專利名稱：一種眼用原位凝膠的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種眼用原位凝膠組合物。
背景技術(shù)：
準(zhǔn)分子激光原位角膜磨鑲術(shù)(LASIK)由于術(shù)后反應(yīng)輕、安全性高、預(yù)測性好等優(yōu) 點是目前角膜屈光手術(shù)中的主流術(shù)式。但術(shù)后6個月內(nèi)幾乎50%的病例出現(xiàn)干眼癥狀，部 分患者有異物感等不適，不同程度地影響了患者對手術(shù)的滿意度。研究發(fā)現(xiàn)這些癥狀體征 的出現(xiàn)與術(shù)中在切開角膜瓣、切削角膜基質(zhì)的同時，不同程度地?fù)p傷了角膜神經(jīng)有關(guān)。促角 膜神經(jīng)損傷修復(fù)的藥物研究是目前的研究熱點。神經(jīng)生長因子(NGF)是神經(jīng)營養(yǎng)因子中最早被發(fā)現(xiàn)，目前研究最為透徹的，具有 神經(jīng)元營養(yǎng)和促突起生長雙重生物學(xué)功能的一種神經(jīng)細(xì)胞生長調(diào)節(jié)因子，它對中樞及周圍 神經(jīng)元的發(fā)育、分化、生長、再生和功能特性的表達(dá)均具有重要的調(diào)控作用。神經(jīng)生長因子 是具有促進(jìn)神經(jīng)元存活、分化以及受損神經(jīng)再生修復(fù)作用的生物活性蛋白，是人體內(nèi)重要 的生物活性物質(zhì)之一，其對促進(jìn)和維持人體生命功能起重要作用。它是目前治療神經(jīng)損傷 理想的有效藥物，其作用主要在于提高受損神經(jīng)細(xì)胞的存活率，促進(jìn)受損神經(jīng)纖維沿正確 的方向生長，趨使生長的神經(jīng)纖維定位于靶細(xì)胞，形成功能性連接。國內(nèi)外在臨床上越來越 廣泛地應(yīng)用NGF作為各種神經(jīng)損傷修復(fù)，包括外傷性、生理性(老年)神經(jīng)損傷修復(fù)的手 段，而且是目前國內(nèi)外用于神經(jīng)損傷治療的唯一有效生物制劑。目前，臨床使用的NGF為注射劑，使用不便，需經(jīng)訓(xùn)練的專業(yè)人士參與，極大地限 制了其在臨床上的應(yīng)用，且大部分生物活性在傳導(dǎo)過程中降解失活而不能使NGF達(dá)到應(yīng)有 的最佳治療效果。臨床上使用的眼用局部給藥劑型滴眼液，占眼用制劑60%以上，使用方便、價格 低廉。但滯留時間短、生物利用度低。人正常淚液容量約為7μ1，若不眨眼，可容納30μ1 左右的液體。一般的滴眼液，估計約有70%的藥液從眼溢出而造成損失，若眨眼將有90% 的藥液損失。溢出的藥液大部分沿面頰流下，或經(jīng)鼻淚管進(jìn)入鼻腔或消化道最終被全身吸 收。水凝膠，延長藥物在眼部的滯留時間，提高生物利用度。但此類凝膠分劑量不準(zhǔn)確，且 給藥不方便。眼膏，較長的藥物滯留時間，但因其劑量不準(zhǔn)確、易引起糊視和眼瞼起殼導(dǎo)致 患者順應(yīng)性差，而且通常只能睡前使用。脂質(zhì)體，具有增加角膜通透性、緩釋和降低毒性反 應(yīng)等優(yōu)點。但其載藥量低，穩(wěn)定性差，無菌化大工業(yè)生產(chǎn)成本高，技術(shù)上有難度。眼用原位凝膠以液體狀態(tài)給藥后，立即在用藥部位發(fā)生相轉(zhuǎn)變，形成半固體凝膠 狀態(tài)的眼用制劑。FDA已批準(zhǔn)了一個此類產(chǎn)品馬來酸噻嗎洛爾凝膠，PDR已收載。還有兩 個采用泊洛沙姆407制備的人工淚液眼用原位凝膠已在澳大利亞和日本上市。和傳統(tǒng)眼用 局部給藥劑型相比，眼用原位凝膠具有以下特點(1)較好的生物黏附性，較長時間地與眼 部緊密接觸，克服了傳統(tǒng)制劑會很快被眼淚沖刷而無法達(dá)到有效藥物濃度的缺點，提高了 生物利用度。