專利名稱：新型半胱氨酸天冬氨酸廣譜蛋白酶抑制劑及其制備方法和用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于藥物化學(xué)領(lǐng)域，具體涉及一種半胱氨酸天冬氨酸廣譜蛋白酶抑制劑及 其制備方法和在藥物方面的用途。
背景技術(shù)：
細胞凋亡(apoptosis)或程序化細胞死亡(programmedcell death, PCD)，是多 細胞有機體為調(diào)控機體發(fā)育，維護內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定基因控制的細胞主動死亡過程。細胞凋亡是 以細胞核濃縮、染色體DNA被以核小體為單位切成梯狀片段(ladder)、細胞縮小，最終形成 細胞凋亡小體等形態(tài)變化為特征。細胞凋亡的重要標志是caspase酶的激活。caspase是 一組存在于胞質(zhì)溶膠中的結(jié)構(gòu)上相關(guān)的半胱氨酸蛋白酶，它們可特異地斷開天冬氨酸殘基 后的肽鍵。切割的結(jié)果是使某些蛋白活化或失活，由此引發(fā)CASPASE級聯(lián)反應(yīng)。CASPASE級 聯(lián)反應(yīng)將導(dǎo)致細胞由正常功能的細胞變成凋亡細胞。正常的細胞凋亡發(fā)生于各種生命體， 并且有助于保持生命體的內(nèi)穩(wěn)性(homeostasis)。但是不正常的細胞凋亡往往就和惡性疾 病聯(lián)系在一起，特別是肝臟疾病。針對細胞凋亡抑制劑在藥物方面的應(yīng)用已經(jīng)有諸多的報道。例如最原型的 caspase抑制劑Z_VAD_FMK曾被應(yīng)用于各種動物實驗和各種細胞凋亡有關(guān)的研究，比方說 肝臟損傷。最近幾年對其他新型caspase抑制劑的研究表明，它們能有效的治療嚙齒目動 物的肝臟疾病。這些前期研究表明廣譜caspase抑制劑將非常有可能用于治療人類的肝臟 疾病。在很多常見肝臟疾病中，對肝細胞通常都能檢測到異常高的細胞凋亡活性。這些疾 病包括肝移植后的損傷，酒精性肝炎，威爾遜氏病，以及最常見的病毒性肝炎(B，C型)等。作為細胞凋亡的最重要一環(huán)，Caspase和炎癥以及細胞死亡密切相關(guān)，所以，以 Caspase成為目標物的藥物大多都有非常好的應(yīng)用前景。病毒性肝炎(B型和C型)就是一 個很好的例子。正是基于這個基本的論斷，位于美國圣地亞哥的Idun Pharmaceuticals成 功的研發(fā)了，IDN-6556，一種廣譜caspase抑制劑，并獲得了 FDA的Orphan Drug認證?，F(xiàn) 在這個藥在進行二期臨床。主要面向病人就是丙型病毒性肝炎患者和肝移植后的肝損傷患 者，該藥物能夠有效減少這類病人的血漿ALT活性。這是第一種應(yīng)用在人體上的caspase 抑制劑藥物。所有的臨床試驗數(shù)據(jù)表明，該藥物效力強，見效快，而且主要在肝臟富集，是非 常有前途推向市場的新藥。Orphan Drug認證是FDA為了鼓勵制藥公司研發(fā)面向較小市場 的新藥而制定的規(guī)范。雖然病毒性肝炎在美國是個小市場，但是在中國就是一個很大的市 場，這類新藥的研制必定會帶來可觀的利潤。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是在現(xiàn)有技術(shù)的基礎(chǔ)上，提供一種新型的對乙型肝炎具有治療活性 的半胱氨酸天冬氨酸廣譜蛋白酶抑制劑。我們利用高通量虛擬篩選及合理設(shè)計的方法先進行藥物先導(dǎo)物的發(fā)現(xiàn)，針對疾病相關(guān)的幾類蛋白質(zhì)靶標開展藥物設(shè)計、合成及生物活性評價。同時著重研究藥物設(shè)計中的 難點問題，從事計算生物，藥物輔助設(shè)計和分子模擬的研究。應(yīng)用同源建模原理建立生物大 分子模型，采用生物大分子三維結(jié)構(gòu)的分子對接方法來研究小分子與生物大分子結(jié)合的三 維結(jié)構(gòu)和結(jié)合的強度。并根據(jù)現(xiàn)有藥物的結(jié)構(gòu)、理化性質(zhì)與活性關(guān)系的分析建立定量構(gòu)效 關(guān)系、藥效基團模型和分子動力模型，運用先進的虛擬篩選技術(shù)從數(shù)據(jù)庫搜尋新藥。我們應(yīng)用了先進的新藥模擬篩選技術(shù)一計算機輔助藥物設(shè)計(CADD)，以人類 Capase_3 禾口(N-acety 1 -L~tyrosy 1 -L~valy 1 -L~alany 1 -L-aspartic acid)白勺;^ 晶體結(jié)構(gòu)為參照，并選取IDN-6556和其他機構(gòu)非常相似的Caspase抑制劑及其實驗結(jié)果作 為起點，來進行新的藥物分子的篩選。