專利名稱：螺雜環(huán)化合物及其作為治療劑的用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及螺雜環(huán)化合物。具體地，本發(fā)明涉及如下的螺雜環(huán)化合物，其為鈉通道 阻斷劑且因此可用于治療諸如疼痛等鈉通道介導(dǎo)的疾病或疾病狀態(tài)以及與鈉通道介導(dǎo)相 關(guān)的其它疾病和疾病狀態(tài)。
背景技術(shù)：
電壓門控鈉通道，即在神經(jīng)、肌肉及其它電興奮細(xì)胞中產(chǎn)生動(dòng)作電位的跨膜蛋白 為正常感覺、情感、思考及動(dòng)作所必需的成分(Catteral 1, W. A.，Nature (2001), Vol.409, pp. 988-990)。這些通道由約260kDa的經(jīng)高度加工的α亞基結(jié)合輔助的β亞基組成。形成 孔的α亞基對(duì)于功能表達(dá)已經(jīng)足夠，但通道門控的動(dòng)力學(xué)及電壓依賴性通過β亞基修飾 (Goldin等人，Neuron (2000)，Vol. 28，pp. 365-368)。每一 α亞基含有四個(gè)同源結(jié)構(gòu)域I至 IV，每一結(jié)構(gòu)域具有六個(gè)預(yù)測(cè)的跨膜片段。鈉通道的α-亞基的相對(duì)分子量為260，000，該 α亞基形成離子傳導(dǎo)孔且含有調(diào)節(jié)鈉離子傳導(dǎo)的電壓傳感器。電生理記錄、生化純化及分 子克隆已鑒定了十種不同的鈉通道α亞基和四種β亞基(Yu，F(xiàn).H.等人，Sci STKE (2004)， 253 ；和 Yu, F. H.等人，Neurosci. (2003)，20 :7577_85)。鈉通道的特征包括當(dāng)跨興奮細(xì)胞質(zhì)膜的電壓去極化時(shí)快速活化及失效(電壓依 賴的門控)，以及鈉離子通過蛋白結(jié)構(gòu)內(nèi)部的傳導(dǎo)孔的有效及選擇性傳導(dǎo)(Sato，C.等人， Nature (2001), 409 :1047_1051)。在負(fù)的或超極化膜電位處，鈉通道關(guān)閉。膜去極化后，鈉 通道快速開啟然后失效。通道僅在開啟狀態(tài)傳導(dǎo)電流，且一旦失效，則在其能夠再度開啟之 前需回復(fù)到靜止態(tài)，該靜止態(tài)為膜超極化所偏愛。不同的鈉通道亞型在其活化和失效的電 壓范圍以及其活化和失效動(dòng)力學(xué)上不同。鈉通道家族的蛋白已被廣泛研究且顯示涉及許多重要的身體功能。該領(lǐng)域的研究 已鑒定了導(dǎo)致通道功能和活性的主要改變的α亞基變體，所述主要改變最后會(huì)造成主要 的病理生理學(xué)疾病狀態(tài)。就功能而言，該家族的蛋白被視為治療性介入的主要點(diǎn)，Navl. 1和 Navl. 2 在腦中高度表達(dá)(Raymond，C. K.等人，J. Biol. Chem. (2004)，279 (44) :46234_41) 且對(duì)于正常腦功能很重要。人類中Navl. 1及Navl. 2突變導(dǎo)致嚴(yán)重癲癇狀態(tài)且在某些 情況下會(huì)造成智力下降(Rhodes，Τ. H.等人，Proc. Natl. Acad. Sci. USA(2004), 101 (30)； 11147-52 ；Kamiya, K.等人，J. Biol. Chem. (2004)，24 (11) 2690-8 ；Pereira, S.等人， Neurology(2004),63(1) 191-2)。同樣地，這兩個(gè)通道已經(jīng)被認(rèn)為是治療癲癇的經(jīng)證實(shí)的 靶點(diǎn)(參見公布的PCT專利公開第WO 01/38564號(hào))。Navl. 3在全身廣泛表達(dá)(Raymond，C. K.等人，op. cit.)。已經(jīng)證明其在大鼠神 經(jīng)系統(tǒng)受損后在背角感覺神經(jīng)元中上調(diào)節(jié)(Hains,B. D.等人，J. Neurosc. (2003)，23 (26) 8881-92)。許多該領(lǐng)域的專家也認(rèn)為Navl. 3為疼痛治療的可能靶點(diǎn)(Lai, J.等人，Curr. Opin. Neurobiol. (2003)，(3) 291-72003 ；Wood, J. N.