專(zhuān)利名稱(chēng)：伊潘立酮口腔崩解片的制作方法
伊潘立酮口腔崩解片
背景技術(shù)：
經(jīng)典的抗精神病藥(安定藥)，如氟哌啶醇，通過(guò)阻斷中腦邊緣多巴胺A受體而發(fā)揮療效。但這些藥物治療窗相對(duì)較窄，且過(guò)量或長(zhǎng)期使用會(huì)引起錐體束外系副作用(EPS)， 如肌張力障礙(可致面容扭曲的肌肉痙攣)、靜坐不能、帕金森病樣癥狀(肌肉僵直、震顫)、遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙[異常的反射性和(或)扭動(dòng)性運(yùn)動(dòng)]以及可能致命的精神抑制性惡性癥狀(肌肉強(qiáng)直、發(fā)熱和脈搏不規(guī)則)。氯氮平是第一個(gè)能夠明顯降低EPS發(fā)生率的抗精神病藥物，開(kāi)創(chuàng)了一類(lèi)新型藥物-非典型抗精神病藥物，具有同時(shí)拮抗5-羥色胺受體5-HT-A2和&受體的雙重作用。臨床上，這類(lèi)藥物不僅能在有效治療精神分裂癥陽(yáng)性癥狀(幻覺(jué)、妄想、行為怪異)的同時(shí)減少EPS的發(fā)生，而且能改善精神分裂癥陰性癥狀(情感和語(yǔ)言平淡、回避社交以及缺乏注意力)，氟哌啶醇則無(wú)此作用。伊潘立酮(iloperidone)是一種哌啶基苯唑衍生物，在嚙齒類(lèi)動(dòng)物中，對(duì)5_HT2受體具有較高的親和力(IC5tl = 9. 3nmol/L)，而對(duì)D2受體的親和力則相對(duì)降低了一個(gè)數(shù)量級(jí) (IC50 = 109nmol/L)；對(duì)腎上腺素α工受體亦具極高的親和力(IC50 = 04nmol/L)，但對(duì)α 2、 5-ΗΤ-1Α、σ和Dl受體的親和力則低得多(IC50分別為60、210、180和750nmol/L)。伊潘立酮不與毒蕈堿乙酰膽堿受體和N-甲基-D-天門(mén)冬氨酸離子通道位點(diǎn)結(jié)合。體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)表明，本品具有與其他非典型抗精神病藥物一樣的藥理學(xué)特性，即具對(duì)中腦邊緣的選擇性作用和抗精神病癥狀作用，因而EPS發(fā)生率低。活體外受體放射自顯影術(shù)研究發(fā)現(xiàn)，連續(xù)19 天給大鼠腹腔注射5mg/kg劑量的本品，能夠顯著減少額葉皮質(zhì)中5-HT2受體的數(shù)量，但不影響受體親和性，而且也不影響伏隔核和紋狀體6個(gè)區(qū)域中D2受體的數(shù)量和親和性。這是本品與氟哌啶醇明顯不同之處，后者能夠增加這些區(qū)域A受體的數(shù)量(這或許是其EPS發(fā)生率高的因素之一)。在表達(dá)有人D2a受體和人α 2C腎上腺素能受體的HEK-293和CHO-Kl 細(xì)胞中考察本品對(duì)麥角二乙胺(LSD)激動(dòng)劑活性影響的研究顯示，LSD對(duì)D2a受體和ci2C腎上腺素能受體的激動(dòng)劑活性(PK5Q分別為8. 69士0. 08和8. 73士0. 05)均能被本品完個(gè)阻斷 [Pkb分別為(8. 684士0. 14)和(8. 13士0. 03)]。所以，對(duì)α 2C腎上腺素能受體的阻斷可能增強(qiáng)D2受體阻斷所致的抗精神病作用。放射配體結(jié)合試驗(yàn)顯示，本品對(duì)α工腎上腺素能受體以及D3和5-HT2A受體具高親和力，表明其為一潛在的具有較少副作用的廣譜抗精神病藥物。伊潘立酮難溶于水，因此，體外溶出較低。