專利名稱：一種微包納藥物載體及其制備方法
技術領域：
本發(fā)明涉及一種微包納藥物載體及其制備方法。
背景技術：
隨著人們對藥物載體體系研究的深入，近年來，微囊/球等微粒性藥物緩釋體系 得到飛速發(fā)展，在臨床上也得到了廣泛的應用。此外，由于疾病種類繁多，致病機理復雜，單 一的藥物治療及藥物緩釋系統往往達不到理想的治療效果，采用藥物聯合治療從某種程度 上可以解決這一問題。因此，結合藥物聯合治療及藥物載體體系實現藥物的緩/控釋治療， 可減少施藥次數，減輕病人痛苦。但是目前藥物緩釋微囊/球常常面臨著藥物突釋效應、調 節(jié)藥物溶出速率的手段單一、對藥物活性保護不夠等問題。對于藥物緩釋微囊/球負載藥 物的釋放速率的調控手段，也只主要包括微囊/球表面多層覆膜、更替材料、以及對載體或 者藥物進行修飾等。同時，由于不同藥物之間的理化性質差異，在藥物載體中混合使用時可 能面臨著藥物交叉污染等問題。因此發(fā)展環(huán)境友好型的新型微包納體系，可解決以上困難， 具有實用性強及廣闊的應用前景。

發(fā)明內容
本發(fā)明的目的在于提供了一種藥物釋放速率可調、可用于一種/多種藥物的空間 分配與搭載的新型微包納藥物載體及其制備方法。本發(fā)明解決了當前藥物緩釋系統存在藥 物突釋效應、調節(jié)藥物溶出速率手段單一、對藥物活性保護不夠以及藥物聯合緩釋治療中 可能面臨藥物交叉污染的問題，且具有工藝簡單，操作方便的特點。為了達成上述目的，本發(fā)明的解決方案是一種微包納藥物載體，通過在微膠囊內部包埋有納米載體從而形成微包納體系的 藥物載體，藥物分別搭載于納米粒內部或微膠囊內不同納米粒之間。所述的納米載體的粒徑在IOO-IOOOnm之間，微包納體系的粒徑在100-1000 μ m之間?！N所述的新型微包納藥物載體的制備方法，包括如下制備步驟(1)以海藻酸鈉水溶液為水相，司盤80的異辛烷溶液為油相，乳化形成W/0體系后 緩慢滴加CaCl2溶液使海藻酸鈉液滴交聯固化形成海藻酸鈣納米球，攪拌固化后加入無水 乙醇使油、水相分離，靜置一段時間后離心分離納米球，采用乙醇梯度脫水除去水分，真空 干燥；(2)將海藻酸鈣納米球，加入去離子水溶脹30min，離心分離樣品后，加入藥物溶 液載藥，載藥結束后，樣品經離心分離，加入陽離子聚合物溶液成膜，離心棄上清，沉淀經 PH7. 4的PBS緩沖液洗滌分離后，于冷凍干燥機中凍干；(3)取納米載體和藥物分散到海藻酸鈉溶液中，超聲波輔助分散均勻，通過高壓微 膠囊成型裝置和注射泵，將分散有納米囊的海藻酸鈉溶液滴入氯化鈣溶液中制備出包埋有 納米囊的海藻酸鈣膠珠，將膠珠與陽離子聚合物溶液成膜制備微包納體系，樣品于冷凍干燥機中凍干。所述的步 驟(1)中海藻酸鈉水溶液的濃度為1.0% (w/v)，司盤80的異辛烷溶液 的濃度為4.0% (w/v)，且以等體積攪拌混合乳化，攪拌速度為1500rpm ；所述的步驟(1)中 乳化形成W/0體系中加入2mL吐溫80的水溶液，調節(jié)親水親油平衡值HLB為6. 0 ；所述的 步驟(1)中CaCl2溶液的使用量為5mL，濃度為8. 0% (w/v)。