專利名稱：抗血管生成劑和使用方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本揭示內(nèi)容一般來說涉及通過向患者投與已發(fā)現(xiàn)可抑制或?qū)嵸|(zhì)上降低血管生成 的某些化合物來治療或防止與血管生成相關(guān)的疾病。根據(jù)本揭示內(nèi)容采用的化合物表現(xiàn)良 好的抗血管生成活性并且表現(xiàn)防止并實(shí)質(zhì)上降低血管生成的預(yù)防性效應(yīng)。所述化合物的 實(shí)例包括利坦色林(Ritanserin)、胺碘酮(Amiodarone)、特非那定(Terfenadine)、奮乃靜 (Perphenazine)、硫氯酚(Bithionol)、和氯米帕明(Clomipramine)。
背景技術(shù)：
血管生成是指自預(yù)存毛細(xì)血管形成新血管并且是在許多生理和病理過程中具有 關(guān)鍵重要作用的一系列事件。正常組織生長(例如在胚胎發(fā)育、傷口愈合和月經(jīng)周期中) 的特征在于依賴新血管生成以供應(yīng)氧和營養(yǎng)并去除廢產(chǎn)物。大量不同并且無關(guān)的疾病也與 新血管系統(tǒng)的形成相關(guān)。某些病狀是血管生成偏低的病況，并且應(yīng)加以提高以改良疾病狀 況。涉及血管形成不足的病狀包括外周和冠狀動(dòng)脈缺血和梗塞、慢性傷口愈合失敗、和潰 瘍。然而，更通常地，過度血管生成是各種病狀的重要特征，包括特征在于異?；虿皇芸丶?xì) 胞增殖或與之相關(guān)的病狀。涉及過度血管生成的病狀包括(例如)癌癥(實(shí)體腫瘤和血液 腫瘤二者)、心血管疾病(例如動(dòng)脈粥樣硬化和再狹窄)、慢性炎癥(類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、克 羅恩氏病(Crohn' s disease))、糖尿病(糖尿病性視網(wǎng)膜病)、銀屑病、子宮內(nèi)膜異位癥、 新生血管性青光眼及肥胖。參見格里安芬(GrifTioen)和默爾瑪(Molema)，血管生成在 癌癥、心血管疾病和慢性炎癥治療中藥理性干預(yù)的可能性(Angiogenesis potentials for Pharmacologic Intervention in the Treatment of Cancer,Cardiovascular Diseases, and Chronic inflammation)，藥理學(xué)評(píng)論(PHARMACOL. Rev. ) ,52, 237-268 (2000)。一般來說，血管生成過程需要正常休眠內(nèi)皮的增殖和遷移、細(xì)胞外周基質(zhì)的受控 蛋白酶解、和通過形成毛細(xì)血管來合成新細(xì)胞外基質(zhì)組份。新細(xì)胞內(nèi)和細(xì)胞間接觸的形成 以及內(nèi)皮細(xì)胞形態(tài)分化為毛細(xì)血管樣管狀網(wǎng)絡(luò)可為其隨后的成熟、分枝、改造和選擇性復(fù) 原提供支持，以形成高度有序的功能性微血管網(wǎng)絡(luò)。通常同時(shí)在空間和時(shí)間上緊密調(diào)節(jié)血 管內(nèi)皮與其周圍間質(zhì)組份、以及與協(xié)調(diào)生理性血管生成的促血管生成和抑血管生成細(xì)胞因 子和生長因子的自分泌、旁分泌和雙重分泌交互作用。參見加斯帕里尼(Gasparini)，血管 生成抑制劑在瘤形成中的原理和未來的潛力(The Rationale and Future Potential of Angiogenesis Inhibitors in Neoplasia)，藥物(DRUGS)，58 (1) : 17-38 (1999)。