù)方頭孢噻呋混懸乳劑注射液，其特征在于由下列組分的原料組成鹽酸頭孢噻呋 1.5％～15％辛夷油1.5％～15％表面活性劑1％～10％注射用油 3％～30％抗氧化劑 0.1％～1％增稠劑0.01％～0.1％余量為注射用水，上述成份的質(zhì)量百分比之和為100％；所述表面活性劑是RH 40、吐溫 80、司盤 80、EL 40、TX 10等的一種或兩種的復(fù)配；所述注射用油指注射用大豆油、三乙酸甘油酯、二乙酸甘油酯、IPM、液體石蠟、乙酸乙酯、蓖麻油等的一種或兩種的混合物；所述抗氧化劑是Ve油；所述的增稠劑是羧甲基纖維素鈉或單硬脂酸鋁中的任一種。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的復(fù)方頭孢噻呋混懸乳劑注射液，其特征在于由下列組分的原 料組成鹽酸頭孢噻呋 2. 5% 10%辛夷油2. 5% 10%表面活性劑2 0Z0 8 0Z0注射用油 5% 25%抗氧化劑 0.2% 0.8%增稠劑0.03% 0.08%余量為注射用水，上述成份的質(zhì)量百分比之和為100%。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的復(fù)方頭孢噻呋混懸乳劑注射液，其特征在于由下列組分的原 料組成鹽酸頭孢噻呋7.5% 辛夷油7.5%表面活性劑 5% 注射用油 7% 抗氧化劑 0.5% 增稠劑0.06%余量為注射用水，上述成份的質(zhì)量百分比之和為100%。
4.一種制備權(quán)利要求1所述復(fù)方頭孢噻呋混懸乳劑注射液的制備方法，其特征在于， 具體包括下列步驟1)將鹽酸頭孢噻呋和辛夷油，緩慢加入到注射用油中，邊加邊攪拌，使藥和油充分混勻；2)將表面活性劑加入到步驟1)所得的注射用油中，充分?jǐn)嚢瑁?)加入所需量的抗氧化劑和增稠劑，充分?jǐn)嚢瑁?)將注射用水在常溫下緩慢添加到攪拌均勻的添加有各種原料的注射用油中，邊加邊 攪拌，即得復(fù)方頭孢噻呋混懸乳劑注射液。辛夷油 表面活性劑 注射用油 抗氧化劑 增稠劑
5.權(quán)利要求1所述的復(fù)方頭孢噻呋混懸乳劑注射液治療家畜家禽的副嗜血桿菌病、傳 染性胸膜肺炎、萎縮性鼻炎中的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種復(fù)方頭孢噻呋混懸乳劑注射液，其組成成分及質(zhì)量百分比為鹽酸頭孢噻呋1.5％～15％、辛夷油1.5％～15％、表面活性劑1％～10％、注射用油3％～30％、抗氧化劑0.1％～1％、增稠劑0.01％～0.1％、余量為注射用水，上述成分的質(zhì)量百分比之和為100％。本發(fā)明制備工藝操作簡單，抗菌性強(qiáng)，藥效持久，避免了常規(guī)劑型多次給藥給動物造成的應(yīng)激，而且制備成本較油混懸劑低得多，具有極高的推廣應(yīng)用價值。
文檔編號A61P31/04GK101953889SQ20101027522
公開日2011年1月26日 申請日期2010年9月7日 優(yōu)先權(quán)日2010年9月7日
發(fā)明者李雅, 歐陽五慶, 趙蓓 申請人:西北農(nóng)林科技大學(xué)