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莪術(shù)中的二苯庚烷類化合物及其醫(yī)藥用途的制作方法

文檔序號(hào):998629閱讀:259來(lái)源:國(guó)知局
專利名稱:莪術(shù)中的二苯庚烷類化合物及其醫(yī)藥用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域
本發(fā)明涉及醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域,確切的說(shuō)是莪術(shù)中的二苯庚烷類化合物及其用途。
背景技術(shù)
炎癥是機(jī)體對(duì)各種致炎因子引起的損傷所發(fā)生的一系列保護(hù)性應(yīng)答,血管反應(yīng)是 炎癥過(guò)程的中心環(huán)節(jié)。炎癥通常會(huì)引起全身反應(yīng),常見(jiàn)以發(fā)熱、血液中白細(xì)胞數(shù)目增多以及 嚴(yán)重時(shí)出現(xiàn)心、肝、腎等器官不同程度的變性、壞死、功能障礙等特征。急性炎癥主要表現(xiàn)為 紅、腫、熱、痛及功能障礙,是機(jī)體對(duì)于刺激的一種防御反應(yīng)。但是,慢性炎癥則表現(xiàn)為致炎 因子持續(xù)存在并且損傷機(jī)體,可導(dǎo)致慢性膽囊炎、糖尿病、慢性腎盂腎炎、肺部疾病、癌癥、 心血管系統(tǒng)和神經(jīng)系統(tǒng)的疾病以及一些自身免疫性疾病(如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎)等,對(duì)機(jī)體 產(chǎn)生嚴(yán)重危害。任何能夠引起機(jī)體組織損傷的因素都可成為炎癥的原因,即致炎因子。致炎因子 來(lái)源于如下幾個(gè)方面生物因素,如細(xì)菌、真菌、病毒、支原體、立克次體、螺旋體和寄生蟲 等;物理因素,如高溫、低溫、放射線及強(qiáng)紫外線和機(jī)械損傷等;化學(xué)因素,強(qiáng)酸、強(qiáng)堿等化 學(xué)物質(zhì)侵害;異物,金屬、木材碎屑、礦物粉塵顆粒等物質(zhì)進(jìn)入機(jī)體;自身壞死組織,由于自 身或外界原因引起的組織壞死,組織的壞死便成為潛在的致炎因子;變態(tài)反應(yīng),機(jī)體免疫 應(yīng)答反應(yīng)異常時(shí),可引起不當(dāng)?shù)幕蛘哌^(guò)度的免疫反應(yīng),造成自身組織和細(xì)胞損傷而導(dǎo)致炎 癥。在炎癥發(fā)生時(shí),有些致炎因子可直接損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞,引起血管的通透性升高,但許 多致炎因子并不直接作用于局部組織,而主要是通過(guò)內(nèi)源性化學(xué)因子的作用而導(dǎo)致炎癥, 因此這些內(nèi)源性化學(xué)因子又稱為炎癥介質(zhì)。炎癥介質(zhì)的釋放及調(diào)控機(jī)制是炎癥研究的重 大課題,也是抗炎藥物設(shè)計(jì)的主要靶點(diǎn)。炎癥介質(zhì)主要由巨噬細(xì)胞分泌,包括NO、TNF-a、 IL-1 a、IL-1 0、IL-2、IL-6、IL_8等。一氧化氮(NO)是一種極不穩(wěn)定的生物自由基,分子 小,分子結(jié)構(gòu)簡(jiǎn)單,在常溫下為氣態(tài),具有脂溶性可以快速透過(guò)生物膜擴(kuò)散,微溶于水,生物 半衰期為3-5秒。在機(jī)體內(nèi)一氧化氮是由精氨酸上的胍基氮經(jīng)過(guò)一氧化氮合成酶(N0S)的 催化而形成的。一氧化氮廣泛分布于機(jī)體各個(gè)組織中,它既有第二信使和神經(jīng)遞質(zhì)的功能, 又是效應(yīng)分子,介導(dǎo)和調(diào)節(jié)包括炎癥在內(nèi)的多種生理和病理過(guò)程,并且在心、腦血管調(diào)節(jié)方 面也有重要的生物學(xué)作用(生命科學(xué),1998,10 188-190)。