專利名稱：一類降血脂化合物及其制備方法和用途的制作方法
一類降血脂化合物及其制備方法和用途所屬領(lǐng)域本發(fā)明屬于藥物化學(xué)技術(shù)領(lǐng)域，涉及一類降血脂化合物及其制備方法和用途。
背景技術(shù)：
世界衛(wèi)生組織報告，心腦血管疾病是造成人類死亡的主要原因。我國每年因高血脂引起的高血壓、心梗、腦梗、中風(fēng)、等以每年12%的速度上升；僅中風(fēng)病人每年近350萬； 1/3的成年人血脂普遍偏高。高血脂癥引起的動脈粥樣硬化導(dǎo)致的死亡占心腦血管疾病死亡率的75%，并且在80-90%的30歲以上成年人均發(fā)現(xiàn)有動脈硬化癥狀，是人類健康的隱形殺手。另外，研究發(fā)現(xiàn)外周動脈血管疾病也是一種與血脂代謝異常相關(guān)的類冠心病。降低血脂是預(yù)防和治療這些心腦血管疾病以及肥胖等慢性疾病的根本辦法。降血脂治療一直是全球醫(yī)藥界關(guān)注的熱點，2006年調(diào)血脂類藥物的銷售額達到了 352億美元；同期我國調(diào)血脂用藥為48億元。目前臨床使用的降血脂藥物主要有①膽酸螯合劑類(楊詩杰，蘇汝好，項嵐， 喬海靈.降血脂藥的應(yīng)用現(xiàn)狀及研究進展.醫(yī)藥論壇雜志2006，27，90-92.王海勇，王林.降血脂藥物的研究進展.國外醫(yī)學(xué)藥學(xué)分冊2004，31，160-166.)；②抑制膽固醇合成或促進膽固醇代謝的藥物如HMG-CoA還原酶抑制劑(他汀類)、ACAT抑制劑及膽固醇生物合成過程中其他非關(guān)鍵酶抑制劑(Robinson JG. Simvastatin present and future perspectives. Expert OpinionPharmacotherapy 2007,8, 2159-2172.楊詩杰，蘇汝好， 項嵐，喬海靈.降血脂藥的應(yīng)用現(xiàn)狀及研究進展.醫(yī)藥論壇雜志2006，27，90-92.王海勇，王林.降血脂藥物的研究進展.國外醫(yī)學(xué)藥學(xué)分冊2004，31，160-166.)；③升高高密度脂蛋白藥物(楊詩杰，蘇汝好，項嵐，喬海靈.降血脂藥的應(yīng)用現(xiàn)狀及研究進展.醫(yī)藥論壇雜志2006，27，90-92.王海勇，王林.降血脂藥物的研究進展.國外醫(yī)學(xué)藥學(xué)分冊 2004，31，160-166. Cannon CP. High-density lipoprotein cholesteroland residual cardiometabolic risk in metabolic syndrome. Clinical Cornerstone 2007，8， S14-S23.)；④降甘油三酯類藥物如貝特類、煙酸類(楊詩杰，蘇汝好，項嵐，喬海靈.降血脂藥的應(yīng)用現(xiàn)狀及研究進展.醫(yī)藥論壇雜志2006，27，90-92.王海勇，王林.降血脂藥物的研究進展.國外醫(yī)學(xué)藥學(xué)分冊2004，31，160-166.)；⑤聯(lián)合用藥(楊詩杰，蘇汝好，項嵐， 喬海靈.降血脂藥的應(yīng)用現(xiàn)狀及研究進展.醫(yī)藥論壇雜志2006，27，90-92.)；⑥天然降血脂藥物(楊詩杰，蘇汝好，項嵐，喬海靈.降血脂藥的應(yīng)用現(xiàn)狀及研究進展.醫(yī)藥論壇雜志2006，27，90-92.王海勇，王林.降血脂藥物的研究進展.國外醫(yī)學(xué)藥學(xué)分冊2004，31， 160-166. Bhutani KK, Birari R, Kapat K. Potential anti-obesity and lipid lowering natural products :A review. Natural ProductCommunications 2007,2,331-348·)。這些降血脂藥物都存在缺點、不足和毒副作用(RobinsonJG. Simvastatin present and future perspectives. Expert Opinion Pharmacotherapy 2007,8, 2159-2172.楊 i寺杰， 蘇汝好，項嵐，喬海靈.降血脂藥的應(yīng)用現(xiàn)狀及研究進展.