專利名稱：一種4-芳基香豆素類化合物及其制備方法和用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于藥物化學領(lǐng)域，特別涉及一種4-芳基香豆素類化合物及其制備方法 和用途。
背景技術(shù)：
芳基香豆素(arylcoumarin，芳基_2Η_1_苯并吡喃_2_酮)是一些天然產(chǎn)物 的基本結(jié)構(gòu)，廣泛存在于自然界。芳基香豆素主要有3-芳基香豆素和4-芳基香豆素 兩大類。由于它與異黃酮及二苯乙烯類等天然產(chǎn)物具有相似的骨架結(jié)構(gòu)，因而受到研 究人員的關(guān)注。研究表明，芳基香豆素類化合物具有多種有益的生理活性，如抗白血病 (Leuk. Res. 2008,32 1914 J. Med. Chem, 2003,46 5437 ；Exp. Hema, 2008, 36 1625)，抗 真菌(Life. Sci. 2002，71 1449 ；Microbiology, 2005,151 1691),抗凝血(Bioorg. Med. Chem. Lett, 2006,16 :257)，抗氧化(Bioorg. Med. Chem, 2007,15 1516)，抗病毒(Nat. Prod. Res. 2002，17(2) :91)、抗炎(Nat. Prod. Res, 2007, 21 (12) 1104 ；Immu. Inve. 2007,36 203) 及抗糖尿病活性(Phytochemistry，2007，68 2087)等。2003年，日本東京大學的Minpei Kuroda等人就發(fā)現(xiàn)了多個具有PPAR- γ配體結(jié)合活性的3-芳基香豆素，這些3-芳基香豆 素可以通過與PPAR- γ配體結(jié)合激活過氧化物酶體增生物激活受體，從而降低糖尿病小鼠 的血糖水平(Bioorg. Med. Chem. Lett. 2003，13 4267)。同年，Christian Bailly 等人證實 4-芳基香豆素類化合物對腫瘤細胞具有明顯的細胞毒性，能抑制微管蛋白的組裝，導致腫 瘤細胞死亡(J. Med. Chem. 2003，46 5437)。可見，芳基香豆素類化合物中可能發(fā)現(xiàn)具有良 好生物活性的化合物，是極具研究價值的、值得關(guān)注的化合物結(jié)構(gòu)類型。4-芳基香豆素類化合物作為芳基香豆素中的重要類別，其化學合成與生物活性研 究在近年來逐漸受到重視，但相關(guān)研究仍屬剛剛起步。4-芳基香豆素類化合物在結(jié)構(gòu)上與 CombretastatinA-4、鬼白毒素具有一定的相似性，因而其生物活性研究和進一步的結(jié)構(gòu)修 飾工作非常值得關(guān)注。
權(quán)利要求
一種4 芳基香豆素類化合物，其特征在于該4 芳基香豆素類化合物具有如式(I)所示的結(jié)構(gòu)其中R1、R2、R3、R5或R7為H、OCH3或OH；R4為H或OH；R6為H或OCH3。FSA00000275925200011.tif
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種4-芳基香豆素類化合物的制備方法，其特征在于包括以 下操作步驟(1)以丙二酸和取代苯甲醛為原料，在吡啶和六氫吡啶存在條件下加熱，發(fā)生Perkin 縮合和脫羧反應，經(jīng)分離純化得到取代苯基丙烯酸類化合物；所述取代苯甲醛具有如式 (II)所示結(jié)構(gòu)，其中R5為H、OCH3或OH, R7為H、OCH3或0H，R6為H或OCH3 ；