離心分離的速度為4000rpm ； 真空干燥時溫度為37°C、壓力為-0. IMPa0所述的步驟(2)中加入的藥物溶液濃度為lmg/mL，靜態(tài)載藥24h。所述的步驟(2)和(3)中的陽離子聚合物采用聚精氨酸、聚賴氨酸、聚組氨酸、聚 鳥氨酸、幾丁聚糖中的一種或幾種的混合溶液。所述的步驟(2)和(3)中所采用的藥物為小分子藥物、蛋白多肽類藥物的一種或 幾種。所述的藥物采用BSA溶液(牛血清白蛋白)、氟尿嘧啶和Y-球蛋白和胰蛋白酶中 的一種或多種。所述的步驟(3)中的注射泵里面的海藻酸鈉溶液混有l(wèi)mg/mL的氟尿嘧啶。本發(fā)明采用乳化-固化法制備海藻酸鈣納米球，在此基礎上，利用靜電絡合的原 理制備出可負載藥物的納米囊；以具有營養(yǎng)和藥理功效且生物可降解的堿性聚氨基酸/幾 丁聚糖為材質，制備微包納體系；通過熒光標記的方法，證實“微包納”結構；最后以不同分 子量代表的小分子藥物及蛋白多肽類藥物為模型，考察微包納體系對單一藥物或聯合藥物 的緩/控釋性能。本發(fā)明的有益效果為本發(fā)明制備的新型微包納藥物控釋載體體系的特征在于 該體系利用堿性的聚氨基酸/幾丁聚糖為材料，降解產物具有營養(yǎng)作用與藥理功效；微囊 內部包埋有納米粒的“微包納”結構設計，保證了不同藥物的空間分配，提高了藥物的長效 釋放及吸收，降低了單純使用藥物的毒副作用；微包納體系的多腔室結構為調控藥物釋放 速率提供了更多的空間，可抑制突釋效應，在一定時間內減緩藥物的釋放速率等；通過在納 米球外、微囊內部載第二種藥物，可實現兩種藥物的順序緩釋。本發(fā)明的微包納載體的粒徑 可控為100-1000 μ m,粒徑分布均勻，微囊表面光滑，不黏連。微包納載體可顯著抑制藥物的 釋放速率，且可實現負載的不同藥物的順序釋放。該方法結合了乳化法和高壓靜電液滴法， 工藝簡單，操作方便，解決了藥物聯合使用時交叉干擾及常用微/納載體突釋等問題。
具體實施例方式實施例1一種微包納藥物載體，通過在微膠囊內部包埋有納米載體從而形成微包納體系的 藥物載體，藥物分別搭載于納米粒內部或微膠囊內不同納米粒之間。所述的納米載體的粒 徑在IOO-IOOOnm之間，微包納體系的粒徑在100-1000 μ m之間。本實施例的一種微包納藥物載體的制備方法，包括如下制備步驟(1)以濃度為 1.0% (w/v)的海藻酸鈉水溶液，經0. 8 μ m, 0. 45 μ m, 0. 22 μ m微孔濾膜過濾作為水相，濃度 為4.0% (w/v)的司盤80的異辛烷溶液為油相，將相同體積的水相和油相混合，利用攪拌器 1500rpm充分攪拌混勻乳化形成W/0體系后加入2mL吐溫80的水溶液以調節(jié)HLB為6. 0，繼 續(xù)攪拌乳化5min;降低攪拌速度，緩慢滴加5mL濃度為8.0% (w/v)的CaCl2溶液使海藻酸鈉液滴交聯固化形成海藻酸鈣納米球，攪拌固化IOmin后加入IOmL無水乙醇使油、水相分 離，靜置一段時間后于4000rpm離心分離納米球，分別用40%、60%、80%、無水乙醇梯度脫 水除去水分，之后置于37°C、-0. IMPa的真空干燥箱中干燥；利用Ca+為海藻酸鈉凝膠化的 交聯劑，以乳化-固化法制備了海藻酸鈣納米球，該納米球表面光滑、分散性好、球形度好、 平均粒徑為810nm(2)將海藻酸鈣納米球，加入去離子水溶脹30min，離心分離樣品后，加入lmg/mL 的BSA溶液(牛血清白蛋白，為模型蛋白藥物，也可以是Y -球蛋白和胰蛋白酶)，混勻后靜 態(tài)載藥24h，載藥結束后，樣品經離心分離，加入幾丁聚糖乙酸溶液成膜，離心棄上清，沉淀 經pH7. 