等人，J. Neurobiol. (2004)，61(1) 55-71 ；Chung, J. Μ.等人，Novartis Found Symp. (2004)，261 19-27 ；討論 27-31，47-54)。Navl. 4的表達(dá)基本上限于肌肉(Raymond，C. K.等人，op. cit·)。已經(jīng)顯示該基因 中的突變對(duì)包括麻痹在內(nèi)的肌肉功能具有深刻的影響(Tamaoka A.，Intern. Med. (2003)，(9) :769-70)。因此，該通道能夠被認(rèn)為是治療異常肌肉收縮、痙攣或麻痹的靶點(diǎn)。心臟鈉通道Navl. 5主要在心室和心房中表達(dá)(Raymond, C. K.，etal.，op. cit.)， 且能夠在竇房結(jié)、心室結(jié)中發(fā)現(xiàn)且可能在Purkinje細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)。心臟動(dòng)作電位的快速上升 及經(jīng)過心臟組織的快速脈沖傳導(dǎo)是因?yàn)镹avl. 5開啟。因此，Navl. 5對(duì)心律失常的發(fā)生有 重要作用。人Navl. 5的突變?cè)斐啥喟l(fā)性心律失常綜合征，例如包括長(zhǎng)QT3 (LQT3) ,Brugada 綜合征(BS)、遺傳性心臟傳導(dǎo)缺陷、突發(fā)性原因不明夜間猝死綜合征(SUNDS)及嬰兒猝死 綜合征(SIDS) (Liu, H.等人，Am. J. Pharmacogenomics (2003), 3 (3) 173-9)。鈉通道阻斷 劑療法已經(jīng)被廣泛地用于治療心律失常。于1914年發(fā)現(xiàn)的第一種抗心律失常藥物奎尼丁 被歸類為鈉通道阻斷劑。Nav 1. 6編碼在中樞及周圍神經(jīng)系統(tǒng)中發(fā)現(xiàn)且聚集在神經(jīng)軸突的Ranvi er結(jié) 中的大量、廣泛分布的電壓門控鈉通道(Caldwell, J. H.等人，Proc. Natl. Acad. Sci. USA (2000), 97 (10) 5616-20)。雖然尚未在人中檢測(cè)到突變，但認(rèn)為Navl. 6在與多發(fā)性硬 化相關(guān)的綜合征表現(xiàn)中起作用，且被認(rèn)為是治療此疾病的靶點(diǎn)(Craner，M.J.等人，Proc. Natl. Acad. Sci. USA (2004)，101 (21) :8168_73)。Navl.7最初克隆自嗜鉻細(xì)胞瘤PC12細(xì)胞系(Toledo-Aral, J.J.等人，Proc. Natl. Acad. Sci. USA (1997)，94 1527-1532)。其以高水平存在于小直徑神經(jīng)元的生長(zhǎng)錐提 示其可能在感受傷害信息的傳輸中起作用。此點(diǎn)已經(jīng)受到本領(lǐng)域?qū)＜业奶魬?zhàn)，因?yàn)镹avl. 7 也在與自主系統(tǒng)相關(guān)的神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞中表達(dá)(Klugbauer，N.，et al.，EMBO J. (1995)， 14(6) 1084-90)，且同樣地被暗示涉及自主過程。通過產(chǎn)生Navl. 7的無(wú)效突變證明了自 主功能中的未言明的作用；刪除所有感覺和交感神經(jīng)元中的Navl. 7造成致死性圍產(chǎn)期表 型(Nassar 等人，Proc. Natl. Acad. Sci. USA (2004)，101 (34) :12706_11·)。相反，通過刪除 主要感受傷害的感覺神經(jīng)元亞組中的Navl. 7表達(dá)證明了其在疼痛機(jī)制中起作用(Nassar 等人，op. cit.)。Navl.7阻斷物在神經(jīng)元亞組中活躍的更多支持來自以下發(fā)現(xiàn)已經(jīng)顯示 原發(fā)性紅斑肢痛和家族性直腸疼痛兩種人類遺傳性疼痛疾病狀態(tài)被定位到Navl. 7 (Yang， Y.等人，J. Med. Genet. (2004)，41 (3) 171-4)。Nav 1. 8 的表達(dá)基本上限于 DRG (Raymond, C. K.，et al.，op. cit.)。