(2)組織相容性好，使用方便，減少了給藥頻率，患者順應(yīng)性提高。(3)三維網(wǎng) 狀結(jié)構(gòu)高度親水，可將藥物束縛于其中或其間隙中，控制藥物釋放。(4)理化性能特殊，因其在體外條件下呈易流動的液體狀態(tài)，故易灌裝，便于工業(yè)化生產(chǎn)。(5)給藥劑量準(zhǔn)確，長期給 藥也不易引起全身毒性和不良反應(yīng)。(6)較好的生物黏附性，較長時間地與眼部緊密接觸， 克服了傳統(tǒng)制劑會很快被眼淚沖刷而無法達(dá)到有效藥物濃度的缺點，提高了生物利用度。但是目前還沒有一種包含有神經(jīng)生長因子的眼用原位凝膠。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題在于，提供一種包含有神經(jīng)生長因子的眼用原位凝 膠。之所以迄今為止市場上仍舊沒有出現(xiàn)包含有神經(jīng)生長因子的眼用原位凝膠，是因 為還沒有找到一種合適的配比，使得包含有神經(jīng)生長因子的眼用原位凝膠在進(jìn)入眼部之前 為液體，而在進(jìn)入眼睛之后成為穩(wěn)定的半固體凝膠狀態(tài)。本發(fā)明人成功開發(fā)出了這種包含有神經(jīng)生長因子的眼用原位凝膠。為了解決上述技術(shù)問題，本發(fā)明提供如下的技術(shù)方案一種眼用原位凝膠組合物，包括神經(jīng)生長因子50 μ g/ml 400 μ g/ml ；穩(wěn)定劑lmg/ml 20mg/ml ；離子敏感型凝膠3mg/ml 10mg/ml ；水；該原位凝膠組合物的pH值為4. 5 7. 5。優(yōu)選地，所述穩(wěn)定劑為氨基酸。優(yōu)選地，所述穩(wěn)定劑為氨基酸與非離子表面活性劑的混合物。優(yōu)選地，所述穩(wěn)定劑為氨基酸與醋酸鹽。優(yōu)選地，所述氨基酸為丙氨酸、甘氨酸和精氨酸的混合物。優(yōu)選地，還包括pH值緩沖劑。優(yōu)選地，所述pH值緩沖劑為磷酸鹽、醋酸鹽、枸櫞酸及鹽、碳酸鹽。優(yōu)選地，離子敏感型凝膠選自結(jié)冷膠。優(yōu)選地，該原位凝膠組合物在體外呈液體狀態(tài)，滴入眼內(nèi)形成凝膠。優(yōu)選地，還包括防腐劑。優(yōu)選地，所述防腐劑選自選自苯甲醇、苯酚、間甲酚、羥苯甲酸甲酯和羥苯甲酸丙 酯、三氯叔丁胺醇、苯扎氯銨、苯扎溴胺、洗必泰。優(yōu)選地，所述防腐劑的量為Omg/ml 100mg/ml。優(yōu)選地，還包括滲透壓調(diào)節(jié)劑。優(yōu)選地，所述滲透壓調(diào)節(jié)劑選自甘露醇、山梨醇、氯化鈉、枸櫞酸鈉。優(yōu)選地，還包括醫(yī)用親水高分子材料，所述醫(yī)用親水高分子材料中含有以下物質(zhì) 中的一種或幾種甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、羥丙基甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、泊洛 沙姆、聚乙烯醇、透明質(zhì)酸鈉、殼聚糖、甘油磷酸鈉。在本發(fā)明中，通過使用上述的組成和配比，以及控制原位凝膠組合物的PH值在一 定的范圍之內(nèi)，可以得到包含有神經(jīng)生長因子的眼用原位凝膠制劑。該制劑在常溫狀態(tài)下 保存時，該制劑為液態(tài)，在進(jìn)入眼睛之后就成為穩(wěn)定的半固體凝膠狀態(tài)。
同等劑量的NGF眼用原位凝膠和普通NGF滴眼液相比，NGF眼用原位凝膠給藥一 次可達(dá)普通NGF滴眼液給藥三次相同效力。