本發(fā)明通過(guò)處方研究，從兩方面提高了伊潘立酮的體外溶出，一方面是通過(guò)配方使片劑能夠在口腔中1分鐘內(nèi)崩解，配方中水溶性成分的比例大于50%;另外，伊潘立酮通過(guò)微粉化處理，粒徑的D9tl小于30 μ m。通過(guò)以上兩個(gè)方面的技術(shù)，不僅使伊潘立酮體外溶出迅速，而且口感良好。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明提供一種能夠迅速溶出的伊潘立酮口腔崩解片，其特征在于1)伊潘立酮的粒徑D9tl彡30 μ m ；
3
2)可溶性成分在片劑中的比例彡50% ；3)該口腔崩解片在口腔內(nèi)遇唾液在1分鐘以?xún)?nèi)崩解。本發(fā)明所述的伊潘立酮口腔崩解片，伊潘立酮的粒徑D9tl彡15μπι。本發(fā)明所述的伊潘立酮口腔崩解片，伊潘立酮的粒徑D9tl彡ΙΟμπι。本發(fā)明所述的伊潘立酮可以進(jìn)一步采用固體分散的技術(shù)，使伊潘立酮以分子固體溶液的形式存在于口腔崩解片中，此時(shí)伊潘立酮的粒徑體現(xiàn)為伊潘立酮分子的直徑，遠(yuǎn)遠(yuǎn)小于10 μ m0本發(fā)明所述的伊潘立酮可以進(jìn)一步采用環(huán)糊精或其衍生物的技術(shù)將伊潘立酮以分子形式包裹，使伊潘立酮以分子包合物的形式存在于口腔崩解片中，此時(shí)，伊潘立酮的粒徑體現(xiàn)為伊潘立酮分子環(huán)糊精或其衍生物的直徑，遠(yuǎn)遠(yuǎn)小于10 μ m。本發(fā)明所述的伊潘立酮口腔崩解片伊潘立酮口腔崩解片，其中可溶性成分在片劑中的比例彡70%。本發(fā)明所述的伊潘立酮口腔崩觸片，其中可溶性成分在片劑中的比例>80%。本發(fā)明所述的伊潘立酮口腔崩解片的伊潘立酮口腔崩解片，可溶性成分主要為片劑的填充劑，選自甘露醇、木糖醇、山梨醇、乳糖、蔗糖以及葡萄糖中任一種或兩種以上的混合物。本發(fā)明所述的D9tl是采用激光測(cè)定儀測(cè)定粉末粒徑表示粉末粒徑的一個(gè)指標(biāo)，例如D9tl = 30 μ m，表示在該微分體系中，有90%的伊潘立酮粉末的粒徑均小于30 μ m，這是本領(lǐng)域的技術(shù)人員都能理解的。本發(fā)明所述的伊潘立酮口腔崩解片1000個(gè)伊潘立酮口腔崩解片中，伊潘立酮的重量份數(shù)為0. 5 Mg，可以含有崩解劑的重量份數(shù)為2 20g，填充劑的重量份數(shù)為40 200g，矯味劑的重量份數(shù)為0 20g，粘合劑的重量份數(shù)為0 IOg和潤(rùn)滑劑的重量份數(shù)為 0 5g。伊潘立酮的粒徑D9tl小于30 μ m。所說(shuō)的口腔藥物中可以接受的輔助成分，可以選擇目前在口腔藥物制劑中通常需要和/或使用的多種輔料成分，包括崩解劑如交聯(lián)聚維酮、羧甲基淀粉鈉、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、低取代羥丙基纖維素、淀粉、微晶纖維素、微晶纖維素-微粉硅膠、海藻酸鈉、海藻酸、羥丙基淀粉、羧甲基纖維素鈣中的一種或幾種；或者為泡騰劑，例如碳酸氫鈉，碳酸鈉，枸櫞酸，馬來(lái)酸，酒石酸等。填充劑甘露醇、木糖醇、山梨醇、乳糖、糖粉、葡萄糖、硫酸鈣、赤蘚糖醇、麥芽糖、 麥芽糖醇、麥芽糖糊精、微晶纖維素中的一種或幾種；粘合劑如常用的聚維酮類(lèi)、淀粉漿、羥丙基甲基纖維素、甲基纖維素、角叉菜膠、 卡波姆、瓜爾膠、明膠、阿拉伯膠、黃原膠、海藻酸或如海藻酸鈉、海藻酸鉀、海藻酸鈣等其鹽類(lèi)成分、海藻酸丙二醇酯等各種成分中的一種或幾種、磷酸淀粉鈉、殼聚糖、糊精和糖漿中的一種或幾種；潤(rùn)濕劑如常用的水、無(wú)水乙醇及不同濃度的乙醇溶液中的一種或幾種；掩味(矯味)劑如常用的甘草甜素、阿斯巴甜、晶狀麥芽糖、處理瓊脂(TAG)、甜菊苷、三氯蔗糖、黃原膠、糖精、維生素C、果糖、葡聚糖、甜蜜素、索馬甜、糖精、薄荷醇等允許使用的甜味劑和/或食用香精成分中的一種或幾種；潤(rùn)滑劑如常用的硬脂酸鎂、硬脂酸、硬脂富馬酸鈉、十二烷基硫酸鈉、聚乙二醇4000(或聚乙ニ醇6000)、微粉硅膠、滑石粉等成分中的一利或幾種。