對(duì)于 Navl. 8 沒有確定的人類突變。然而，Navl.8-無(wú)效突變小鼠能夠存活、可繁殖且外觀正常。對(duì) 有害機(jī)械刺激的明顯疼痛缺失、有害溫度感受的小缺損及炎性痛覺過敏的延遲發(fā)展啟示 研究者Navl.8在疼痛的信號(hào)傳導(dǎo)中起主要作用(Akopi an, A.N.等人，Nat. Neurosci. (1999)，2 (6) :541-8)。對(duì)該通道的阻斷作為疼痛的潛在治療而被廣泛接受(Lai，J等人， op. cit. ；Wood，J.N.等人，op. cit. ； Chung, J. Μ.等人，op. cit.)。公布的 PCT 專利申請(qǐng) W003/037274A2描述了用于通過阻斷與所示癥狀的發(fā)病或復(fù)發(fā)有關(guān)的鈉通道來治療中樞和 周圍神經(jīng)系統(tǒng)疾病狀態(tài)，尤其是疼痛和慢性疼痛的吡唑酰胺和磺胺。公布的PCT專利申請(qǐng) W003/037890A2描述了用于通過阻斷與所示癥狀的發(fā)病或復(fù)發(fā)有關(guān)的鈉通道來治療中樞和 周圍神經(jīng)系統(tǒng)疾病狀態(tài)，尤其是疼痛和慢性疼痛的哌啶。這些發(fā)明的化合物、組合物及方法 對(duì)于通過抑制流經(jīng)包含PN3 (Navl.8)亞基在內(nèi)的通道的離子流動(dòng)來治療神經(jīng)性疼痛或炎 性疼痛尤其有用。Dib-Haij, S. D.等人公開了對(duì)河豚毒素不敏感的周圍鈉通道Navl. 9 (參見 Dib-Hajj，S. D.等人，Proc. Natl. Acad. Sci. USA (1998), 95 (15) :8963_8)。已經(jīng)證明Navl. 9是神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子(BDNF)引起的去極化和興奮的基礎(chǔ)，且顯示其為電壓門控鈉通道 超家族中唯一經(jīng)配體介導(dǎo)的成員(Blum，R.，Kafitz, K. W.，Konnerth, A.，Nature (2002), 419(6908) :687-93)。此通道的局限的表達(dá)模式使其成為疼痛治療的候選靶點(diǎn)(Lai，J等 人，op. cit. ；Wood, J. N 等人，op. cit. ；Chung，J. Μ.等人，op. cit.)。NaX為推定的鈉通道，其并未顯示經(jīng)電壓門控。除在肺、心臟、背根神經(jīng)節(jié)及周圍 神經(jīng)系統(tǒng)的Schwann細(xì)胞中表達(dá)外，NaX被發(fā)現(xiàn)于CNS有限區(qū)域中的神經(jīng)元和室管膜細(xì)胞 中，尤其在涉及體液自穩(wěn)的室周器官中(Watanabe，Ε.等人，J. Neurosci. (2000), 20 (20) 7743-51)。NaX-無(wú)效小鼠在既缺水又缺鹽的條件下顯示對(duì)高滲鹽水的異常攝取。這些發(fā)現(xiàn) 提示NaX在體液鈉水平的中樞感覺及鹽攝取行為的調(diào)節(jié)中起重要作用。其表達(dá)模式和功能 提示其作為治療囊性纖維化和其它相關(guān)鹽調(diào)節(jié)疾病的靶點(diǎn)。使用用于降低腦部某些區(qū)域中神經(jīng)元活性的鈉通道阻斷劑河豚毒素(TTX)的研 究顯示其在治療成癮方面的潛在用途。伴藥刺激在大鼠中引起藥物渴望以及成癮和藥物追 求行為的復(fù)發(fā)?；淄鈧?cè)杏仁核(BLA)的功能完整性為由古柯堿條件刺激引起的古柯堿追 求行為的恢復(fù)所必需，但對(duì)于由古柯堿本身引起的則并非必需。BLA在海洛因追求行為的 恢復(fù)中起類似作用。在大鼠模型中，TTX誘導(dǎo)的BLA失活消除由條件或海洛因誘導(dǎo)的消失 的海洛因追求行為的恢復(fù)(Fuchs, R. Α.和 See, R. Ε.，Psychopharmacology (2002) 160(4) 425-33)。此緊密相關(guān)的蛋白家族長(zhǎng)期以來被認(rèn)為是治療性介入的靶點(diǎn)。鈉通道是多種藥理 學(xué)試劑的靶點(diǎn)。這些包括神經(jīng)毒素、抗心律失常劑、抗驚厥藥及局部麻醉劑(Clare，J.J.等 人，Drug Discovery Today (2000)，5 :506_520)。