專(zhuān)利名稱(chēng)：一種開(kāi)放前列腺屏障的脈沖式超聲微泡治療裝置和方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種聯(lián)合微泡的超聲治療裝置，應(yīng)用開(kāi)放前列腺屏障，促進(jìn)前列腺的藥物滲透和基因轉(zhuǎn)染，屬于非創(chuàng)傷性超聲治療的技術(shù)領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
目前前列腺疾病發(fā)病率逐漸增高，前列腺疾病已成為男性的世界性重大疾病，如 前列腺炎、前列腺增生、前列腺癌等，嚴(yán)重威脅著人類(lèi)健康。由于前列腺外纖維被膜、腺泡上皮脂質(zhì)膜(延伸包裹至腺體小葉)、血一前列腺屏障以及血管分布在被膜的外面特殊解剖結(jié)構(gòu)，前列腺用藥一直是困擾臨床醫(yī)生，是急待解決的問(wèn)題。如慢性前列腺炎，因?yàn)榍傲邢偻饫w維被膜瘢痕纖維化以及膿腔周?chē)w維化的屏障作用，前列腺對(duì)藥物的屏障作用更為顯著，使水溶性、酸性、低離解常數(shù)以及蛋白結(jié)合多的抗生素極不容易進(jìn)入前列腺組織，故口服乃至靜脈給藥均難使腺體內(nèi)達(dá)有效藥物濃度， 很大程度上限制了前列腺疾病用藥的藥效?？股刂委熤辽倬S持4-6周、且療效低、龐大的患者人群和高昂的醫(yī)療費(fèi)用給公共衛(wèi)生事業(yè)造成了巨大的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。另外，為了有效治療前列腺疾病，基因治療是一個(gè)大的發(fā)展趨勢(shì)，如何尋求更有效的轉(zhuǎn)染途徑，提高腺體組織細(xì)胞的基因轉(zhuǎn)染率是一個(gè)值得研究的課題，但前列腺屏障的存在也可能會(huì)限制基因的轉(zhuǎn)染率。近年人們也進(jìn)行了多種治療前列腺疾病給藥途徑的探索，如經(jīng)會(huì)陰、經(jīng)直腸、經(jīng)輸精管、經(jīng)附睪頭局部穿刺前列腺給藥，雖可使部分藥物進(jìn)入腺體，但為創(chuàng)傷性手段，容易損傷周?chē)M織；將治療用藥制成栓劑納入肛內(nèi)治療前列腺疾病，由于隔著腸壁和前列腺囊包，很難達(dá)到療效；尿道射頻藥物導(dǎo)入或四腔雙囊管插入尿道加壓注藥治療前列腺疾病，病人須耐受較大痛苦以及可引起較嚴(yán)重的尿道損傷等。這些方法均未被中華泌尿外科協(xié)會(huì) (http://www. cuan. cn)《前列腺炎診斷治療指南(試行版)》推薦。近年來(lái)針對(duì)超聲造影技術(shù)的深入研究發(fā)現(xiàn)，由于造影劑微泡是一種高效的空化核，經(jīng)外周靜脈注入后，可以顯著提高局部空化核的數(shù)量，降低空化閾值，增強(qiáng)超聲空化效應(yīng)(注空化效應(yīng)指在超聲作用下液體中微氣泡可產(chǎn)生震蕩、膨脹、收縮以及內(nèi)爆等一系列動(dòng)力學(xué)過(guò)程，并伴隨瞬態(tài)高溫、高壓、沖擊波、放電和微射流等多種能量釋放行為)。研究顯示，當(dāng)診斷超聲機(jī)械指數(shù)大于1. 3的情況下，微泡誘導(dǎo)的超聲空化物理效應(yīng)可以產(chǎn)生顯著的生物學(xué)效應(yīng)，即聲孔效應(yīng)，引起鄰近細(xì)胞被“超聲打孔”，導(dǎo)致細(xì)胞膜通透性增高、血管內(nèi)皮細(xì)胞緊密連接開(kāi)放。