一氧化氮合成酶(N0S)可分為兩類,即結(jié)構(gòu)型一氧化氮合成酶NOS(cNOS)和誘 導(dǎo)型一氧化氮合成酶(iNOS),cNOS根據(jù)產(chǎn)生部位不同,又可分為神經(jīng)型一氧化氮合成酶 (nNOS)和內(nèi)皮型一氧化氮合成酶(eNOS)。結(jié)構(gòu)型一氧化氮合成酶存在于不同種類的細(xì)胞 中,而且能夠在正常生理情況下持續(xù)表達(dá),但是,誘導(dǎo)型一氧化氮合成酶只有在特定生理環(huán) 境下才會(huì)表達(dá),如在某些細(xì)胞因子[脂多糖(LPS)、腫瘤壞死因子(TNF-a)等]誘導(dǎo)下才表 達(dá)其活性。一般認(rèn)為由誘導(dǎo)型一氧化氮合成酶所產(chǎn)生的N0可能參與多種疾病發(fā)生的病理 過(guò)程。N0不但直接參與了機(jī)體的炎癥反應(yīng),而且還可以促進(jìn)其他炎癥介質(zhì)(如前列腺素E2 等)的釋放,此外,N0的代謝異常還能導(dǎo)致中風(fēng)、支氣管哮喘、老年癡呆癥、癌癥等嚴(yán)重疾病 (國(guó)外醫(yī)學(xué)免疫學(xué)分冊(cè),1995,4 204-206)。
因此,在病理?xiàng)l件下,抑制NO等炎癥介質(zhì)的釋放可以治療多種疾病,包括局部或 全身的炎癥反應(yīng)、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(放射免疫學(xué)雜志,2008,21 :113-114)、多器官功能障礙 綜合癥、糖尿病(華南國(guó)防醫(yī)學(xué)雜志,2010,24:196-198)、心腦血管病(心血管病學(xué)進(jìn)展, 2002,23 :113-115)、骨性關(guān)節(jié)炎、脊柱關(guān)節(jié)炎、炎性腸病(安徽醫(yī)藥,2008,12 :1010_1012)、 心力衰竭、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、皮肌炎、銀屑病、急性髓性白血病、帕金森癥、早老性癡呆(.廣 東藥學(xué)院學(xué)報(bào),2000,16 :127-130)、抑郁癥、敗血病(國(guó)際流行病學(xué)傳染病學(xué)雜志,2006, 33 :207-210)、支氣管哮喘(中國(guó)職業(yè)醫(yī)學(xué),2008,35 :424_426)、慢性阻塞性肺病(中華臨 床醫(yī)師雜志,2009,3 :62-64)、急性胰腺炎、牙齦炎、牙周炎、中樞神經(jīng)損傷以及多種癌癥等 (江西醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào),2005,45 176-178 ;解剖科學(xué)進(jìn)展,2005,11 :268_271)。炎癥介質(zhì)已經(jīng)成 為抗炎藥物研發(fā)中最重要的藥物靶點(diǎn)之一,尋找活性強(qiáng)、毒性小的炎癥介質(zhì)抑制劑也日益 成為新型抗炎藥物研究熱點(diǎn)。廣西莪術(shù)是姜科姜黃屬植物,其干燥根莖是常用的傳統(tǒng)中藥之一。2005年版 《中國(guó)藥典》記載莪術(shù)為姜科植物蓬莪術(shù)Curcuma phaeoaulis Val.、廣西莪術(shù)Curcuma kwangsiensis S.G.Lee et C. F. Ling 或溫郁金 Curcuma wenyujin Y.H.Chen et C. Ling 的干燥根莖。廣西莪術(shù)味辛、苦,性溫。主產(chǎn)于廣西,四川、云南亦產(chǎn)。具有行氣破血、消 積止痛的作用。主治血?dú)庑耐?、飲食積滯、脘腹脹痛、血滯經(jīng)閉、痛經(jīng)、癥瘕痞塊、跌打損 傷,是臨床上常用中藥。姜黃屬植物中一般含有兩大類活性成分,即二苯庚烷類化合物 (Diarylheptanoids)和揮發(fā)油類化合物(Essential oils),除此之外,還含有二萜類、多糖 類、酚酸類、留醇類等成分?,F(xiàn)已證明二苯庚烷類化合物和揮發(fā)油類成分是其主要生物活性 成分國(guó)內(nèi)外學(xué)者通過(guò)藥理學(xué)實(shí)驗(yàn)證實(shí)了二苯庚烷類化合物具有止吐、抗結(jié)核、保肝、抗 球蟲、抗真菌、抗癌和抑制前列腺素合成等多種生物活性。