所有作用于鈉通道的現(xiàn)有試劑在α亞基 上均有受體位置。已經(jīng)鑒定了神經(jīng)毒素的至少六個(gè)不同受體位點(diǎn)以及局部麻醉劑和相關(guān)藥 物的一個(gè)受體位點(diǎn)(Cestele, S.等人，Biochimie (2000)，Vol. 82，pp. 883-892)。小分子鈉通道阻斷劑或局部麻醉劑及相關(guān)抗癲癇劑及抗心律失常劑與位于鈉通 道孔內(nèi)腔中的重疊受體位點(diǎn)結(jié)合(Catteral 1, W. A.，Neuron (2000), 26 13-25) 來自四個(gè) 結(jié)構(gòu)域中至少三個(gè)的S6片段中的氨基酸殘基對(duì)此復(fù)合藥物受體位點(diǎn)有作用，而IVS6片段 起支配作用。這些區(qū)域高度保守且因此迄今已知的大部分鈉通道阻斷劑與所有通道亞型以 類似效能相互作用。盡管如此，已經(jīng)有可能生產(chǎn)具有治療選擇性及足夠的治療窗口以治療 癲癇(例如拉莫三嗪、苯妥英和卡馬西平)及某些心律失常(例如利多卡因、妥卡胺及美西 律)的鈉通道阻斷劑。然而，這些阻斷劑的效能及治療指數(shù)并非最理想且限制了這些化合 物在理想上適用鈉通道阻斷劑的多種治療領(lǐng)域中的用途。急性和慢性疼痛的治療藥物治療為治療包括初生兒、嬰兒及小孩在內(nèi)的所有年齡組的急性和慢性疼痛的 主要方法。疼痛藥物經(jīng)美國(guó)疼痛協(xié)會(huì)(American Pain Society)分成三種主要類型1)非 阿片類鎮(zhèn)痛藥-醋氨酚以及非留醇抗炎藥物(NSAIDs)，包括水楊酸鹽(例如阿司匹林)，2) 阿片類鎮(zhèn)痛藥及3)輔鎮(zhèn)痛藥。非阿片類鎮(zhèn)痛藥如醋氨酚及NSAIDs對(duì)包括手術(shù)、外傷、關(guān)節(jié)炎和癌癥在內(nèi)的多種 原因造成的急性和慢性疼痛有用。因?yàn)榇装狈尤狈寡谆钚裕灾该鱊SAIDs用于涉及炎 癥的疼痛。阿片類也缺乏抗炎活性。所有NSAIDs均抑制環(huán)加氧酶(COX)，因此抑制前列腺 素合成并降低炎性疼痛反應(yīng)。至少有兩種COX同工酶，C0X-1和C0X-2。常用的非選擇性COX抑制劑包括布洛芬和萘普生。對(duì)在血小板、胃腸道、腎臟及大部分其它人組織中發(fā)現(xiàn)的 C0X-1的抑制被認(rèn)為與例如胃腸出血等副作用有關(guān)。諸如塞來昔布、伐地昔布和羅非昔布等 選擇性C0X-2 NSAIDs的發(fā)展具有非選擇性NSAIDs的優(yōu)點(diǎn)且在腸及腎臟中具有降低的副作 用譜。然而，證據(jù)顯示長(zhǎng)期使用某些選擇性C0X-2抑制劑會(huì)導(dǎo)致增加發(fā)生中風(fēng)的風(fēng)險(xiǎn)。基于包括重復(fù)疼痛評(píng)估的與疼痛有關(guān)的病史及身體檢查，美國(guó)疼痛協(xié)會(huì)開始推薦 使用阿片類鎮(zhèn)痛藥。由于與阿片類使用相關(guān)的廣泛副作用譜，因此治療應(yīng)包括診斷、綜合跨 學(xué)科治療計(jì)劃和對(duì)病患適當(dāng)?shù)爻掷m(xù)監(jiān)控。還建議將阿片類加于非阿片類中以治療對(duì)單獨(dú)非 阿片類沒有反應(yīng)的急性疼痛和與癌癥相關(guān)的疼痛。阿片類鎮(zhèn)痛藥作為中樞和周圍神經(jīng)系統(tǒng) 中的μ及κ類型的特定受體的激動(dòng)劑。根據(jù)阿片類及其組方或給藥方式，持續(xù)時(shí)間可長(zhǎng) 可短。所有阿片類鎮(zhèn)痛藥均有造成呼吸抑制、肝衰竭、成癮和依賴的風(fēng)險(xiǎn)，且因此對(duì)于長(zhǎng)期 或慢性疼痛治療并不理想。許多其它類型的藥物可以提高阿片類或NSAIDs的效果，在某些情況下具有獨(dú)立 鎮(zhèn)痛活性，或抵消鎮(zhèn)痛藥的副作用。不管這些藥物具有哪種作用，其總稱為"輔鎮(zhèn)痛藥"。 三環(huán)化物抗憂郁藥、抗癲癇藥、局部麻醉藥、糖皮質(zhì)激素、骨骼肌弛緩藥、抗痙攣劑、抗組胺、 苯并二氮類、咖啡因、局部用藥劑(例如辣椒堿)、右旋安非他明和吩噻嗪均在臨床上作為 佐治療劑或單獨(dú)用于疼痛治療。在治療疼痛疾病狀態(tài)中抗癲癇藥物尤其成功。