專(zhuān)利名稱：一種眼用原位凝膠的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種眼用原位凝膠組合物。
背景技術(shù)：
準(zhǔn)分子激光原位角膜磨鑲術(shù)(LASIK)由于術(shù)后反應(yīng)輕、安全性高、預(yù)測(cè)性好等優(yōu) 點(diǎn)是目前角膜屈光手術(shù)中的主流術(shù)式。但術(shù)后6個(gè)月內(nèi)幾乎50%的病例出現(xiàn)干眼癥狀，部 分患者有異物感等不適，不同程度地影響了患者對(duì)手術(shù)的滿意度。研究發(fā)現(xiàn)這些癥狀體征 的出現(xiàn)與術(shù)中在切開(kāi)角膜瓣、切削角膜基質(zhì)的同時(shí)，不同程度地?fù)p傷了角膜神經(jīng)有關(guān)。促角 膜神經(jīng)損傷修復(fù)的藥物研究是目前的研究熱點(diǎn)。神經(jīng)生長(zhǎng)因子(NGF)是神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子中最早被發(fā)現(xiàn)，目前研究最為透徹的，具有 神經(jīng)元營(yíng)養(yǎng)和促突起生長(zhǎng)雙重生物學(xué)功能的一種神經(jīng)細(xì)胞生長(zhǎng)調(diào)節(jié)因子，它對(duì)中樞及周?chē)?神經(jīng)元的發(fā)育、分化、生長(zhǎng)、再生和功能特性的表達(dá)均具有重要的調(diào)控作用。神經(jīng)生長(zhǎng)因子 是具有促進(jìn)神經(jīng)元存活、分化以及受損神經(jīng)再生修復(fù)作用的生物活性蛋白，是人體內(nèi)重要 的生物活性物質(zhì)之一，其對(duì)促進(jìn)和維持人體生命功能起重要作用。它是目前治療神經(jīng)損傷 理想的有效藥物，其作用主要在于提高受損神經(jīng)細(xì)胞的存活率，促進(jìn)受損神經(jīng)纖維沿正確 的方向生長(zhǎng)，趨使生長(zhǎng)的神經(jīng)纖維定位于靶細(xì)胞，形成功能性連接。國(guó)內(nèi)外在臨床上越來(lái)越 廣泛地應(yīng)用NGF作為各種神經(jīng)損傷修復(fù)，包括外傷性、生理性(老年)神經(jīng)損傷修復(fù)的手 段，而且是目前國(guó)內(nèi)外用于神經(jīng)損傷治療的唯一有效生物制劑。目前，臨床使用的NGF為注射劑，使用不便，需經(jīng)訓(xùn)練的專(zhuān)業(yè)人士參與，極大地限 制了其在臨床上的應(yīng)用，且大部分生物活性在傳導(dǎo)過(guò)程中降解失活而不能使NGF達(dá)到應(yīng)有 的最佳治療效果。臨床上使用的眼用局部給藥劑型滴眼液，占眼用制劑60%以上，使用方便、價(jià)格 低廉。但滯留時(shí)間短、生物利用度低。人正常淚液容量約為7μ1，若不眨眼，可容納30μ1 左右的液體。一般的滴眼液，估計(jì)約有70%的藥液從眼溢出而造成損失，若眨眼將有90% 的藥液損失。溢出的藥液大部分沿面頰流下，或經(jīng)鼻淚管進(jìn)入鼻腔或消化道最終被全身吸 收。水凝膠，延長(zhǎng)藥物在眼部的滯留時(shí)間，提高生物利用度。但此類(lèi)凝膠分劑量不準(zhǔn)確，且 給藥不方便。眼膏，較長(zhǎng)的藥物滯留時(shí)間，但因其劑量不準(zhǔn)確、易引起糊視和眼瞼起殼導(dǎo)致 患者順應(yīng)性差，而且通常只能睡前使用。脂質(zhì)體，具有增加角膜通透性、緩釋和降低毒性反 應(yīng)等優(yōu)點(diǎn)。但其載藥量低，穩(wěn)定性差，無(wú)菌化大工業(yè)生產(chǎn)成本高，技術(shù)上有難度。眼用原位凝膠以液體狀態(tài)給藥后，立即在用藥部位發(fā)生相轉(zhuǎn)變，形成半固體凝膠 狀態(tài)的眼用制劑。FDA已批準(zhǔn)了一個(gè)此類(lèi)產(chǎn)品馬來(lái)酸噻嗎洛爾凝膠，PDR已收載。