具體實施例方式為了本領(lǐng)域的技術(shù)人員能夠更好地理解本發(fā)明的技術(shù)方案，下面將對本發(fā)明的技 術(shù)方案做出進(jìn)一步的闡述。本發(fā)明提供的第1個技術(shù)方案是，一種眼用原位凝膠組合物，包括神經(jīng)生長因子50 μ g/ml 400 μ g/ml ；穩(wěn)定劑lmg/ml 20mg/ml ；離子敏感型凝膠3mg/ml 10mg/ml ；水；該原位凝膠組合物的pH值為4. 5 7. 5。其中，μ g/ml為微克/毫升。在上述的技術(shù)方案中，使用離子敏感型凝膠的眼用原位凝膠組合物的性能，要優(yōu) 于使用溫度敏感型凝膠的眼用原位凝膠組合物的性能。溫度敏感型凝膠，在使用前，有可能 在運輸和存儲過程中因環(huán)境溫度的升高而凝膠化。而離子敏感型凝膠，不受環(huán)境溫度的影 響，且減少了凝膠基質(zhì)的用量。因而在灌裝、運輸、儲存方面有很好的優(yōu)越性。在本發(fā)明中，通過使用上述的組成和配比，以及控制原位凝膠組合物的PH值在一 定的范圍之內(nèi)，可以得到包含有神經(jīng)生長因子的眼用原位凝膠制劑。該制劑在常溫保存時， 該制劑為液態(tài)，在進(jìn)入眼睛之后就成為穩(wěn)定的半固體凝膠狀態(tài)。對于其中的離子敏感型凝 膠，例如選自結(jié)冷膠。其中，所述神經(jīng)生長因子的英文是nerve growth factor，在本發(fā)明中也簡稱為 NGF。NGF是，由效應(yīng)神經(jīng)元支配的靶組織細(xì)胞所合成和分泌的具有神經(jīng)元營養(yǎng)和促突起生 長雙重生物學(xué)功能的一種神經(jīng)細(xì)胞生長調(diào)節(jié)因子。能維持感覺、交感神經(jīng)元存活，促進(jìn)受損 神經(jīng)纖維修復(fù)，淋巴細(xì)胞、單核細(xì)胞和中性粒細(xì)胞增殖、分化，傷口愈合等。目前的神經(jīng)生長因子主要是鼠源的，和從人胎盤中提取的，即人源的，而目前上市 的只有鼠源的NGF，人源的沒有拿到批件。國外沒有上市的NGF品種，國內(nèi)拿到生產(chǎn)批件的 廠家有麗珠集團(tuán)麗珠制藥廠，產(chǎn)品規(guī)格30μ g(生物活性不低于15000AU)/瓶，注射劑； 廈門北大之路生物工程有限公司，規(guī)格:18yg(彡9000AU)/支，注射劑、6000Αυ(12μβ)/ 瓶，凍干制劑、2000AU(4y g)/支，凍干制劑；武漢海特生物制藥股份有限公司，規(guī)格 20 μ g (彡9000AU) /支，粉針劑。本發(fā)明提供的第2個技術(shù)方案是對第1個技術(shù)方案的改進(jìn)，改進(jìn)之處在于，所述穩(wěn) 定劑為氨基酸。在本發(fā)明中不采用人血清白蛋白，因為人血清白蛋白與其他成分之間的相 容性不好。本發(fā)明提供的第3個技術(shù)方案是對第1個技術(shù)方案的改進(jìn)，改進(jìn)之處在于，所述穩(wěn) 定劑為氨基酸與非離子表面活性劑的混合物。本發(fā)明提供的第4個技術(shù)方案是對第1個技術(shù)方案的改進(jìn)，改進(jìn)之處在于，所述穩(wěn) 定劑為氨基酸與醋酸鹽。本發(fā)明提供的第5個技術(shù)方案是對第2 4個技術(shù)方案的改進(jìn)，改進(jìn)之處在于，所述氨基酸為丙氨酸、甘氨酸和精氨酸的混合物。當(dāng)所述氨基酸為丙氨酸、甘氨酸和精氨酸的 混合物時，則更加容易得到相容性優(yōu)異的眼用原位凝膠制劑。本發(fā)明提供的第6個技術(shù)方案是對第1 5個技術(shù)方案的改進(jìn)，改進(jìn)之處在于， 還包括PH值緩沖劑。pH值緩沖劑的使用，可以使得本發(fā)明的眼用原位凝膠組合物的pH值 較為穩(wěn)定，也就是說，當(dāng)引入酸性或者堿性的添加物質(zhì)時，本發(fā)明的眼用原位凝膠組合的PH 值變化小，這對于眼用原位凝膠制劑的配方選擇提供了極大的自由度。不像以前的技術(shù)中， 在眼用原位凝膠組合物中各組分之間存在微妙的平衡，一旦此平衡被打破，那么將很難再 次恢復(fù)，這就使得眼用原位凝膠制劑的制備和研究必須在非常精確的條件下進(jìn)行。