醫(yī)藥論壇雜志2006，27，90-92. 王海勇，王林.降血脂藥物的研究進展.國外醫(yī)學(xué)藥學(xué)分冊2004，31，160-166. CannonCP. High-density lipoprotein cholesterol and residual cardiometabolic risk inmetabolic syndrome. Clinical Cornerstone 2007,8, S14-S23. Bhutani KK, Birari R, Kapat K. Potential anti-obesity and lipid lowering natural products:A review. Natural ProductCommunications 2007，2，331-348.)，例如廣泛使用的他汀類主要副作用是造成代謝障礙，對肝臟和肌肉的雙重毒性作用。最嚴(yán)重的不良反應(yīng)是肌病橫紋肌溶解。聯(lián)合用藥時肌肉溶解力口居丨J (Phillips PS,Haas RH. Statin myopathy as a metabolic muscle disease. Expert RevCardiovasc Ther 2008，6 (7)，971—8.)。還有一部分高血月旨病人對他汀治療無效，迫切需要新型降血脂藥物(El Harchaoui K, Akdim F，Stroes ES, Trip MD,Kastelein JJ Current and fu turepharmacologic options for the management of patients unable to achieve low-densitylipoprotein-cholesterol goals with statins. Am J Cardiovasc Drugs 2008，8 (4)，233-42.)。貝特類藥物的不良反應(yīng)有胃腸反應(yīng)，嚴(yán)重的導(dǎo)致肝、腎功能損害，與他汀類聯(lián)用增加肌病危險。個別患者服藥后發(fā)生藥物性橫紋肌溶解癥，表現(xiàn)為肌肉疼痛、無力、肌肉抽搐。煙酸類藥物的不良反應(yīng)煙酸需要服用大劑量才有調(diào)節(jié)血脂作用，隨著劑量加大，副作用隨之增加，主要表現(xiàn)為紅斑、頭痛、乏力等， 部分病人還出現(xiàn)胃炎、胃潰瘍及房性心律失常、血尿酸水平增高等不良反應(yīng)。膽酸螯合劑類的不良反應(yīng)包括惡心、腹脹、便秘、腹瀉、腸梗阻等胃腸道反應(yīng)，由于胃腸道反應(yīng)較重，目前在臨床上已不大應(yīng)用。多烯類藥物易氧化成致動脈粥樣硬化的物質(zhì)，還具有抗血小板聚集作用。本發(fā)明在大量植物提取物的降血脂活性篩選基礎(chǔ)上，在活性指導(dǎo)下，我們從一種植物中分離得到了其中的活性成分——一類新型的2，6_ 二羥基苯甲酸苯乙醇酯，發(fā)現(xiàn)2， 6-二羥基苯甲酸苯乙醇酯具有顯著的降血脂活性；基于此母體化合物的結(jié)構(gòu)，本發(fā)明設(shè)計并合成了一系列類似物，活性篩選表明可應(yīng)用于降血脂治療。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一類降血脂化合物及其制備方法，以及該類化合物在降血脂方面的用途。我們在自己建立的低密度脂蛋白受體-報告基因系統(tǒng)篩選模型(天然產(chǎn)物研究與開發(fā)2005，17 (3)，316-319)上篩選具有降血脂活性的植物提取物。我們發(fā)現(xiàn)愛地草全株的乙醇提取物顯示強烈的降血脂活性。愛地草是茜草科愛地草屬植物，該屬植物有40余種， 廣布于各熱帶、亞熱帶地區(qū)；我國3種，產(chǎn)于西南部、華南、東至臺灣。從上述篩選到有降血脂活性的植物——菌草科植物愛地草(Geophila herbacea) 為原料，我們采用溶劑提取和層析方法分離并鑒定了一種新的2，6_ 二羥基苯甲酸苯乙醇酯類化合物，如下圖所示
權(quán)利要求
1.一類降血脂化合物，具有如下化學(xué)結(jié)構(gòu)式
2.權(quán)利要求1所述的降血脂化合物，其特征在于具有如下的化學(xué)結(jié)構(gòu)