還有兩 個(gè)采用泊洛沙姆407制備的人工淚液眼用原位凝膠已在澳大利亞和日本上市。和傳統(tǒng)眼用 局部給藥劑型相比，眼用原位凝膠具有以下特點(diǎn)(1)較好的生物黏附性，較長(zhǎng)時(shí)間地與眼 部緊密接觸，克服了傳統(tǒng)制劑會(huì)很快被眼淚沖刷而無(wú)法達(dá)到有效藥物濃度的缺點(diǎn)，提高了 生物利用度。(2)組織相容性好，使用方便，減少了給藥頻率，患者順應(yīng)性提高。(3)三維網(wǎng) 狀結(jié)構(gòu)高度親水，可將藥物束縛于其中或其間隙中，控制藥物釋放。(4)理化性能特殊，因其在體外條件下呈易流動(dòng)的液體狀態(tài)，故易灌裝，便于工業(yè)化生產(chǎn)。(5)給藥劑量準(zhǔn)確，長(zhǎng)期給 藥也不易引起全身毒性和不良反應(yīng)。(6)較好的生物黏附性，較長(zhǎng)時(shí)間地與眼部緊密接觸， 克服了傳統(tǒng)制劑會(huì)很快被眼淚沖刷而無(wú)法達(dá)到有效藥物濃度的缺點(diǎn)，提高了生物利用度。但是目前還沒(méi)有一種包含有神經(jīng)生長(zhǎng)因子的眼用原位凝膠。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明所要解決的技術(shù)問(wèn)題在于，提供一種包含有神經(jīng)生長(zhǎng)因子的眼用原位凝 膠。之所以迄今為止市場(chǎng)上仍舊沒(méi)有出現(xiàn)包含有神經(jīng)生長(zhǎng)因子的眼用原位凝膠，是因 為還沒(méi)有找到一種合適的配比，使得包含有神經(jīng)生長(zhǎng)因子的眼用原位凝膠在進(jìn)入眼部之前 為液體，而在進(jìn)入眼睛之后成為穩(wěn)定的半固體凝膠狀態(tài)。本發(fā)明人成功開(kāi)發(fā)出了這種包含有神經(jīng)生長(zhǎng)因子的眼用原位凝膠。為了解決上述技術(shù)問(wèn)題，本發(fā)明提供如下的技術(shù)方案一種眼用原位凝膠組合物，包括神經(jīng)生長(zhǎng)因子50 μ g/ml 400 μ g/ml ；穩(wěn)定劑lmg/ml 20mg/ml ；溫度敏感型凝膠5mg/ml 400mg/ml ；水；該原位凝膠組合物的pH值為4. 5 7. 5。優(yōu)選地，所述穩(wěn)定劑為氨基酸。優(yōu)選地，所述穩(wěn)定劑為氨基酸與非離子表面活性劑的混合物。優(yōu)選地，所述穩(wěn)定劑為氨基酸與醋酸鹽。優(yōu)選地，所述氨基酸為丙氨酸、甘氨酸和精氨酸的混合物。優(yōu)選地，還包括pH值緩沖劑。優(yōu)選地，所述pH值緩沖劑為磷酸鹽、醋酸鹽、枸櫞酸及鹽、碳酸鹽。優(yōu)選地，溫度敏感型凝膠選自泊洛沙姆407、泊洛沙姆188、殼聚糖及其衍生物。優(yōu)選地，該原位凝膠組合物在體外呈液體狀態(tài)，滴入眼內(nèi)形成凝膠。優(yōu)選地，還包括防腐劑。優(yōu)選地，所述防腐劑選自選自苯甲醇、苯酚、間甲酚、羥苯甲酸甲酯和羥苯甲酸丙 酯、三氯叔丁胺醇、苯扎氯銨、苯扎溴胺、洗必泰。優(yōu)選地，所述防腐劑的量為Omg/ml 100mg/ml。優(yōu)選地，還包括滲透壓調(diào)節(jié)劑。優(yōu)選地，所述滲透壓調(diào)節(jié)劑選自甘露醇、山梨醇、氯化鈉、枸櫞酸鈉。優(yōu)選地，還包括醫(yī)用親水高分子材料，所述醫(yī)用親水高分子材料中含有以下物質(zhì) 中的一種或幾種甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、羥丙基甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙 烯醇、透明質(zhì)酸鈉、甘油磷酸鈉。在本發(fā)明中，通過(guò)使用上述的組成和配比，以及控制原位凝膠組合物的PH值在一 定的范圍之內(nèi)，可以得到包含有神經(jīng)生長(zhǎng)因子的眼用原位凝膠制劑。該制劑在常溫狀態(tài)下 保存時(shí)，該制劑為液態(tài)，在進(jìn)入眼睛之后就成為穩(wěn)定的半固體凝膠狀態(tài)。