4的PBS緩沖液洗滌分離后，于冷凍干燥機中凍干。(3)取幾丁聚糖/海藻酸鈣納米囊分散到海藻酸鈉溶液中，超聲波輔助分散均勻， 通過高壓微膠囊成型裝置和注射泵，將分散有幾丁聚糖/海藻酸鈣納米囊的海藻酸鈉溶 液，滴入氯化鈣溶液中發(fā)生凝膠化反應，制備出包埋有納米囊的海藻酸鈣膠珠，將膠珠與陽 離子聚合物溶液成膜制備微包納體系，樣品于冷凍干燥機中凍干。工藝參數分別為電壓
6.3kv、7#針頭、液面距20mm、推進速度50mm/h。取適量濕膠珠于一定濃度的聚精氨酸溶液 中發(fā)生成膜反應，混勻成膜IOmin后，再離心分離出聚精氨酸/幾丁聚糖/海藻酸鹽微包納 體系。微包納體系粒徑為300 μ m，體系BSA的載藥量為6. 12%，包封率為63. 78%。微包 納體系在0.5h累計釋放率為2.80%。在7d的累計釋放率僅為15.69%。可以看出，本實 施例的新型微包納藥物載體提高了藥物的長效釋放及吸收，降低了單純使用藥物的毒副作 用；微包納體系的多腔室結構為調控藥物釋放速率提供了更多的空間，可抑制突釋效應，在 一定時間內減緩藥物的釋放速率等；通過在納米球外、微囊內部載第二種藥物，可實現兩種 藥物的順序緩釋。實施例2本實施例與實施例1基本相同，所不同的是注射泵里面的海藻酸鈉溶液混有Img/ HiL的氟尿嘧啶。制備出不同內部空間分配不同藥物的微包納體系，即在納米囊內部包埋有 BSA,納米囊外微膠囊內包埋有氟尿嘧啶。微包納體系對BSA和氟尿嘧啶的載藥量分別為
7.07%和0. 23%，包封率分別為63. 78%和29. 32%。微包納體系體外模擬釋放到第7天，氟 尿嘧啶的累積釋放量超過80%，而BSA僅為10%左右。本實施例的新型微包納藥物載體由 于在海藻酸鈉溶液中混有氟尿嘧啶后進一步提高了藥物的長效釋放及吸收，降低了單純使 用藥物的毒副作用；微包納體系的多腔室結構為調控藥物釋放速率提供了更多的空間，可 抑制突釋效應，在一定時間內減緩藥物的釋放速率等；通過在納米球外、微囊內部載第二種 藥物，可實現兩種藥物的順序緩釋。當然在本實施例中陽離子聚合物也可以采用聚精氨酸、 聚賴氨酸、聚組氨酸、聚鳥氨酸、幾丁聚糖中的一種或幾種的混合溶液。(本實施例中的BSA 可以用Y-球蛋白和胰蛋白酶代替，氟尿嘧啶可以用肝素鈉、阿糖胞苷、紫杉醇、替加氟、鹽 酸米托蒽醌、甲氨喋呤、卡培他濱等小分子藥物代替，也可以是一種或幾種任意搭配)
權利要求
一種微包納藥物載體，其特征在于通過在微膠囊內部包埋有納米載體從而形成微包納體系的藥物載體，藥物分別搭載于納米粒內部或微膠囊內不同納米粒之間。
2.如權利要求1所述的一種微包納藥物載體，其特征在于所述的納米載體的粒徑在 IOO-IOOOnm之間，微包納體系的粒徑在100-1000 μ m之間。