本發(fā)明提供的第7個技術(shù)方案是對第6個技術(shù)方案的改進(jìn)，改進(jìn)之處在于，所述pH 值緩沖劑為磷酸鹽、醋酸鹽、枸櫞酸及鹽、碳酸鹽。雖然PH值緩沖劑的種類并沒有特別的限 制，只要能夠用在醫(yī)藥領(lǐng)域即可，但是優(yōu)選使用上述的PH值緩沖劑。所述離子敏感型凝膠選自結(jié)冷膠，與淚液中Ca2H等金屬離子絡(luò)合形成穩(wěn)定 的氫鍵，而呈凝膠狀態(tài)。同溫度敏感型凝膠相比，不會因環(huán)境溫度的升高而凝膠化，方便灌 裝、運輸和存儲。在凍干粉復(fù)溶過程中，本發(fā)明利用結(jié)冷膠制備的結(jié)冷膠凝膠顯現(xiàn)出了很好 的優(yōu)越性，同泊洛沙姆、羥丙甲纖維素等高分子材料形成的凝膠相比，結(jié)冷膠凝膠極大縮短 了復(fù)溶時間，且復(fù)溶效果好，性能穩(wěn)定。本發(fā)明提供的第8個技術(shù)方案是對第1 7個技術(shù)方案的改進(jìn)，改進(jìn)之處在于，離 子敏感型凝膠選自結(jié)冷膠(Geimm gum)。本發(fā)明提供的第9個技術(shù)方案是對第1 8個技術(shù)方案的改進(jìn)，改進(jìn)之處在于，該 組合物還包括防腐劑。對于醫(yī)用組合物，保持藥物的特性有利于醫(yī)用組合物的貯藏，所以優(yōu) 選還包括防腐劑。本發(fā)明提供的第10個技術(shù)方案是對第9個技術(shù)方案的改進(jìn)，改進(jìn)之處在于，所述 防腐劑選自選自苯甲醇、苯酚、間甲酚、羥苯甲酸甲酯和羥苯甲酸丙酯、三氯叔丁胺醇、苯扎 氯銨、苯扎溴胺、洗必泰。本發(fā)明中所使用的防腐劑的引入并沒有特別的限制，只要不影響 本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題即可。在此前提下，優(yōu)選使用上述類型的防腐劑。本發(fā)明提供的第11個技術(shù)方案是對第9和10個技術(shù)方案的改進(jìn)，改進(jìn)之處在于， 所述防腐劑的量為Omg/ml 100mg/ml。防腐劑的量只要能夠起到防腐劑的作用即可，所以 優(yōu)選為100mg/ml以下，更優(yōu)選為50mg/ml以下，也可以采用25mg/ml以下。在能夠起到防 腐劑作用的前提下，要盡量少地添加防腐劑。本發(fā)明提供的第12個技術(shù)方案是對第1 11個技術(shù)方案的改進(jìn)，改進(jìn)之處在于， 還包括滲透壓調(diào)節(jié)劑。本發(fā)明提供的第13個技術(shù)方案是對第12個技術(shù)方案的改進(jìn)，改進(jìn)之處在于，所述 滲透壓調(diào)節(jié)劑選自甘露醇、山梨醇、氯化鈉、枸櫞酸鈉。本發(fā)明提供的第14個技術(shù)方案是對第1 13個技術(shù)方案的改進(jìn)，改進(jìn)之處在于， 還包括醫(yī)用親水高分子材料，所述醫(yī)用親水高分子材料中含有以下物質(zhì)中的至少一種甲 基纖維素、羧甲基纖維素鈉、羥丙基甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、泊洛沙姆、聚乙烯醇、透 明質(zhì)酸鈉、殼聚糖、甘油磷酸鈉。以上對本發(fā)明所提供的技術(shù)方案進(jìn)行了說明，下面結(jié)合給出具體的實施例，但是 本發(fā)明的保護(hù)范圍并不限于這些實施例。
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實施例1本實施例的配比如下表所示
[
權(quán)利要求