輕者引起組織通透性增高，伊文思蘭(Evans blue，EB，一種微血管示蹤劑)大量漏出到組織間隙，重者造成微血管破裂出血，近幾年，已陸續(xù)有在培養(yǎng)細(xì)胞、 活體心肌、腎臟及血腦屏障等方面的相關(guān)報(bào)道。利用這一效應(yīng)可能實(shí)現(xiàn)非創(chuàng)傷性藥物釋放或基因轉(zhuǎn)染。已知前列腺組織血供豐富，盡管存在前列腺屏障，經(jīng)靜脈注入超聲造影劑后，前列腺組織造影劑灌注豐富，其影像顯著增強(qiáng)。故本研究的設(shè)想是，在經(jīng)靜脈注射微泡(空化核)的情況下，利用診斷超聲儀或?qū)⒃O(shè)定的治療性超聲能量參數(shù)整合入診斷超聲儀器程序內(nèi)，經(jīng)直腸或經(jīng)會(huì)陰超聲清晰顯示定位前列腺，在微泡灌注高峰，定點(diǎn)發(fā)射超聲能量，誘導(dǎo)造影劑微泡空化，非創(chuàng)傷性打開(kāi)前列腺屏障，促進(jìn)前列腺通透性增加，有利于藥物滲透或者基因轉(zhuǎn)染，為提高前列腺疾病的藥效作用提供一種新的物理方法。

發(fā)明內(nèi)容
為了打開(kāi)前列腺屏障，促進(jìn)前列腺疾病的藥物治療和基因轉(zhuǎn)染，本項(xiàng)目首先發(fā)明了一種開(kāi)放前列腺屏障的超聲治療儀和方法，其實(shí)施裝置由脈沖式超聲治療儀和微泡共同組成。本發(fā)明的脈沖式超聲治療儀包括控制電路和超聲治療頭兩部分?？刂齐娐凡糠职ǚ€(wěn)壓電源單元、時(shí)間整形調(diào)節(jié)單元、時(shí)基電路單元、高壓直流電源、高脈沖開(kāi)關(guān)功能管和超聲波功率振蕩單元(圖2)。穩(wěn)壓電源單元為裝置各部分提供穩(wěn)定的電源。所述的高脈沖開(kāi)關(guān)功能管是因?yàn)樗葌鹘y(tǒng)的低脈沖控制速度快、失真小、穩(wěn)定性高；所述的高脈沖控制單元將直流高壓通過(guò)高脈沖提供給超聲波規(guī)律振蕩，從而使超聲波功率振蕩依賴(lài)于高脈沖開(kāi)關(guān)功能管(如三極管)提供的高脈沖模擬規(guī)律，振蕩輸出給超聲能量，再提供給超聲頭，實(shí)現(xiàn)了高脈沖間歇超聲發(fā)射(圖2)。功率振蕩單元用于推動(dòng)壓電晶片產(chǎn)生治療超聲波，其原理是逆壓電效應(yīng)?？刂茊卧糜诳刂苾x器輸出的超聲波能量形式，例如脈沖重復(fù)頻率、間歇時(shí)間和脈沖寬度等。波形變換單元和時(shí)基信號(hào)單元用于將治療超聲脈沖信號(hào)變換為設(shè)計(jì)所需的理想波形。而現(xiàn)有的超聲治療儀未見(jiàn)專(zhuān)門(mén)為增強(qiáng)微泡空化設(shè)計(jì)的超聲能量方式，傳統(tǒng)的超聲治療儀的功率振蕩控制采用振蕩管基級(jí)控制來(lái)改變振蕩輸出，其缺點(diǎn)是當(dāng)控制振蕩器輸出時(shí)，振蕩管處于截止?fàn)顟B(tài)，此時(shí)所有的器件均處于高電位狀態(tài)，必然會(huì)出現(xiàn)元器件的自身充放電，而發(fā)生衰減振蕩輸出，出現(xiàn)信號(hào)拖尾。在微秒級(jí)控制下出現(xiàn)控制通斷狀態(tài)不明。超聲治療頭部分由電路控制實(shí)施脈沖式或者間歇脈沖式超聲發(fā)射。