未見(jiàn)本發(fā)明所涉及的25種新二 苯庚烷類化合物抑制NO等炎癥介質(zhì)釋放的抗炎作用的相關(guān)報(bào)道。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的首要目的在于提供25種新二苯庚烷類化合物。本發(fā)明的另一目的在于提供上述二苯庚烷類化合物作為制備抗炎藥物的用途。本發(fā)明的再一目的在于提供一種制備上述二苯庚烷類化合物的方法。本發(fā)明的目的通過(guò)下述技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)25種二苯庚烷類化合物的結(jié)構(gòu)
權(quán)利要求
莪術(shù)中的二苯庚烷類化合物,化學(xué)名及結(jié)構(gòu)式分別為化合物1(3S) 1,7 雙(4 羥基苯基) (6E) 6 庚烯 3 醇化合物2(3R) 1,7 雙(4 羥基苯基) (6E) 6 庚烯 3 醇化合物3(3S) 1 (3,4 二羥基苯基) 7 (4 羥基苯基) (6E) 6 庚烯 3 醇化合物4(3R) 1 (3,4 二羥基苯基) 7 (4 羥基苯基) (6E) 6 庚烯 3 醇化合物5(3S) 1 (3,4 二羥基苯基) 7 (4 羥基苯基)庚烷 3 醇化合物6(3R) 1 (3,4 二羥基苯基) 7 (4 羥基苯基)庚烷 3 醇化合物7(3R) 1 (3,4 二羥基苯基) 7 苯基 (6E) 6 庚烯 3 醇化合物8(3S) 3 乙酰氧基 1 (3,4 二羥基苯基) 7 (4 羥基苯基) (6E) 6 庚烯化合物9(3R) 3 乙酰氧基 1 (3,4 二羥基苯基) 7 (4 羥基苯基) (6E) 6 庚烯化合物10(3S) 3 乙酰氧基 1 (3,4 二羥基苯基) 7 (4 羥基苯基)庚烷化合物11(3R) 3 乙酰氧基 1 (3,4 二羥基苯基) 7 (4 羥基苯基)庚烷化合物12(E) 1,7 雙(4 羥基苯基) 6 庚烯 3 酮化合物13(3R′,5S′) 3,5 二羥基 1 (3,4 二羥基苯基) 7 (4 羥基苯基)庚烷化合物14(3R′,5S′) 3,5 二羥基 1 (4 羥基 3 甲氧基苯基) 7 (4 羥基苯基)庚烷化合物15(3R′,5S′) 3,5 二羥基 1 (3 甲氧基 4,5 二羥基苯基) 7 (4 羥基苯基)庚烷化合物16(3R,5R) 3 乙酰氧基 5 羥基 1,7 雙(4 羥基苯基)庚烷化合物17(3R,5R) 3 乙酰氧基 5 羥基 1,7 雙(3,4 二羥基苯基)庚烷化合物18(3R,5R) 3,5 二乙酰氧基 1 (3,4 二羥基苯基) 7 (4 羥基苯基)庚烷化合物19(3R,5R) 3 乙酰氧基 5 羥基 1 (3,4 二羥基苯基) 7 (4 羥基苯基)庚烷化合物20(3S,5S) 3 乙酰氧基 5 羥基 1 (3,4 二羥基苯基) 7 (4 羥基苯基)庚烷化合物212,3,5 三羥基 1 (3 甲氧基 4 羥基苯基) 7 (3,5 二甲氧基 4 羥基苯基)庚烷化合物222,3,5 三羥基 1 (4 羥基苯基) 7 (3,5 二甲氧基 4 羥基苯基)庚烷化合物23(5S) 5 羥基 1 (4 羥基苯基) 7 (3,4 二羥基苯基) 3 庚酮化合物24(5S) 5 羥基 1 (4 羥基苯基) 7 苯基 3 庚酮化合物25(5S) 5 羥基 1 (4 羥基苯基) 7 (4 羥基 3 甲氧基苯基) 3 庚酮 R1 R2R3R4 R1R2R3R4化合物1OH H OHOH 化合物2OHH OHOH化合物3OH OHOHOH 化合物4OHOHOHOH化合物8OAcOHOHOH 化合物7OHOHOHH 化合物9OAc OHOHOH R1R2R3R4 R1 R2R3R4化合物5 OHOHOHOH 化合物6 OH OHOHOH化合物10OAc OHOHOH 化合物11OAcOHOHOH化合物12 R1 R2R3R4 化合物13OH OHOHH 化合物14OH OHOCH3 H 化合物15OH OHOCH3 OH R1R2R3 R4R5 R化合物16OAc OHOH H H 化合物21OCH3化合物17OAc OHOH OHOH化合物22H化合物18OAc OAc OH OHH化合物19OAc OHOH OHH R1R2R3 R4R5 R1R2R3R4化合物20OAc OHOH OHH 化合物23H OHOHOH 化合物24H OHH H 化合物25OCH3 OHH OH FSA00000282762600021.tif,FSA00000282762600022.tif,FSA00000282762600023.tif,FSA00000282762600024.tif,FSA00000282762600025.tif