例如，其治 療靶點(diǎn)尚未確認(rèn)的加巴噴丁被指明用于神經(jīng)性疼痛。嘗試其它臨床試驗(yàn)以建立中樞神經(jīng)性 疼痛可能對(duì)諸如鈣、鈉和/或NMDA(N-甲基-D-天冬氨酸鹽)通道阻斷劑的離子通道阻斷 劑有反應(yīng)。目前正在發(fā)展的為治療神經(jīng)性疼痛的低親和性NMDA通道阻斷劑。文獻(xiàn)提供支 持在神經(jīng)性疼痛的治療中使用NMDA拮抗劑的大量臨床前電生理證據(jù)。這些試劑還可能用 于在對(duì)阿片類鎮(zhèn)痛藥發(fā)生耐受之后控制疼痛，尤其在癌癥患者中。全身性鎮(zhèn)痛藥如NSAIDs及阿片類與僅作為局部鎮(zhèn)痛藥/麻醉藥的治療劑區(qū)分。公 知的局部麻醉劑如利多卡因(Iidocaine)和賽羅卡因(xylocaine)均為在全身給藥時(shí)能夠 致命的非選擇性離子通道阻斷劑。非選擇性鈉通道阻斷劑的良好描述見于Madge，D.等人， J.Med· Chem(2001)，44(2) :115_37。已知若干用作抗痙攣劑或抗憂郁藥的鈉通道調(diào)節(jié)劑，例如卡馬西平、阿米替林、拉 莫三嗪和利魯唑，所有均靶向腦部河豚毒素敏感(TTX-S)的鈉通道。這些TTX-S試劑有限 制劑量的副作用，包括頭昏、運(yùn)動(dòng)失調(diào)及嗜睡，主要是因?yàn)樽饔糜谀X部的TTX-S通道。鈉通道在疼痛中的作用鈉通道在維持正常及病理狀態(tài)中具有多種作用，包括長(zhǎng)期以來已經(jīng)認(rèn)識(shí)到作用 電壓門控鈉通道在產(chǎn)生異常神經(jīng)元活性及神經(jīng)性或病理性疼痛中的作用(Chung，J. Μ.等 人)。外傷或疾病后的周圍神經(jīng)損傷能夠?qū)е骡c通道活性改變和異常傳入活性的發(fā)展，包 括來自軸索切斷的傳入和敏化的完整傷害感受器自發(fā)活性的異位放電。這些改變能夠產(chǎn)生 對(duì)正常無(wú)害刺激的長(zhǎng)期異常超敏反應(yīng)或異常性疼痛。神經(jīng)性疼痛的實(shí)例包括但不限于帶狀 皰疹后神經(jīng)痛、三叉神經(jīng)痛、糖尿病性神經(jīng)痛、慢性腰痛、幻肢痛、及因癌癥和化療造成的疼 痛、慢性骨盆痛、復(fù)雜區(qū)域疼痛綜合征以及相關(guān)神經(jīng)痛。通過使用諸如加巴噴丁以及更近期的普瑞巴林藥物作為短期第一線治療來治療 神經(jīng)性疼痛癥狀已經(jīng)獲得某種程度的成功。然而，神經(jīng)性疼痛的藥物治療一般來說成功率 有限，對(duì)常用的疼痛減輕藥物如NSAIDS及阿片反應(yīng)極小。因此，仍然需要新的治療方法。
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臨床上僅有有限數(shù)量的具有最小副作用的潛在有效的鈉通道阻斷劑。尚未滿足對(duì) 有效治療神經(jīng)性疼痛和其它鈉通道相關(guān)病理狀態(tài)且無(wú)不利副作用的醫(yī)藥需求。本發(fā)明提供 滿足這些重要需求的化合物、使用方法以及包含這些化合物的組合物。發(fā)明的簡(jiǎn)要描述本發(fā)明涉及用于治療和/或預(yù)防例如疼痛等鈉通道介導(dǎo)的疾病或疾病狀態(tài)的 螺雜環(huán)化合物。本發(fā)明化合物還用于治療其它鈉通道介導(dǎo)的疾病或疾病狀態(tài)，包含但不 限于中樞神經(jīng)疾病狀態(tài)如癲癇、焦慮、抑郁癥及雙相性精神疾?。恍难芗膊顟B(tài)如心 律失常、心房纖維性顫動(dòng)及心室纖維性顫動(dòng)；神經(jīng)肌肉疾病狀態(tài)如多動(dòng)腿綜合征和肌肉 麻痹或生理性強(qiáng)直；抗中風(fēng)、神經(jīng)外傷及多發(fā)性硬化的神經(jīng)保護(hù)作用；以及離子通道病 (channelopathies)如紅斑性肌肉痛(erythromyalgia)及家族性直腸痛綜合征。因此，本發(fā)明的一方面提供通式(I)化合物，其立體異構(gòu)體、對(duì)映異構(gòu)體、互變異
構(gòu)體或其混合物，或其藥物可接受的鹽、溶劑化物或前藥
權(quán)利要求