3.權(quán)利要求1所述的降血脂化合物的制備方法，其特征在于從茜草科植物愛地草 Geophila herbacea中分離提取或以芳基酸和芳基醇為原料合成制得。
4.權(quán)利要求3所述的降血脂化合物的制備方法，其特征是所述從茜草科植物愛地草 Geophila herbacea中分離提取包括以下步驟a、以70%-98%的乙醇或甲醇水溶液浸提茜草科植物愛地草Geophila herbacea粗粉，得到總浸膏；b、總浸膏用水分散后，用有機溶劑乙酸乙酯或氯仿或乙醚或石油醚或苯萃取而得到萃取物；C、萃取物經(jīng)層析分離純化得到目標(biāo)化合物。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的降血脂化合物的制備方法，其特征在于所述的層析分離是采用硅膠柱層析，以石油醚或環(huán)己烷或正己烷或苯或甲苯與乙酸乙酯或丙酮或乙醚按體積比10 1 2 1混合進行洗脫，或采用氯仿或二氯甲烷與甲醇或乙醇或異丙醇或正丁醇按體積比100 1 5 1混合進行洗脫得到。
6.根據(jù)權(quán)利要求3所述的降血脂化合物的制備方法，其特征在于所述以芳基酸和芳基醇為原料合成目標(biāo)產(chǎn)物包括以下幾個步驟a、以2，6_二甲基苯甲酸和苯乙醇為原料，以二氯甲烷、氯仿、二甲基甲酰胺、乙氰、四氫呋喃、二氧六環(huán)、乙酸乙酯中之任意一種或幾種為溶劑，在0°C 回流溫度條件下，攪拌 1 12小時；b、反應(yīng)完畢后，將全部反應(yīng)液過濾；c、過濾后所得的濾液濃縮后，通過硅膠柱層析或直接濃縮、結(jié)晶獲得2，6-二甲基苯甲酸苯乙醇酯；d、將所得的2，6-二甲基苯甲酸苯乙醇酯溶解于二氯甲烷或氯仿中，室溫攪拌，分批加入1 1. 5當(dāng)量的AlCl3，室溫攪拌，TLC檢測，反應(yīng)完全后，將反應(yīng)液緩慢傾入水中，萃取分離得到有機層，將有機層濃縮至干，通過硅膠柱層析或直接濃縮、結(jié)晶得2-羥基-6-甲氧基苯甲酸苯乙醇酯；e、將所得的2-羥基-6-甲氧基苯甲酸苯乙醇酯溶解于二氯甲烷或氯仿中，室溫攪拌， 分批加入2 3當(dāng)量的AlCl3，室溫攪拌，TLC檢測，反應(yīng)完全后，將反應(yīng)液緩慢傾入水中，萃取分離得到有機層，將有機層濃縮至干，通過硅膠柱層析或直接濃縮、結(jié)晶得2，6_ 二羥基苯甲酸苯乙醇酯。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的降血脂化合物的制備方法，其特征是步驟a的反應(yīng)體系中， 加入二環(huán)己基碳二酰亞胺或1-(3- 二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺和N，N- 二甲基4-氨基吡啶。
8.根據(jù)權(quán)利要求6或7所述的降血脂化合物的制備方法，其特征是步驟c、d、e中，采用硅膠柱層析，以石油醚或環(huán)己烷或正己烷或苯或甲苯與乙酸乙酯或丙酮或乙醚按體積比 10 1 2 1混合進行洗脫，或采用氯仿或二氯甲烷與甲醇或乙醇或異丙醇或正丁醇按體積比100 1 5 1混合進行洗脫得到。
9.權(quán)利要求1所述的降血脂化合物在制備降血脂藥物中的用途。
全文摘要
本發(fā)明屬于藥物化學(xué)技術(shù)領(lǐng)域，涉及一類降血脂化合物及其制備方法和用途。本發(fā)明降血脂活性的新型化合物是以茜草科植物愛地草(Geophilaherbacea)為原料，經(jīng)溶劑提取和層析方法分離并鑒定得到的一種新的2,6-二羥基苯甲酸苯乙醇酯；以取代的芳基酸和取代的芳基醇為原料，在催化劑的作用下，在合適的溶劑中，一定的溫度下進行反應(yīng)，生成產(chǎn)物2,6-二羥基苯甲酸苯乙醇酯及類似物；該類化合物在降血脂模型上顯示明顯的降血脂作用，可應(yīng)用于制備降血脂新藥。本發(fā)明所公開的提取分離方法、合成制備方法，反應(yīng)條件溫和、易操作、收率高。
文檔編號A61K31/235GK102399148SQ20101028118
公開日2012年4月4日 申請日期2010年9月14日 優(yōu)先權(quán)日2010年9月14日
發(fā)明者張國林, 羅應(yīng)剛 申請人:中國科學(xué)院成都生物研究所