超聲治療頭可以是聚焦換能器，由壓電晶片、聲透鏡、聚焦介質(zhì)和外殼部分組成；超聲治療頭也可以是平面超聲換能器由壓電晶片、聲透鏡、和外殼部分組成(圖3)。超聲能量形式在高頻脈沖式電路的控制下，超聲治療頭產(chǎn)生治療超聲脈沖。其超聲治療頭發(fā)射頻率為0. 35MHzU. OMHz ；每次脈沖式超聲發(fā)射時(shí)間1_10秒不等，兩次超聲發(fā)射之間間歇(暫停)時(shí)間從4-8秒不等；其治療頭超聲峰值聲壓(包括峰值正壓和峰值負(fù)壓)在0-4. 6MPa范圍內(nèi)可調(diào)；超聲發(fā)射的脈沖重復(fù)頻率(PRF)在1-100內(nèi)可調(diào)，脈沖寬度在100-500微秒范圍內(nèi)可調(diào)。本發(fā)明裝置還包括微泡部分，微泡指可以靜脈使用的各種商業(yè)化超聲造影劑微泡和治療性微泡，例如聲諾維(SonoVuehDefinity、全氟顯等。采用經(jīng)外周靜脈注射方式進(jìn)入人體血液循環(huán)，在所述超聲脈沖的作用下發(fā)生空化效應(yīng)，釋放沖擊波、微射流等能量形式，開(kāi)放前列腺屏障。


圖1.高強(qiáng)度聚焦超聲的連續(xù)式發(fā)射和本發(fā)明儀器的間歇脈沖式發(fā)射信號(hào)對(duì)比模式圖。圖2.脈沖式超聲治療裝置電路框圖。圖3.平面式超聲治療頭結(jié)構(gòu)模式圖。圖4 :a 超聲聯(lián)合微泡輻照組可見(jiàn)EB藍(lán)染主要分布于受超聲輻照的右葉(/ )。 b 超聲聯(lián)合微泡輻照組可見(jiàn)EB除分布于包膜尚沿前列腺內(nèi)纖維分隔呈網(wǎng)絡(luò)狀分布且向腺體滲透。(右葉縱切)(體視顯微鏡，12X)。圖5 單純微泡組未見(jiàn)明顯藍(lán)EB藍(lán)染。(腺體橫切)(體視顯微鏡，12X)。b 單純超聲組前列腺未見(jiàn)明顯藍(lán)EB藍(lán)染。(腺體橫切)(體視顯微鏡，12X)。圖6 :a 超聲聯(lián)合微泡輻照組EB紅色熒光較為明亮。b、c 單純微泡組與單純超聲組紅色熒光不如超聲聯(lián)合微泡輻照組明亮。(熒光顯微鏡，200X)。圖7 :a 超聲聯(lián)合微泡輻照組蘇木素復(fù)染后，腺體管腔內(nèi)可見(jiàn)紅色EB( / )。(熒光顯微鏡，100X)。b:圖7a的可見(jiàn)光下對(duì)照(100X)。
具體實(shí)施例方式定位診斷程序，經(jīng)直腸或經(jīng)會(huì)陰超聲可以清晰顯示前列腺位置，為實(shí)施超聲實(shí)時(shí)監(jiān)視和定點(diǎn)發(fā)射提供必要條件和可行性。定位治療程序，然后，在經(jīng)靜脈注射所述治療劑量微泡的情況下，診斷超聲顯示在微泡灌注高峰期，用設(shè)定參數(shù)的治療超聲經(jīng)直腸定點(diǎn)照射前列腺，利用微泡超聲聲孔效應(yīng)非創(chuàng)傷性打開(kāi)前列腺屏障。脈沖持續(xù)時(shí)間以微泡完全破壞為目的，2-4秒可調(diào)；間歇時(shí)間視微泡再灌注時(shí)間而定，4-8秒可調(diào)。治療效果評(píng)價(jià)程序，前列腺組織屏障開(kāi)放程度，可以用微血管示蹤劑伊文思藍(lán)示蹤定量，一般情況下伊文思藍(lán)進(jìn)入血液系統(tǒng)后，與血液中血紅蛋白結(jié)合成大分子物質(zhì)，不會(huì)滲透到血管外反映。