一種眼用原位凝膠組合物，包括神經(jīng)生長因子 50μg/ml～400μg/ml；穩(wěn)定劑1mg/ml～20mg/ml；離子敏感型凝膠3mg/ml～10mg/ml；水；該原位凝膠組合物的pH值為4.5～7.5。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的眼用原位凝膠組合物，其特征在于，所述穩(wěn)定劑為氨基酸。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的眼用原位凝膠組合物，其特征在于，所述穩(wěn)定劑為氨基酸與 非離子表面活性劑的混合物。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的眼用原位凝膠組合物，其特征在于，所述穩(wěn)定劑為氨基酸與 醋酸鹽。
5.根據(jù)權(quán)利要求2 4的任意一項所述的眼用原位凝膠組合物，其特征在于，所述氨基 酸為丙氨酸、甘氨酸和精氨酸的混合物。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的眼用原位凝膠組合物，其特征在于，還包括PH值緩沖劑。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的眼用原位凝膠組合物，其特征在于，所述pH值緩沖劑為磷酸 鹽、醋酸鹽、枸櫞酸及鹽、碳酸鹽。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的眼用原位凝膠組合物，其特征在于，所述離子敏感型凝膠選 自結(jié)冷膠(Geuam gum)。
9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的眼用原位凝膠組合物，其特征在于，還包括防腐劑。
10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的眼用原位凝膠組合物，其特征在于，所述防腐劑選自選自苯 甲醇、苯酚、間甲酚、羥苯甲酸甲酯和羥苯甲酸丙酯、三氯叔丁胺醇、苯扎氯銨、苯扎溴胺、洗 必泰。
11.根據(jù)權(quán)利要求9或10所述的眼用原位凝膠組合物，其特征在于，所述防腐劑的量為 Omg/ml 100mg/mlo
12.根據(jù)權(quán)利要求1所述的眼用原位凝膠組合物，其特征在于，還包括滲透壓調(diào)節(jié)劑。
13.根據(jù)權(quán)利要求12所述的眼用原位凝膠組合物，其特征在于，所述滲透壓調(diào)節(jié)劑選 自甘露醇、山梨醇、氯化鈉、枸櫞酸鈉。
14.根據(jù)權(quán)利要求1所述的眼用原位凝膠組合物，其特征在于，還包括醫(yī)用親水高分子 材料，所述醫(yī)用親水高分子材料中含有以下物質(zhì)中的至少一種甲基纖維素、羧甲基纖維素 鈉、羥丙基甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、泊洛沙姆、聚乙烯醇、透明質(zhì)酸鈉、殼聚糖、甘油磷 酸鈉。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種眼用原位凝膠組合物。該眼用原位凝膠組合物，包括神經(jīng)生長因子50μg/ml～400μg/ml；穩(wěn)定劑1mg/ml～20mg/ml；離子敏感型凝膠3mg/ml～10mg/ml；水；該原位凝膠組合物的pH值為4.5～7.5。在本發(fā)明中，通過使用上述的組成和配比，以及控制原位凝膠組合物的pH值在一定的范圍之內(nèi)，可以得到包含有神經(jīng)生長因子的眼用原位凝膠制劑。該制劑在常溫狀態(tài)下保存時，該制劑為液態(tài)，在進(jìn)入眼睛之后就成為穩(wěn)定的半固體凝膠狀態(tài)。
文檔編號A61K47/32GK101972470SQ20101028125
公開日2011年2月16日 申請日期2010年9月13日 優(yōu)先權(quán)日2010年9月13日
發(fā)明者周志文, 潘鐵成, 蔣立新, 譚劍平 申請人:舒泰神(北京)生物制藥股份有限公司