靶向內(nèi)皮細(xì)胞增殖的已知最佳抗血管生成劑是血管內(nèi)皮生長因子(“VEGF”)抑制 劑。VEGF是有效的血管生成生長因子，其在大多數(shù)人類實(shí)體腫瘤和視網(wǎng)膜相關(guān)眼疾中過度表達(dá)。在許多病理性血管生成病況中，VEGF受體主要在轉(zhuǎn)導(dǎo)VEGF信號(hào)的內(nèi)皮細(xì)胞中富集。 生長刺激性內(nèi)皮細(xì)胞也對(duì)靶向VEGF受體的酪氨酸激酶抑制劑敏感，例如FDA最近批準(zhǔn)的抗 癌藥物舒尼替尼(Sunitinib) (SUl 1248)和索拉菲尼(Sorafenib) (BAY 43-9006)?？?VEGF 和VEGF受體試劑能阻止內(nèi)皮細(xì)胞增殖并防止新血管生長。除VEGF外，諸如成纖維細(xì)胞生 長因子(FGF)和血小板衍生生長因子(PDGF)等許多其它生長因子在內(nèi)皮活化中也具有重 要作用。最近，出現(xiàn)了針對(duì)僅靶向VEGF信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的抗血管生成劑的抗性，這大概是由于其 它生長因子介導(dǎo)的替代性信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑所致。血管生成在瘤形成組織生長中具有關(guān)鍵作用。100余年來，已觀察到腫瘤比正常 組織具有更多血管。若干實(shí)驗(yàn)性研究已闡明，原發(fā)性腫瘤生長和轉(zhuǎn)移二者都需要新生血管 形成。與上文針對(duì)正常組織生長所述經(jīng)良好協(xié)調(diào)的過程相反，活性腫瘤生長所需的病理性 血管生成一般是持續(xù)并且持久的，其中首先獲得血管生成表型是產(chǎn)生各種實(shí)體和血液腫瘤 類型的共同機(jī)制。參見福克曼(Folkman, J.)，癌癥醫(yī)學(xué)(Cancee Medicine)，132-152 (第5版， B.C.貝克爾(B. C. Decker)公司)(2000)。不能補(bǔ)充并維持血管網(wǎng)絡(luò)的腫瘤通常以原位無 癥狀損傷形式保持休眠。轉(zhuǎn)移也具有血管生成依賴性_腫瘤細(xì)胞為了成功轉(zhuǎn)移，其一般必 須進(jìn)入原發(fā)性腫瘤中的血管系統(tǒng)，在循環(huán)中存活，停止于靶器官的微血管系統(tǒng)中，離開此血 管系統(tǒng)，在靶器官中生長，并在靶位點(diǎn)誘導(dǎo)血管生成。因此，在轉(zhuǎn)移級(jí)聯(lián)開始以及完成時(shí)似 乎需要血管生成。因此血管生成對(duì)腫瘤生長和轉(zhuǎn)移的關(guān)鍵性為化學(xué)治療工作提供了最佳可能靶。 適宜抗血管生成劑可通過延遲腫瘤相關(guān)血管生成的發(fā)作(即阻斷“血管生成開關(guān)”)或 通過阻斷持續(xù)的局灶性新生血管形成(此為多個(gè)腫瘤類型的特征)而直接或間接用于影 響腫瘤相關(guān)血管生成。在多個(gè)臨床試驗(yàn)中主動(dòng)評(píng)估抵抗腫瘤相關(guān)內(nèi)皮和持續(xù)病理性血管 生成中所涉及多個(gè)分子和細(xì)胞過程和靶的抗血管生成療法的安全性和效能。參見戴爾普 蘭奎(Delplanque)和哈里斯(Harris)，抗血管生成藥劑發(fā)展中的臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)和療法
(Anti-angiogenic Agents :Clinical Trial Design and Therapies in Development)，歐
洲癌癥期刊(EUR. J. Cancee) , 36 :1713-1724 (2000)。然而，迄今為止成功發(fā)現(xiàn)和/或確定的 安全和/或有效的抗血管生成劑數(shù)量有限。