同等劑量的NGF眼用原位凝膠和普通NGF滴眼液相比，NGF眼用原位凝膠給藥一 次可達(dá)普通NGF滴眼液給藥三次相同效力。
具體實(shí)施例方式為了本領(lǐng)域的技術(shù)人員能夠更好地理解本發(fā)明的技術(shù)方案，下面將對(duì)本發(fā)明的技 術(shù)方案做出進(jìn)一步的闡述。本發(fā)明提供的第1個(gè)技術(shù)方案是，一種眼用原位凝膠組合物，包括神經(jīng)生長(zhǎng)因子50 μ g/ml 400 μ g/ml ；穩(wěn)定劑lmg/ml 20mg/ml ；溫度敏感型凝膠5mg/ml 400mg/ml ；水；該原位凝膠組合物的pH值為4. 5 7. 5。其中，μ g/ml為微克/毫升。在本發(fā)明中，通過(guò)使用上述的組成和配比，以及控制原位凝膠組合物的PH值在一 定的范圍之內(nèi)，可以得到包含有神經(jīng)生長(zhǎng)因子的眼用原位凝膠制劑。該制劑在常溫狀態(tài)下， 例如不超過(guò)30°C的條件下保存時(shí)，該制劑為液態(tài)，在進(jìn)入眼睛之后就成為穩(wěn)定的半固體凝 膠狀態(tài)。對(duì)于其中的溫度敏感型凝膠，例如選自泊洛沙姆407、泊洛沙姆188、殼聚糖及其 衍生物。其中，所述神經(jīng)生長(zhǎng)因子的英文是nerve growth factor，在本發(fā)明中也簡(jiǎn)稱為 NGF。NGF是，由效應(yīng)神經(jīng)元支配的靶組織細(xì)胞所合成和分泌的具有神經(jīng)元營(yíng)養(yǎng)和促突起生 長(zhǎng)雙重生物學(xué)功能的一種神經(jīng)細(xì)胞生長(zhǎng)調(diào)節(jié)因子。能維持感覺(jué)、交感神經(jīng)元存活，促進(jìn)受損 神經(jīng)纖維修復(fù)，淋巴細(xì)胞、單核細(xì)胞和中性粒細(xì)胞增殖、分化，傷口愈合等。目前的神經(jīng)生長(zhǎng)因子主要是鼠源的，和從人胎盤(pán)中提取的，即人源的，而目前上市 的只有鼠源的NGF，人源的沒(méi)有拿到批件。國(guó)外沒(méi)有上市的NGF品種，國(guó)內(nèi)拿到生產(chǎn)批件的 廠家有麗珠集團(tuán)麗珠制藥廠，產(chǎn)品規(guī)格30μ g(生物活性不低于15000AU)/瓶，注射劑； 廈門(mén)北大之路生物工程有限公司，規(guī)格:18yg(彡9000AU)/支，注射劑、6000Αυ(12μβ)/ 瓶，凍干制劑、2000AU(4y g)/支，凍干制劑；武漢海特生物制藥股份有限公司，規(guī)格 20 μ g (彡9000AU) /支，粉針劑。本發(fā)明提供的第2個(gè)技術(shù)方案是對(duì)第1個(gè)技術(shù)方案的改進(jìn)，改進(jìn)之處在于，所述穩(wěn) 定劑為氨基酸。在本發(fā)明中不采用人血清白蛋白，因?yàn)槿搜灏椎鞍着c其他成分之間的相 容性不好。本發(fā)明提供的第3個(gè)技術(shù)方案是對(duì)第1個(gè)技術(shù)方案的改進(jìn)，改進(jìn)之處在于，所述穩(wěn) 定劑為氨基酸與非離子表面活性劑的混合物。本發(fā)明提供的第4個(gè)技術(shù)方案是對(duì)第1個(gè)技術(shù)方案的改進(jìn)，改進(jìn)之處在于，所述穩(wěn) 定劑為氨基酸與醋酸鹽。本發(fā)明提供的第5個(gè)技術(shù)方案是對(duì)第2 4個(gè)技術(shù)方案的改進(jìn)，改進(jìn)之處在于，所 述氨基酸為丙氨酸、甘氨酸和精氨酸的混合物。當(dāng)所述氨基酸為丙氨酸、甘氨酸和精氨酸的 混合物時(shí)，則更加容易得到相容性優(yōu)異的眼用原位凝膠制劑。本發(fā)明提供的第6個(gè)技術(shù)方案是對(duì)第1 5個(gè)技術(shù)方案的改進(jìn)，改進(jìn)之處在于，還包括PH值緩沖劑。