屏障開(kāi)放后，伊文思藍(lán)可以滲透到前列腺腺泡中，進(jìn)行前列腺組織中EB 含量測(cè)定和熒光顯微鏡觀察。(圖4-圖7)。前列腺屏障開(kāi)放效果病理評(píng)價(jià)前列腺屏障開(kāi)放，脂質(zhì)上皮細(xì)胞或血管內(nèi)皮細(xì)胞緊密連接的開(kāi)放、細(xì)胞膜“聲孔” 形成、纖維層疏松、血漿內(nèi)容物外溢等病理改變。綜上所述，以上對(duì)本發(fā)明所提供的脈沖式超聲治療裝置進(jìn)行了詳細(xì)介紹，本文中應(yīng)用了具體步驟對(duì)本發(fā)明的原理及實(shí)施方式進(jìn)行了闡述，以上實(shí)施例的說(shuō)明只是用于幫助理解本發(fā)明的方法及其核心思想；同時(shí)，對(duì)于本領(lǐng)域的一般技術(shù)人員，依據(jù)本發(fā)明的思想， 在具體實(shí)施方式
及應(yīng)用范圍上均會(huì)有改變之處，綜上所述，本說(shuō)明書(shū)內(nèi)容不應(yīng)理解為對(duì)本發(fā)明的限制。
權(quán)利要求
1.一種聯(lián)合微泡的脈沖式超聲治療裝置，包括脈沖式超聲治療儀和微泡，其特征在于超聲治療儀用于發(fā)射超聲脈沖激發(fā)微泡空化破裂，非創(chuàng)傷性打開(kāi)血-前列腺屏障，促進(jìn)藥物向前列腺組織細(xì)胞內(nèi)滲透。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的脈沖式超聲治療裝置，其中所述脈沖式超聲治療儀包括脈沖式超聲發(fā)射電路和超聲治療頭。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的脈沖式超聲治療裝置，其中所述脈沖式超聲發(fā)射電路包括 穩(wěn)壓電源、時(shí)間整形調(diào)節(jié)、時(shí)基電路、直流高壓電源、高脈沖開(kāi)關(guān)功能管、和超聲功率振蕩單兀。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的脈沖式超聲治療裝置，其中所述脈沖式超聲發(fā)射電路結(jié)構(gòu)的順序特征在于穩(wěn)壓電源分別將穩(wěn)壓電源信號(hào)提供給時(shí)間整形調(diào)節(jié)和時(shí)基電路，另一端接地；再由時(shí)間整形調(diào)節(jié)將信號(hào)輸出給開(kāi)關(guān)功能管的控制極，開(kāi)關(guān)功能管一端接直流高電壓正電極，另一端接超聲波功率振蕩單元的正電極；開(kāi)關(guān)功能管和超聲波功率振蕩單元相互串聯(lián)接在高壓直流輸出兩端。，最后由超聲波功率振蕩單元輸出信號(hào)給超聲治療頭。
5.根據(jù)權(quán)利要求3-4所述的脈沖式超聲治療裝置，其中所述脈沖式超聲發(fā)射電路設(shè)計(jì)特征在于，在功率振蕩單元上端，即接電源端，串入一只開(kāi)關(guān)功能管，以控制開(kāi)關(guān)的飽和或者截止?fàn)顟B(tài)，以及振蕩單元的工作電位，使超聲波功率振蕩依賴(lài)于高脈沖控制單元提供的高脈沖模擬規(guī)律。
6.根據(jù)權(quán)利要求2所述的超聲治療儀，其中超聲治療頭是一種聚焦超聲換能器或者是一種平面超聲換能器。