通過CADD技術(shù)對候選結(jié)構(gòu)的藥物活性進行半定量 的預(yù)測，通過空間和數(shù)字模擬找出和受體結(jié)合最佳的分子，進而篩選出和參照結(jié)構(gòu)有相近 甚至更好生物活性的目標分子，一些預(yù)測并無很好生物活性的分子在進行生物試驗之前就 直接被淘汰，大大節(jié)省了時間和金錢。因為我們同時了解已知活性的目標分子(IDN-6556 和其他相似抑制劑)和受體的性質(zhì)(Caspase)，我們就可以同時運用兩種不同的方法(基 于配體的和基于受體的設(shè)計)進行篩選，這樣也大大曾加了結(jié)果的可靠性。我們最終鎖 定了的非常有前途的活性結(jié)構(gòu)，在酶試驗和細胞試驗中，新設(shè)計的活性化合物和臨床藥物 IDN-6556有更低的IC50，并且比動物實驗藥物Q-VD-0PH更好的IC50。本發(fā)明的目的可以通過以下措施達到一種半胱氨酸天冬氨酸廣譜蛋白酶抑制劑，該類化合物或其光學(xué)異構(gòu)體具有式I 所示結(jié)構(gòu)，
權(quán)利要求
一種式I所示結(jié)構(gòu)的化合物或其光學(xué)異構(gòu)體，式中，A環(huán)為五元含氮雜環(huán)或六元環(huán)；X為O、N、S，或者X兩端的碳原子之間直接形成單鍵；Y為 CH＝或者Y兩端的碳原子之間直接形成單鍵，且X兩端的碳原子與Y兩端的碳原子不同時形成單鍵；X1為單取代或多取代的鹵素；R1為單取代或多取代的H或C1 10烷基；R2為H或C1 6烷基。FSA00000266526400011.tif
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物或其光學(xué)異構(gòu)體，其中A環(huán)為吡咯、咪唑或苯環(huán)。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物或其光學(xué)異構(gòu)體，其中X為0、N，或者X兩端的碳原子 之間直接形成單鍵。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物或其光學(xué)異構(gòu)體，其中&為單取代或多取代的氯或風(fēng)o
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物或其光學(xué)異構(gòu)體，其中禮為單取代或多取代的H或6焼基。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物或其光學(xué)異構(gòu)體，其中R2為H。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物或其光學(xué)異構(gòu)體，其中所述的化合物選自 3-(2-(3_叔丁基-6-酮-1，4，5，6-四氫環(huán)戊二烯并[b]吡咯_5_甲酰胺基)-3-甲基丁酰胺基)-5- (4-氯苯氧基)-4-酮戊酸；(R)-3-(⑶-3-甲基-2-(4-酮-4，7-二氫吡喃[2，3_b]吡咯_2_甲酰胺基)丁酰 胺)-4-酮-5- (2，3，5，6-四氟苯氧基)戊酸；(R)-3-((S)-2-(6，8- 二叔丁基-4-酮-4H-苯并吡喃-2-甲酰胺基)_3_甲基丁酰胺 基)-4-酮-5- (2，3，5，6-四氯苯氧基)戊酸；(R) -5- (2，6- 二氟苯氧基)-3-(⑶-3-甲基-2- (5-甲基-3-酮-2，3-苯并二氫呋 喃-2-甲酰胺基)丁酰胺基)-4-酮戊酸；(R) -5- (2，6- 二氟苯氧基)-3- ((S) -3-甲基-2- (1-酮-1H-茚-3-甲酰胺基)丁酰胺 基)-4-酮戊酸；(R)-3-((S)-2-(6，8-二叔丁基-4-酮-1，4-二氫喹啉-2-甲酰胺基)_3_甲基丁酰胺 基)-4-酮-5-(五氟苯氧基)戊酸。
8.權(quán)利要求1 7中任一所述的化合物或其光學(xué)異構(gòu)體的制備方法，其特征在于當(dāng)R2 為H時，其反應(yīng)路線如下
9.權(quán)利要求1 7中任一所述的化合物的制備方法，其特征在于當(dāng)R2為(V6烷基時， 其反應(yīng)路線如下
10.權(quán)利要求1～7中任一所述的化合物或其光學(xué)異構(gòu)體在制備治療乙型肝炎藥物方面的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種新型半胱氨酸天冬氨酸廣譜蛋白酶抑制劑及其制備方法和用途。該抑制劑具有式I所示結(jié)構(gòu)的化合物或其光學(xué)異構(gòu)體。本發(fā)明的化合物與臨床藥物IDN-6556相比有更低的IC50，并且比動物實驗藥物Q-VD-OPH更好的IC50，因此本發(fā)明的化合物很有希望應(yīng)用于制備治療乙型肝炎藥物。
文檔編號A61K38/06GK101979403SQ201010279499
公開日2011年2月23日 申請日期2010年9月13日 優(yōu)先權(quán)日2010年9月13日
發(fā)明者季曉駿, 崔劍萍, 沈陵陵 申請人:沈陵陵