pH值緩沖劑的使用，可以使得本發(fā)明的眼用原位凝膠組合物的pH值 較為穩(wěn)定，也就是說(shuō)，當(dāng)引入酸性或者堿性的添加物質(zhì)時(shí)，本發(fā)明的眼用原位凝膠組合的PH 值變化小，這對(duì)于眼用原位凝膠制劑的配方選擇提供了極大的自由度。不像以前的技術(shù)中， 在眼用原位凝膠組合物中各組分之間存在微妙的平衡，一旦此平衡被打破，那么將很難再 次恢復(fù)，這就使得眼用原位凝膠制劑的制備和研究必須在非常精確的條件下進(jìn)行。本發(fā)明提供的第7個(gè)技術(shù)方案是對(duì)第6個(gè)技術(shù)方案的改進(jìn)，改進(jìn)之處在于，所述pH 值緩沖劑為磷酸鹽、醋酸鹽、枸櫞酸及鹽、碳酸鹽。雖然PH值緩沖劑的種類(lèi)并沒(méi)有特別的限 制，只要能夠用在醫(yī)藥領(lǐng)域即可，但是優(yōu)選使用上述的PH值緩沖劑。本發(fā)明提供的第8個(gè)技術(shù)方案是對(duì)第1 7個(gè)技術(shù)方案的改進(jìn)，改進(jìn)之處在于， 所述溫度敏感型凝膠選自泊洛沙姆407、泊洛沙姆188、殼聚糖及其衍生物。在本發(fā)明中使 用的溫度敏感性凝膠并沒(méi)有特別的限制，只要能夠在35°C以上能夠由液態(tài)變成凝膠狀態(tài)即 可。通?？梢允褂玫臏囟让舾行阅z為泊洛沙姆407、泊洛沙姆188、殼聚糖及其衍生物。本發(fā)明提供的第9個(gè)技術(shù)方案是對(duì)第1 8個(gè)技術(shù)方案的改進(jìn)，改進(jìn)之處在于，該 組合物還包括防腐劑。對(duì)于醫(yī)用組合物，保持藥物的特性有利于醫(yī)用組合物的貯藏，所以優(yōu) 選還包括防腐劑。本發(fā)明提供的第10個(gè)技術(shù)方案是對(duì)第9個(gè)技術(shù)方案的改進(jìn)，改進(jìn)之處在于，所述 防腐劑選自選自苯甲醇、苯酚、間甲酚、羥苯甲酸甲酯和羥苯甲酸丙酯、三氯叔丁胺醇、苯扎 氯銨、苯扎溴胺、洗必泰。本發(fā)明中所使用的防腐劑的引入并沒(méi)有特別的限制，只要不影響 本發(fā)明所要解決的技術(shù)問(wèn)題即可。在此前提下，優(yōu)選使用上述類(lèi)型的防腐劑。本發(fā)明提供的第11個(gè)技術(shù)方案是對(duì)第9和10個(gè)技術(shù)方案的改進(jìn)，改進(jìn)之處在于， 所述防腐劑的量為Omg/ml 100mg/ml。防腐劑的量只要能夠起到防腐劑的作用即可，所以 優(yōu)選為100mg/ml以下，更優(yōu)選為50mg/ml以下，也可以采用25mg/ml以下。在能夠起到防 腐劑作用的前提下，要盡量少地添加防腐劑。本發(fā)明提供的第12個(gè)技術(shù)方案是對(duì)第1 11個(gè)技術(shù)方案的改進(jìn)，改進(jìn)之處在于， 還包括滲透壓調(diào)節(jié)劑。本發(fā)明提供的第13個(gè)技術(shù)方案是對(duì)第12個(gè)技術(shù)方案的改進(jìn)，改進(jìn)之處在于，所述 滲透壓調(diào)節(jié)劑選自甘露醇、山梨醇、氯化鈉、枸櫞酸鈉。++本發(fā)明提供的第14個(gè)技術(shù)方案是對(duì)第1 13個(gè)技術(shù)方案的改進(jìn)，改進(jìn)之處在于， 還包括醫(yī)用親水高分子材料，所述醫(yī)用親水高分子材料中含有以下物質(zhì)中的至少一種甲 基纖維素、羧甲基纖維素鈉、羥丙基甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、透明質(zhì)酸鈉、 甘油磷酸鈉。以上對(duì)本發(fā)明所提供的技術(shù)方案進(jìn)行了說(shuō)明，下面結(jié)合給出具體的實(shí)施例，但是 本發(fā)明的保護(hù)范圍并不限于這些實(shí)施例。實(shí)施例1本實(shí)施例的配比如下表所示
NGF~200 μ g/ml
權(quán)利要求