3.—種如權利要求1所述的微包納藥物載體的制備方法，其特征在于包括如下制備步 驟(1)以海藻酸鈉水溶液為水相，司盤80的異辛烷溶液為油相，乳化形成W/0體系后緩 慢滴加CaCl2溶液使海藻酸鈉液滴交聯固化形成海藻酸鈣納米球，攪拌固化后加入無水乙 醇使油、水相分離，靜置一段時間后離心分離納米球，采用乙醇梯度脫水除去水分，真空干 燥；(2)將海藻酸鈣納米球，加入去離子水溶脹30min，離心分離樣品后，加入藥物溶液載 藥，載藥結束后，樣品經離心分離，加入陽離子聚合物溶液成膜，離心棄上清，沉淀經PH7. 4 的PBS緩沖液洗滌分離后，于冷凍干燥機中凍干；(3)取納米載體和藥物分散到海藻酸鈉溶液中，超聲波輔助分散均勻，通過高壓微膠囊 成型裝置和注射泵，將分散有納米囊的海藻酸鈉溶液滴入氯化鈣溶液中制備出包埋有納米 囊的海藻酸鈣膠珠，將膠珠與陽離子聚合物溶液成膜制備微包納體系，樣品于冷凍干燥機 中凍干。
4.如權利要求3所述的一種微包納藥物載體的制備方法，其特征在于所述的步驟(1) 中海藻酸鈉水溶液的濃度為1.0% (w/v)，司盤80的異辛烷溶液的濃度為4.0% (w/v)，且 以等體積攪拌混合乳化，攪拌速度為1500rpm ；乳化形成W/Ο體系中加入2mL吐溫80的水 溶液，調節(jié)親水親油平衡值HLB為6. 0 ；CaCl2溶液的使用量為5mL，濃度為8. 0% (w/v)。離 心分離的速度為4000rpm ；真空干燥時溫度為37°C、壓力為-0. IMPa0
5.如權利要求3所述的一種微包納藥物載體的制備方法，其特征在于所述的步驟(2) 中加入的藥物溶液濃度為lmg/mL，靜態(tài)載藥24h。
6.如權利要求3所述的一種微包納藥物載體的制備方法，其特征在于所述的步驟(2) 和(3)中的陽離子聚合物采用聚精氨酸、聚賴氨酸、聚組氨酸、聚鳥氨酸、幾丁聚糖中的一 種或幾種的混合溶液。
7.如權利要求3所述的一種微包納藥物載體的制備方法，其特征在于所述的步驟(2) 和(3)中所采用的藥物為小分子藥物、蛋白多肽類藥物的一種或幾種。
8.如權利要求7所述的一種微包納藥物載體的制備方法，其特征在于所述的藥物采 用BSA溶液、氟尿嘧啶和Y-球蛋白和胰蛋白酶中的一種或多種。
9.如權利要求3所述的一種微包納藥物載體的制備方法，其特征在于所述的步驟(3) 中的注射泵里面的海藻酸鈉溶液混有l(wèi)mg/mL的氟尿嘧啶。
全文摘要
本發(fā)明公開一種微包納藥物載體，通過在微膠囊內部包埋有納米載體從而形成微包納體系的藥物載體，藥物分別搭載于納米粒內部或微膠囊內不同納米粒之間；以及此種載體的制備方法。本發(fā)明解決了當前藥物緩釋系統存在藥物突釋效應、調節(jié)藥物溶出速率手段單一、對藥物活性保護不夠以及藥物聯合緩釋治療中可能面臨藥物交叉污染的問題，且具有工藝簡單，操作方便的特點，具有實用性強及廣闊的應用前景。
文檔編號A61K47/36GK101947212SQ201010281398
公開日2011年1月19日 申請日期2010年9月8日 優(yōu)先權日2010年9月8日
發(fā)明者劉源崗, 劉玉先, 孫學戰(zhàn), 毛鴻浩, 王士斌, 陳愛政 申請人:華僑大學