發(fā)明內(nèi)容
本揭示內(nèi)容一般來說涉及治療或防止與血管生成相關(guān)的疾病。在一實(shí)施例中提供用式(I)化合物和其醫(yī)藥上可接受的鹽、溶劑合物和前藥抑制 血管生成的方法
權(quán)利要求
一種抗血管生成有效量的以下化合物的用途式(I)化合物式(I)其中R是氫、羥基或低碳烷氧基；R1是選自由氫和低碳烷基組成的群組的成員；Alk是低碳烷二基；X是選自由 S 、 CH2 和 C(R2)＝C(R3) 組成的群組的成員，所述R2和R3各自獨(dú)立地為氫或低碳烷基；A是具有以下各式的二價(jià)基團(tuán) CH2CH2 、 CH2CH2CH2 或其中R4和R5各自獨(dú)立地選自由以下組成的群組氫、鹵基、氨基和低碳烷基；并且Ar1和Ar2各自獨(dú)立地選自由以下組成的群組吡啶基、噻吩基和苯基，其任選地經(jīng)以下基團(tuán)取代鹵基、羥基、低碳烷氧基、低碳烷基和三氟甲基；式(II)化合物式(II)其中R1是含有1至6個(gè)碳原子的烷基；R2選自由氫和甲基組成的群組；NR3是選自由以下組成的群組的基團(tuán)二甲基氨基、二乙基氨基、二丙基氨基、N 哌啶基、N 哌嗪基、N 吡咯烷基、N 嗎啉基、和N 取代雜芳基；并且Y和Y1獨(dú)立選自由以下組成的群組氫、氟、溴、氯和碘；式(III)化合物式(III)其中R選自由氫或羥基組成的群組；R1是氫；或R和R1一起在載有R和R1的碳原子之間形成第二鍵；n是1至3的整數(shù)；并且Z選自由以下組成的群組噻吩基、苯基、或經(jīng)取代苯基，其中所述經(jīng)取代苯基上的取代基可連接在經(jīng)取代苯環(huán)的鄰位、間位、或?qū)ξ簧喜⑶疫x自由以下組成的群組鹵素原子、具有1至4個(gè)碳原子的直鏈或具支鏈低碳烷基鏈、具有1至4個(gè)碳原子的低碳烷氧基、二(低碳)烷基氨基、或選自由以下組成的群組的飽和單環(huán)雜環(huán)N 吡咯烷基、N 哌啶基、N 嗎啉基、或N (低碳)烷基N 哌嗪基；式(IV)化合物式(IV)其中X在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地代表氫、氯或溴；A代表OH、OR、NR1R2、OC(O)R、OC(O)OR、C(O)OH、C(O)OR、C(O)NR1R2、OC(O)NR1R2、NHC(O)NR1R2或NHC(NH)NR1R2；R代表烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)、芳基、芳基烷基或雜環(huán)烷基；R1和R2各自獨(dú)立地代表氫、烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)、芳基、芳基烷基、雜環(huán)烷基，或R1和R2可一起形成3至8元雜環(huán)，其可任選地進(jìn)一步經(jīng)1至4個(gè)(CH2)nA取代基取代；n是介于0至5之間并包括0和5的數(shù)字；式(VI)化合物式(VI)其中X代表選自由以下組成的群組的成員亞乙基 CH2 CH2 和亞乙烯基 CH＝CH ；R代表選自由以下組成的群組的成員甲基、乙基、丙基、氯和溴，Y代表具有2 3個(gè)碳原子的亞烷基，并且Am代表選自由以下組成的群組的成員低碳二烷基氨基、N 吡咯烷基、N 哌啶基、N 哌嗪基、N 嗎啉基和N 甲基 哌啶基(2) 基；和其醫(yī)藥上可接受的鹽、溶劑合物和前藥；其用于制備用于抑制或降低有需要的患者的血管生成的藥物。FSA00000266956400011.tif,FSA00000266956400012.tif,FSA00000266956400013.tif,FSA00000266956400021.tif,FSA00000266956400022.tif,FSA00000266956400031.tif