通式(I)化合物，其立體異構(gòu)體、對(duì)映異構(gòu)體、互變異構(gòu)體或其混合物，或其藥物可接受的鹽、溶劑化物或前藥其中p為1至4；j及k均獨(dú)立地為0、1、2或3；Q為 C(R1a)H 、 C(O) 、 O 、 S 、 N(R5) 、 CF2 、 C(O)O 、 C(O)N(R5) 或 N(R5)C(O) ；R1a為氫或 OR5；為稠合的雜芳環(huán)或稠合的雜環(huán)；R1為氫、烷基、烯基、炔基、鹵代烷基、芳基、環(huán)烴基、環(huán)烴基烷基、雜芳基、雜環(huán)基、 R8 OR5、 R8 CN、 R9 P(O)(OR5)2或 R9 O R9 OR5；或R1為被 C(O)N(R6)R7取代的芳烷基，其中R6為氫、烷基、芳基或芳烷基；且R7為氫、烷基、鹵代烷基、 R9 CN、 R9 OR5、 R9 N(R4)R5、芳基、芳烷基、環(huán)烴基、環(huán)烴基烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、雜芳基、雜芳烷基；或R6和R7以及與其連接的氮一起形成雜環(huán)基或雜芳基；且其中R6和R7的每一芳基、芳烷基、環(huán)烴基、環(huán)烴基烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、雜芳基及雜芳基基團(tuán)可以任選地被一個(gè)或多個(gè)選自烷基、環(huán)烴基、芳基、芳烷基、鹵素、鹵代烷基、 R8 CN、 R8 OR5、雜環(huán)基及雜芳基的取代基取代；或R1為任選地被 R8 OR5、 C(O)OR5、鹵素、鹵代烷基、烷基、硝基、氰基、芳基(任選地被氰基取代)、芳烷基(任選地被一個(gè)或多個(gè)烷基基團(tuán)取代)、雜環(huán)基或雜芳基取代的芳烷基；或R1為 R9 N(R10)R11、 R9 N(R12)C(O)R11或 R9 N(R10)C(O)N(R10)R11，其中每一R10為氫、烷基、芳基或芳烷基；每一R11為氫、烷基、鹵代烷基、環(huán)烴基、環(huán)烴基烷基、芳基、芳烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、雜芳基、雜芳烷基、 R9 OC(O)R5、 R9 C(O)OR5、 R9 C(O)N(R4)R5、 R9 C(O)R5、 R9 OR5或 R9 CN；R12為氫、烷基、芳基、芳烷基或 C(O)R5；且其中R10與R11的每一芳基、芳烷基、環(huán)烴基、環(huán)烴基烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、雜芳基及雜芳烷基基團(tuán)可以任選地被一個(gè)或多個(gè)選自烷基、環(huán)烴基、芳基、芳烷基、鹵素、鹵代烷基、硝基、 R8 CN、 R8 OR5、 R8 C(O)R5、雜環(huán)基及雜芳基的取代基取代；或R1為雜環(huán)基烷基或雜芳烷基，其中所述雜環(huán)基烷基或雜芳烷基基團(tuán)任選地被一個(gè)或多個(gè)選自烷基、鹵素、鹵代烷基、 R8 OR5、 R8 C(O)OR5、芳基和芳烷基的取代基取代；每一R2均獨(dú)立地選自氫、烷基、烯基、炔基、烷氧基、鹵素、鹵代烷基、鹵代烯基、鹵代烷氧基、環(huán)烴基、環(huán)烴基烷基、芳基、芳烷基、芳基烯基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、雜芳基、雜芳烷基、 R8 CN、 R8 NO2、 R8 OR5、 R8 N(R4)R5、 N＝C(R4)R5、 S(O)mR4、 R8 C(O)R4、 C(S)R4、 C(R4)2C(O)R5、 R8 C(O)OR4、 C(S)OR4、 R8 C(O)N(R4)R5、 C(S)N(R4)R5、 N(R5)C(O)R4、 N(R5)C(S)R4、 N(R5)C(O)OR4、 N(R5)C(S)OR4、 N(R5)C(O)N(R4)R5、 N(R5)C(S)N(R4)R5、 N(R5)S(O)nR4、 N(R5)S(O)nN(R4)R5、 R8 S(O)nN(R4)R5、 N(R5)C(＝NR5)N(R4)R5及 N(R5)C(＝N CN)N(R4)R5，其中每一m獨(dú)立地為0、1或2，且每一n獨(dú)立地為1或2；且其中每一R2的每一環(huán)烴基、環(huán)烴基烷基、芳基、芳烷基、芳基烯基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、雜芳基及雜芳烷基基團(tuán)可以任選地被一個(gè)或多個(gè)選自烷基、烯基、炔基、烷氧基、鹵素、鹵代烷基、鹵代烯基、鹵代烷氧基、環(huán)烴基、環(huán)烴基烷基、芳基、芳烷基、芳基烯基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、雜芳基、雜芳烷基、 