一種眼用原位凝膠組合物，包括神經(jīng)生長(zhǎng)因子50μg/ml～400μg/ml；穩(wěn)定劑 1mg/ml～20mg/ml；溫度敏感型凝膠 5mg/ml～400mg/ml；水；該原位凝膠組合物的pH值為4.5～7.5。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的眼用原位凝膠組合物，其特征在于，所述穩(wěn)定劑為氨基酸。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的眼用原位凝膠組合物，其特征在于，所述穩(wěn)定劑為氨基酸與 非離子表面活性劑的混合物。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的眼用原位凝膠組合物，其特征在于，所述穩(wěn)定劑為氨基酸與 醋酸鹽。
5.根據(jù)權(quán)利要求2 4的任意一項(xiàng)所述的眼用原位凝膠組合物，其特征在于，所述氨基 酸為丙氨酸、甘氨酸和精氨酸的混合物。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的眼用原位凝膠組合物，其特征在于，還包括PH值緩沖劑。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的眼用原位凝膠組合物，其特征在于，所述pH值緩沖劑為磷酸 鹽、醋酸鹽、枸櫞酸及鹽、碳酸鹽。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的眼用原位凝膠組合物，其特征在于，溫度敏感型凝膠選自泊 洛沙姆407、泊洛沙姆188、殼聚糖及其衍生物。
9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的眼用原位凝膠組合物，其特征在于，還包括防腐劑。
10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的眼用原位凝膠組合物，其特征在于，所述防腐劑選自選自苯 甲醇、苯酚、間甲酚、羥苯甲酸甲酯和羥苯甲酸丙酯、三氯叔丁胺醇、苯扎氯銨、苯扎溴胺、洗 必泰。
11.根據(jù)權(quán)利要求9或10所述的眼用原位凝膠組合物，其特征在于，所述防腐劑的量為 Omg/ml 100mg/mlo
12.根據(jù)權(quán)利要求1所述的眼用原位凝膠組合物，其特征在于，還包括滲透壓調(diào)節(jié)劑。
13.根據(jù)權(quán)利要求12所述的眼用原位凝膠組合物，其特征在于，所述滲透壓調(diào)節(jié)劑選 自甘露醇、山梨醇、氯化鈉、枸櫞酸鈉。
14.根據(jù)權(quán)利要求1所述的眼用原位凝膠組合物，其特征在于，還包括醫(yī)用親水高分子 材料，所述醫(yī)用親水高分子材料中含有以下物質(zhì)中的至少一種甲基纖維素、羧甲基纖維素 鈉、羥丙基甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、透明質(zhì)酸鈉、甘油磷酸鈉。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種眼用原位凝膠組合物。該眼用原位凝膠組合物，包括神經(jīng)生長(zhǎng)因子50μg/ml～400μg/ml；穩(wěn)定劑1mg/ml～20mg/ml；溫度敏感型凝膠5mg/ml～400mg/ml；水；該原位凝膠組合物的pH值為4.5～7.5。在本發(fā)明中，通過(guò)使用上述的組成和配比，以及控制原位凝膠組合物的pH值在一定的范圍之內(nèi)，可以得到包含有神經(jīng)生長(zhǎng)因子的眼用原位凝膠制劑。該制劑在常溫狀態(tài)下保存時(shí)，該制劑為液態(tài)，在進(jìn)入眼睛之后就成為穩(wěn)定的半固體凝膠狀態(tài)。
文檔編號(hào)A61K9/06GK101972224SQ20101028129
公開(kāi)日2011年2月16日 申請(qǐng)日期2010年9月13日 優(yōu)先權(quán)日2010年9月13日
發(fā)明者周志文, 潘鐵成, 蔣立新, 譚劍平 申請(qǐng)人:舒泰神(北京)生物制藥股份有限公司