2.如權(quán)利要求1所述的用途，其中在所述藥物制備中使用抗血管生成有效量的式(I) 化合物式⑴ 其中R是氫、羥基或低碳烷氧基；R是選自由氫和低碳烷基組成的群組的成員；Alk是低碳烷二基；X是選自由
3.如權(quán)利要求2所述的用途，其中Alk是1，2-乙烷二基。
4.如權(quán)利要求2所述的用途，其中所述式(I)化合物是利坦色林(Ritanserin)。
5.如權(quán)利要求1所述的用途，其中在所述藥物制備中使用抗血管生成有效量的式(II)化合物
6.如權(quán)利要求5所述的用途，其中所述式(II)化合物是胺碘酮(Amiodarone)。
7.如權(quán)利要求1所述的用途，其中在所述藥物制備中使用抗血管生成有效量的式 (III)化合物
8.如權(quán)利要求7所述的用途，其中所述式(III)化合物是特非那定(Terfenadine)。
9.如權(quán)利要求1所述的用途，其中在所述藥物制備中使用抗血管生成有效量的式(IV)化合物式(IV) 其中X在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地代表氫、氯或溴；A 代表 OH、OR、殿龍、0C (0) R、0C (0) OR、C (0) OH、C (0) OR、C (0) NR^、0C (0) NR^、NHC (0) 殿風(fēng)或NHC (NH)殿龍；R代表烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)、芳基、芳基烷基或雜環(huán)烷基；隊(duì)和R2各自獨(dú)立地代表氫、烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)、芳基、芳基烷基、雜環(huán)烷基，或札和R2 可一起形成3至8元雜環(huán)，其可任選地進(jìn)一步經(jīng)1至4個(gè)(CH2) nA取代基取代；n是介于0至5之間并包括0和5的數(shù)字；和其醫(yī)藥上可接受的鹽、溶劑合物和前藥。
10.如權(quán)利要求9所述的用途，其中所述式(IV)化合物是奮乃靜(Perphenazine)。
11.如權(quán)利要求1所述的用途，其中在所述藥物制備中使用抗血管生成有效量的式 (VI)化合物
12.如權(quán)利要求11所述的用途，其中所述式(VI)化合物是氯米帕明(Clomipramine)。
13.—種有效量的以下化合物的用途 式⑴化合物
14.如權(quán)利要求13所述的用途，其中在所述藥物制備中使用有效量的式(I)化合物
15.如權(quán)利要求14所述的用途，其中Alk是1，2-乙烷二基。
16.如權(quán)利要求14所述的用途，其中所述式(I)化合物是利坦色林。
17.如權(quán)利要求13所述的用途，其中在所述藥物制備中使用有效量的式(II)化合物
18.如權(quán)利要求17所述的用途，其中所述式(II)化合物是胺碘酮。物
19.如權(quán)利要求13所述的用途，其中在所述藥物制備中使用有效量的式(III)化合式(III) 其中
20.如權(quán)利要求19所述的用途，其中所述式(III)化合物是特非那定。
21.如權(quán)利要求13所述的用途，其中在所述藥物制備中使用有效量的式(IV)化合物
22.如權(quán)利要求21所述的用途，其中所述式(IV)化合物是奮乃靜。
23.如權(quán)利要求13所述的用途，其中在所述藥物制備中使用有效量的式(VI)化合物式(VI) 其中X代表選自由亞乙基-CH2CH2-和亞乙烯基-CH = CH-組成的群組的成員； R代表選自由以下組成的群組的成員甲基、乙基、丙基、氯和溴， Y代表具有2-3個(gè)碳原子的亞烷基，并且Am代表選自由以下組成的群組的成員低碳二烷基氨基、N-吡咯烷基、N-哌啶基、N-哌 嗪基、N-嗎啉基和N-甲基-哌啶基(2)-基；和其鹽、溶劑合物和前藥。