R8 CN、 R8 NO2、 R8 OR5、 R8 N(R4)R5、 S(O)mR4、 R8 C(O)R4、 R8 C(O)OR4、 R8 C(O)N(R4)R5、 N(R5)C(O)R4及 N(R5)S(O)nR4的取代基取代，其中每一m獨(dú)立地為0、1或2，且每一n獨(dú)立地為1或2；或二個(gè)相鄰的R2基團(tuán)與其所直接連接的稠合的雜芳環(huán)或稠合的雜環(huán)原子一起可以形成選自環(huán)烴基、芳基、雜環(huán)基及雜芳基的稠環(huán)，且其余的R2基團(tuán)如果存在則如上文定義；R3a、R3b、R3c及R3d均獨(dú)立地選自氫、烷基、烯基、炔基、烷氧基、鹵素、鹵代烷基、鹵代烯基、鹵代烷氧基、環(huán)烴基、環(huán)烴基烷基、芳基、芳烷基、芳基烯基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、雜芳基、雜芳烷基、 R8 CN、 R8 NO2、 R8 OR5、 R8 N(R4)R5、 N＝C(R4)R5、 S(O)mR4、 R8 C(O)R4、 C(S)R4、 C(R4)2C(O)R5、 R8 C(O)OR4、 C(S)OR4、 R8 C(O)N(R4)R5、 C(S)N(R4)R5、 N(R5)C(O)R4、 N(R5)C(S)R4、 N(R5)C(O)OR4、 N(R5)C(S)OR4、 N(R5)C(O)N(R4)R5、 N(R5)C(S)N(R4)R5、 N(R5)S(O)nR4、 N(R5)S(O)nN(R4)R5、 R8 S(O)nN(R4)R5、 N(R5)C(＝NR5)N(R4)R5及 N(R5)C(N＝C(R4)R5)N(R4)R5，其中每一m獨(dú)立地為0、1或2，且每一n獨(dú)立地為1或2；或R3a和R3b、或R3b和R3c、或R3c和R3d以及與其直接連接的碳環(huán)原子一起可以形成選自環(huán)烴基、雜環(huán)基、芳基或雜芳基的稠環(huán)，且其余的R3a、R3b、R3c或R3d基團(tuán)如上文定義；每一R4和R5獨(dú)立地選自氫、烷基、烯基、炔基、鹵代烷基、烷氧基烷基、環(huán)烴基、環(huán)烴基烷基、芳基、芳烷基、雜環(huán)基及雜芳基；或當(dāng)R4和R5均連接在相同的氮原子上時(shí)，R4和R5以及與其連接的氮原子一起可以形成雜環(huán)基或雜芳基；且每一R8為化學(xué)鍵或直鏈或支鏈的亞烷基鏈、直鏈或支鏈的亞烯基鏈或直鏈或支鏈的亞炔基鏈；及每一R9為直鏈或支鏈的亞烷基鏈、直鏈或支鏈的亞烯基鏈或直鏈或支鏈的亞炔基鏈。FSA00000276489900011.tif,FSA00000276489900012.tif
2.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中 P為1或2 ；j及k中至少一個(gè)為1，另一個(gè)為0或1 ； Q 為-0-；
3.如權(quán)利要求2所述的化合物，其中 P為1或2 ； j為0且k為1 ； Q 為-0-；
4.如權(quán)利要求3所述的化合物，其中 P為1或2 ； j為0且k為1 ； Q 為-0-；
5.如權(quán)利要求4所述的化合物，其中 P為1或2 ； j為0且k為1 ； Q 為-
6.如權(quán)利要求5所述的化合物，其中 P為1或2 ； j為0且k為1 ； Q 為-0-；
7.如權(quán)利要求6所述的化合物，其中 P為1 ；j為0且k為1 ； Q 為-0-；
8.如權(quán)利要求7所述的化合物，選自下列1' _戊基螺[呋喃并[2，3-f][l，3]苯并二氧雜環(huán)戊烯_7，3'-吡咯并[2，3-b]吡 啶]-2' (1' H)-酮；1' _戊基螺[呋喃并[2，3-f][l，3]苯并二氧雜環(huán)戊烯_7，3'-吡咯并[3，2-b]吡 啶]-2' (1' H)-酮；及1' _戊基螺[呋喃并[2，3-f][l，3]苯并二氧雜環(huán)戊烯_7，3'-吡咯并[3，2-c]吡 啶]-2' (1' H)-酮。
9.如權(quán)利要求3所述的化合物，其中 P為1或2 ；j為0且k為1 ； Q 為-0-；