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的4-芳基香豆素類化合物的制備方法，其特征在于步驟(1) 所述丙二酸和取代苯甲醛的摩爾比為1 1 1.5 1 ；所述吡啶與六氫吡啶的摩爾比為 20 1 20 6 ；所述吡啶與丙二酸的摩爾比為1 1 1 5。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的4-芳基香豆素類化合物的制備方法，其特征在于所述丙二2酸和取代苯甲醛的摩爾比為1.2 1。
5.根據(jù)權(quán)利要求2所述的4-芳基香豆素類化合物的制備方法，其特征在于步驟(1) 所述分離純化是反應完畢，冷卻10 60min，加入1 IOM的鹽酸溶液，放置2 10h，抽 濾，用水洗滌沉淀，得到取代苯基丙烯酸類化合物粗品；將取代苯基丙烯酸類化合物粗品用 無水乙醇重結(jié)晶，得到純品取代苯基丙烯酸類化合物，收率為85% 95%。
6.根據(jù)權(quán)利要求2所述的4-芳基香豆素類化合物的制備方法，其特征在于步驟(2) 所述取代苯基丙烯酸乙酯類化合物含有游離酚羥基時，將取代苯基丙烯酸乙酯溶于乙酸 中，加入氯化亞砜加熱至回流，反應1 4h，加入水，產(chǎn)物自然析出，靜置，抽濾，得到酚羥基 被乙?；Ｗo的取代苯基丙烯酸乙酯類化合物；所述取代苯基丙烯酸類化合物、氯化亞砜 和乙醇的摩爾比為1 (1 2) (3 10)。
7.根據(jù)權(quán)利要求2所述的4-芳基香豆素類化合物的制備方法，其特征在于步驟(3) 所述冰浴的溫度為0 4°C;所述取代苯基丙烯酸乙酯、BrJP二氯甲烷的摩爾比為1 (1 1.5) (10 50)。
8.根據(jù)權(quán)利要求2所述的4-芳基香豆素類化合物的制備方法，其特征在于步驟(4) 所述氫氧化鉀與乙醇的摩爾比為1 1.2 1 5;所述2，3-二溴代苯基丙酸乙酯類化合 物與氫氧化鉀的摩爾比為1 3 1 30。
9.根據(jù)權(quán)利要求2所述的4-芳基香豆素類化合物的制備方法，其特征在于步驟(5) 所述分離純化是將反應液倒入冰水中，用乙醚萃取，旋干除去乙醚，得到4-芳基香豆素類 化合物粗品；再將4-芳基香豆素類化合物粗品用硅膠柱層析分離，洗脫液為石油醚乙酸 乙酯=1 1，得到4-芳基香豆素類化合物純品；所述環(huán)合反應的溫度為0 40°C;所述苯 基丙炔酸類化合物粗品和酚類物質(zhì)的摩爾比為1 1 1 1.2;所述酚類化合物為間苯 二酚、對苯二酚、鄰苯二酚、連苯三酚或間甲氧基苯酚。
10.根據(jù)權(quán)利要求1所述的4-芳基香豆素類化合物應用于制備抗腫瘤藥物、抗血管異 常增生藥物、抗氧化藥物、抗菌藥物或抗瘧疾藥物。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種4-芳基香豆素類化合物及其制備方法和用途。該4-芳基香豆素類化合物具有如式(I)所示結(jié)構(gòu)。制備包括以下步驟以取代苯甲醛及丙二酸為原料，在吡啶與哌啶存在條件下加熱，發(fā)生Perkin反應及脫羧反應，得到一系列取代苯基丙烯酸類化合物。取代苯基丙烯酸類化合物經(jīng)溴代及消除反應或經(jīng)乙?；Ｗo酚羥基后再經(jīng)溴代及消除反應制備得到取代苯基丙炔酸類化合物。取代苯基丙炔酸類化合物與酚類化合物在三氟化硼乙醚與三氯氧磷或三氟乙酸的催化下發(fā)生反應，得到一系列4-芳基香豆素類化合物。該化合物可用于制備抗腫瘤、抗血管異常增生、抗菌、抗氧化、抗瘧疾藥物。
文檔編號A61P33/06GK101967135SQ201010286270
公開日2011年2月9日 申請日期2010年9月16日 優(yōu)先權(quán)日2010年9月16日
發(fā)明者丁為現(xiàn), 孫捷, 張克云, 武玉平, 鄒永, 高藍 申請人:中科院廣州化學有限公司