24.如權(quán)利要求23所述的用途，其中所述式(VI)化合物是氯米帕明。
25.—種有效量的以下抗血管生成化合物的用途 式⑴化合物式⑴ 其中
26.如權(quán)利要求25所述的用途，其中在所述藥物制備中使用有效量的式(I)抗血管生 成化合物R是氫、羥基或低碳烷氧基；R是選自由氫和低碳烷基組成的群組的成員；Alk是低碳烷二基；X是選自由-s-、-CH2-和-C (R2) = C (R3)-組成的群組的成員，所述R2和R3各自獨(dú)立 地為氫或低碳烷基；A是具有以下各式的二價(jià)基團(tuán)
27.如權(quán)利要求26所述的用途，其中Alk是1，2-乙烷二基。
28.如權(quán)利要求26所述的用途，其中所述式(I)化合物是利坦色林。
29.如權(quán)利要求25所述的用途，其中在所述藥物制備中使用有效量的式(II)抗血管生式(II) 其中隊(duì)是含有1至6個(gè)碳原子的烷基； R2選自由氫和甲基組成的群組；NR3是選自由以下組成的群組的基團(tuán)二甲基氨基、二乙基氨基、二丙基氨基、N-哌啶 基、N-哌嗪基、N-吡咯烷基、N-嗎啉基、和N-取代雜芳基；并且Y和Yi獨(dú)立選自由以下組成的群組氫、氟、溴、氯和碘；和其醫(yī)藥上可接受的鹽、溶劑 合物和前藥。
30.如權(quán)利要求29所述的用途，其中所述式(II)化合物是胺碘酮。
31.如權(quán)利要求25所述的用途，其中在所述藥物制備中使用有效量的式(III)抗血管 生成化合物
32.如權(quán)利要求31所述的用途，其中所述式(III)化合物是特非那定。
33.如權(quán)利要求25所述的用途，其中在所述藥物制備中使用有效量的式(IV)抗血管生 成化合物
34.如權(quán)利要求33所述的用途，其中所述式(IV)化合物是奮乃靜。
35.如權(quán)利要求25所述的用途，其中在所述藥物制備中使用有效量的式(VI)抗血管生成化合物式(VI) 其中
36.如權(quán)利要求35所述的用途，其中所述式(VI)化合物是氯米帕明。
37.如權(quán)利要求25所述的用途，其中在所述藥物制備中使用有效量的式(VI)抗血管生 成化合物式(VI) 其中X代表選自由亞乙基-CH2CH2-和亞乙烯基-CH = CH-組成的群組的成員； R代表選自由以下組成的群組的成員甲基、乙基、丙基、氯和溴， Y代表具有2-3個(gè)碳原子的亞烷基，并且Am代表選自由以下組成的群組的成員低碳二烷基氨基、N-吡咯烷基、N-哌啶基、N-哌 嗪基、N-嗎啉基和N-甲基-哌啶基(2)-基；和其鹽、溶劑合物和前藥。
38.如權(quán)利要求37所述的用途，其中所述式(VI)化合物是氯米帕明。
全文摘要
本揭示內(nèi)容一般來說涉及通過向患者投與已發(fā)現(xiàn)可抑制或?qū)嵸|(zhì)上降低血管生成的某些化合物來治療或防止與血管生成相關(guān)的疾病。根據(jù)本揭示內(nèi)容采用的化合物展現(xiàn)良好的抗血管生成活性并且表現(xiàn)防止及實(shí)質(zhì)上降低血管生成的預(yù)防性效應(yīng)。所述化合物的實(shí)例包括利坦色林(Ritanserin)、胺碘酮(Amiodarone)、特非那定(Terfenadine)、奮乃靜(Perphenazine)、硫氯酚(Bithionol)、和氯米帕明(Clomipramine)。
文檔編號(hào)A61P19/04GK101940571SQ201010279459
公開日2011年1月12日 申請(qǐng)日期2008年4月14日 優(yōu)先權(quán)日2007年4月13日
發(fā)明者安舒·米塔爾·羅伊, 屈志參, 蘇布拉馬尼亞姆·阿南坦 申請(qǐng)人:南方研究所