10.如權(quán)利要求9所述的化合物，其中 P為1或2 ； j為0且k為1 ； Q 為-0-；
11.如權(quán)利要求10所述的化合物，其中 P為1或2 ； j為0且k為1 ； Q 為-0-；R1為氫或烷基；
12.如權(quán)利要求11所述的化合物，其中 P為1 ；
13.如權(quán)利要求12所述的化合物，其為4'_戊基螺[呋喃并[2，3-f][l，3]苯并二氧 雜環(huán)戊烯_7，6'-噻吩并[3，2-b]吡咯]-5' (4' H)-酮。
14.治療有效量的通式(I)化合物，其立體異構(gòu)體、對(duì)映異構(gòu)體、互變異構(gòu)體或其混合 物，或其藥物可接受的鹽、溶劑化物或前藥
15.如權(quán)利要求14所述的用途，其中所述疾病或疾病狀態(tài)選自神經(jīng)性疼痛、炎性疼痛、 內(nèi)臟疼痛、癌癥疼痛、化療疼痛、外傷疼痛、手術(shù)疼痛、手術(shù)后疼痛、生產(chǎn)疼痛、分娩疼痛、神 經(jīng)源性膀胱障礙、潰瘍性結(jié)腸炎、慢性疼痛、持續(xù)性疼痛、末梢介導(dǎo)的疼痛、中樞介導(dǎo)的疼 痛、慢性頭痛、偏頭痛、竇性頭痛、緊張性頭痛、幻肢痛、周圍神經(jīng)損傷，以及其組合。
16.如權(quán)利要求14所述的用途，其中所述疾病或疾病狀態(tài)選自與HIV相關(guān)的疼痛、HIV 治療引起的神經(jīng)病變、三叉神經(jīng)痛、帶狀皰疹后神經(jīng)痛、eudynia、熱敏感性、結(jié)節(jié)病、腸易激 綜合征、克隆氏病、與多發(fā)性硬化(MS)有關(guān)的疼痛、肌萎縮性側(cè)索硬化(ALS)、糖尿病性神 經(jīng)病變、周圍神經(jīng)病變、關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、動(dòng)脈粥樣硬化、陣發(fā)性肌張力障礙、肌無(wú)力綜合征、肌強(qiáng)直、惡性高熱癥、囊性纖維化、假性醛固酮增多癥、橫紋肌溶解癥、 甲狀腺功能減退癥、雙向抑郁、焦慮、精神分裂癥、鈉通道毒素相關(guān)疾病、家族性紅斑性肢 痛、原發(fā)性紅斑性肢痛、家族性直腸疼痛、癌癥、癲癇、部分性及全身性強(qiáng)直發(fā)作、多動(dòng)腿綜 合征、心律失常、纖維肌痛、因中風(fēng)或神經(jīng)外傷所造成的缺血狀態(tài)下的神經(jīng)保護(hù)、快速性心 律失常、心房纖維性顫動(dòng)及心室纖維性顫動(dòng)。
17.治療有效量的通式(I)化合物，其立體異構(gòu)體、對(duì)映異構(gòu)體、互變異構(gòu)體或其混合 物，或其藥物可接受的鹽、溶劑化物或前藥在制備通過抑制經(jīng)過電壓依賴鈉通道的離子通量治療哺乳動(dòng)物疼痛的藥物中的用途， 其中P為1至4;
18.藥物組合物，其包括藥物可接受的賦形劑及通式(I)化合物，其立體異構(gòu)體、對(duì)映異構(gòu)體、互變異構(gòu)體或其混合物，或其藥物可接受的鹽、溶劑化物或前藥
19.通式(I)化合物，其立體異構(gòu)體、對(duì)映異構(gòu)體、互變異構(gòu)體或其混合物，或其藥物可 接受的鹽、溶劑化物或前藥在制備降低哺乳動(dòng)物細(xì)胞中經(jīng)過電壓依賴鈉通道的離子通量的藥物中的用途，其中 P為1至4;j及k均獨(dú)立地為0、1、2或3 ；
全文摘要
本發(fā)明涉及通式(I)螺雜環(huán)化合物，其立體異構(gòu)體、對(duì)映異構(gòu)體、互變異構(gòu)體或其混合物，或其藥物可接受的鹽、溶劑化物或前藥其中(II)、k、j、p、Q、R1、R3a、R3b、R3c和R3d如本文所定義，其可用于治療和/或預(yù)防鈉通道介導(dǎo)的疾病或疾病狀態(tài)，例如疼痛。本發(fā)明還公開包括所述化合物的藥物組合物以及使用所述化合物的方法。
文檔編號(hào)A61P25/14GK101967150SQ20101028627
公開日2011年2月9日 申請(qǐng)日期2006年4月11日 優(yōu)先權(quán)日2005年4月11日
發(fā)明者傅建民, 劉世峰, 孫建宇, 歇吉瑞·史瑞威多, 瑪瑞·賽德·巴哈薩德, 羅伯特·法瑟, 蘇魯?shù)痰潞嗳? 雷杰德·坎柏, 麥克海里·喬威夫 申請(qǐng)人:澤農(nóng)醫(yī)藥公司