7.根據(jù)權(quán)利要求1-6所述的脈沖式超聲治療裝置，其發(fā)射的超聲脈沖特征在于一種脈沖式或者間歇脈沖式超聲發(fā)射，極低的發(fā)射占空比，高峰值聲壓和較低的平均聲強(qiáng)；其超聲治療頭發(fā)射頻率為0. 35MHzU. OMHz ；每次脈沖式超聲發(fā)射時(shí)間1_10秒不等，兩次超聲發(fā)射之間間歇(暫停)時(shí)間從4-8秒不等；其治療頭超聲峰值聲壓(包括峰值正壓和峰值負(fù)壓)在0-4. 6MPa范圍內(nèi)可調(diào)；超聲發(fā)射的脈沖重復(fù)頻率(PRF)在1-100內(nèi)可調(diào)，脈沖寬度在100-500微秒范圍內(nèi)可調(diào)。
8.使用權(quán)利要求1-7任一項(xiàng)所述的脈沖式超聲治療裝置的方法，包括經(jīng)外周靜脈注射超聲微泡0. 05-0. 5ml/kg，超聲治療頭直接照射前列腺，能量形式如權(quán)利要求7所述的超聲脈沖特征，治療時(shí)間根據(jù)腫瘤大小1-10分鐘不等，脈沖式超聲發(fā)射誘導(dǎo)血液循環(huán)中的微泡超聲空化，利用微泡超聲聲孔效應(yīng)非創(chuàng)傷性打開(kāi)血-前列腺屏障。
9.根據(jù)權(quán)利要求1所述裝置或8所述的方法，其中所述超聲微泡包括商業(yè)化的各種超聲造影劑微泡和治療用途的微泡，例如聲諾維(SonoVue)、Definity, Optison, Imgent和全氟顯等，采用經(jīng)外周靜脈注射方式進(jìn)入人體。
10.根據(jù)權(quán)利要求1-9任一項(xiàng)所述的裝置或方法，產(chǎn)生該超聲能量形式的裝置可以是各種類(lèi)型的脈沖式超聲治療儀，優(yōu)選是一種單純的超聲治療儀；或者也可以將所述的治療裝置整合于超聲診斷儀內(nèi)，組成診斷治療一體化的診斷治療儀器。利用診斷超聲換能器發(fā)射診斷超聲用于前列腺影像監(jiān)視，治療換能器發(fā)射治療超聲用于微泡增強(qiáng)的開(kāi)放前列腺通透性超聲治療。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種微泡介導(dǎo)的開(kāi)放前列腺屏障的超聲治療儀和方法。該超聲治療裝置由超聲治療儀和微泡共同組成，其中超聲治療儀的特征在于采用了直流高壓產(chǎn)生高脈沖，使用高脈沖開(kāi)關(guān)功能管作為控制單元，將直流高壓通過(guò)高脈沖提供給超聲波功率振蕩器，發(fā)出脈沖信號(hào)。該治療儀發(fā)射一種低平均聲強(qiáng)、高峰值聲壓、間歇脈沖式的超聲能量形式。在聯(lián)合經(jīng)靜脈注射微泡的情況下，脈沖式超聲發(fā)射誘導(dǎo)血液循環(huán)中的微泡超聲空化，利用微泡超聲聲孔效應(yīng)非創(chuàng)傷性打開(kāi)前列腺屏障，促進(jìn)藥物向前列腺組織細(xì)胞內(nèi)滲透，開(kāi)創(chuàng)一種全新性非創(chuàng)傷性前列腺藥物治療的途徑，可以最大限度發(fā)揮藥物療效，縮短用藥時(shí)間，節(jié)約治療經(jīng)費(fèi)。
文檔編號(hào)A61M37/00GK102397629SQ20101027924
公開(kāi)日2012年4月4日 申請(qǐng)日期2010年9月9日 優(yōu)先權(quán)日2010年9月9日
發(fā)明者劉政, 李陶 申請(qǐng)人:李陶