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的莪術(shù)中的二苯庚烷類化合物,其特征在于所述的二苯庚烷 類化個(gè)物是以廣西莪術(shù)為原料制備的。
3.二苯庚烷類化合物的組合物,包括權(quán)利要求1所述化合物中的一種或者幾種。
4.如權(quán)利要求1所述的莪術(shù)中的二苯庚烷類化合物的制備方法,具體步驟如下(1)提取以廣西莪術(shù)為原料,原料經(jīng)粉碎后,按重量體積比加入3-5倍原料重的乙醇, 回流提取,共提取3次,每次2-4小時(shí),合并提取液,回收溶劑,得到乙醇提取物,提取物分散 于按重量體積比5-10倍的水中,分別用和水等體積的環(huán)己烷萃取3次,萃取后的水相再分 別用與水等體積的乙酸乙酯萃取3次,合并乙酸乙酯萃取液,回收溶劑后得到乙酸乙酯總提取物,萃取后的水相再分別用與水等體積的正丁醇萃取3次,合并正丁醇萃取液,回收溶 劑后得到正丁醇總提取物;(2)分離上述乙酸乙酯總提取物應(yīng)用硅膠柱色譜,以體積比為100 1 1 100 的氯仿_甲醇混合溶劑洗脫,薄層色譜檢測(cè),收集含權(quán)利要求1所述化合物1-15和化合物 23-25的流份,用反相RP-18柱,流動(dòng)相為甲醇-水,0 100 0 100,進(jìn)行分離后,再經(jīng)高 效液相色譜儀分離純化得到權(quán)利要求1所述化合物1-15和化合物23-25,上述正丁醇總提 取物應(yīng)用硅膠柱色譜,以體積比為100 1 1 100的氯仿-甲醇混合溶劑洗脫,薄層色 譜檢測(cè),收集含權(quán)利要求1所述化合物16-22的流份,用反相RP-18柱,流動(dòng)相為甲醇-水, 0 100 0 100進(jìn)行分離后,再經(jīng)高效液相色譜儀分離純化得到權(quán)利要求1所述化合物 16-22。將所得化合物中為對(duì)映異構(gòu)體混合物的化合物,通過(guò)填有手性固定相的色譜柱,經(jīng) 高效液相色譜儀以甲醇_水或者乙腈_水為流動(dòng)相進(jìn)行拆分分離。
5.權(quán)利要求1或2所述的二苯庚烷類化合物或其組合物在制備抗炎藥物中的應(yīng)用。
6.根據(jù)權(quán)利要求4所述的應(yīng)用,其特征在于所述抗炎藥物適用于預(yù)防或治療與一氧 化氮信號(hào)通路有關(guān)的炎癥及其他疾病。
7.根據(jù)權(quán)利要求4所述的應(yīng)用,其特征在于所述抗炎藥物含有治療有效量的權(quán)利1 和2任一項(xiàng)的二苯庚烷類化合物、組合物和藥學(xué)上可以接受的載體。
全文摘要
本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域,公開(kāi)了從廣西莪術(shù)提取分離的新二苯庚烷類化合物及其在醫(yī)藥領(lǐng)域的應(yīng)用。采用高分辨質(zhì)譜和一維、二維核磁共振光譜等波譜技術(shù),以及化學(xué)方法確定了二苯庚烷類化合物的化學(xué)結(jié)構(gòu)。二苯庚烷類化合物可以和藥學(xué)上可接受的載體結(jié)合制備臨床上可接受的藥物,用于抗炎治療。體外抑制脂多糖誘導(dǎo)的大鼠巨噬細(xì)胞合成一氧化氮(NO)實(shí)驗(yàn)表明,二苯庚烷類化合物具有很強(qiáng)的抑制一氧化氮產(chǎn)生的活性,可用于作為預(yù)防和/或治療人類和動(dòng)物的抗炎藥物。
文檔編號(hào)A61K31/12GK101979366SQ20101029146
公開(kāi)日2011年2月23日 申請(qǐng)日期2010年9月26日 優(yōu)先權(quán)日2010年9月26日
發(fā)明者康寧, 李軍, 邱峰, 陳麗霞 申請(qǐng)人:沈陽(yáng)藥科大學(xué)
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