本發(fā)明所述的伊潘立酮口腔崩解片，進(jìn)一歩包含環(huán)糊精及其藥學(xué)可接受的衍生 物，作為包合伊潘立酮用。本發(fā)明所述的伊潘立酮口腔崩解片，進(jìn)一歩包含PEG或者聚維酮，作為制備伊潘 立酮的固體分散體用。本發(fā)明所述伊潘立酮口腔崩解片，服用時(shí)置于舌面，無(wú)需用水，無(wú)需咀嚼，在口腔 內(nèi)遇唾液迅速崩解(1分鐘以?xún)?nèi))，井隨唾液吞咽入胃，有效藥物成分伊潘立酮主要由胃腸 道吸收起效，部分由口腔粘膜吸收起效。本發(fā)明所述伊潘立酮口腔崩解片中，所說(shuō)有效藥物成分伊潘立酮在藥物制劑中的 含量，一般可以為藥物總重量的01 % 20%，上述輔助成分的用量則可分別按目前各相應(yīng) 制劑的常規(guī)方式使用，藥物制劑單元的含量規(guī)格可以按目前的常用方式，有l(wèi)mg、aiig、％ig、 8mg、10mg、12mg 禾ロ 24mg。本發(fā)明所述伊潘立酮口腔崩解片的制備，可以采用目前同類(lèi)藥物制劑的常規(guī)方式 制備得到。其典型的制備方式可以有a.濕法制粒方式將有效藥物成分伊潘立酮進(jìn)行預(yù)處理(常規(guī)粉碎或采用適宜機(jī) 械將伊潘立酮微粉化)，與所選擇填充劑、矯味劑和崩解劑混合均勻，加入粘合劑制粒(或 采用流化床制粒干燥)并干燥后，再加入外加崩解劑和潤(rùn)滑劑充分混勻，壓片，制得伊潘立 酮口腔崩解片成品。b.直接壓片方式將有效藥物成分伊潘立酮進(jìn)行預(yù)處理(環(huán)糊精包合或者制備成 固體分散體)，與所選擇填充劑、矯味劑、崩解劑和潤(rùn)滑劑混合均勻，直接壓片，制得伊潘立 酮口腔崩解片成品。本法發(fā)明從兩方面提高了伊潘立酮的體外溶出，一方面是通過(guò)配方使片劑能夠在 口腔中1分鐘內(nèi)崩解，配方中水溶性成分的比例大于50% ；另外，伊潘立酮的粒徑D9tl小于 30 u m0通過(guò)以上兩個(gè)方面的技木，不僅使伊潘立酮體外溶出迅速，而且ロ感良好。以下通過(guò)實(shí)施例的具體實(shí)施方式
再對(duì)本發(fā)明的上述內(nèi)容作進(jìn)ー步的詳細(xì)說(shuō)明。但 不應(yīng)將此理解為本發(fā)明上述主題的范圍僅限于以下的實(shí)例。在不脫離本發(fā)明上述技術(shù)思想 情況下，根據(jù)本領(lǐng)域普通技術(shù)知識(shí)和慣用手段做出的各種替換或變更，均應(yīng)包括在本發(fā)明 的范圍內(nèi)。
具體實(shí)施例方式實(shí)施例1組成伊潘立酮Ig活性成分微晶纖維素15g填充劑甘露醇25g填充劑水溶性羧甲基淀粉鈉2g崩解劑硬脂酸鎂0.5g潤(rùn)滑劑_制成 1000 片
制備方法伊潘立酮微粉化，粒徑D9tl約為30 μ m，過(guò)100目蹄，按處方稱(chēng)量，與處方量的微晶纖維素、甘露酉 等輔助成分混合均勻，直接壓片即得。
實(shí)施例2
組成
伊潘立酮24g活性成分
甘露醇400g填充劑水蔣f性
蔗糖20g 填充劑矯味劑水蔣f性
聚維酮K30IOg粘合劑水 射生
交聯(lián)聚維酮40g (內(nèi)外各半)崩解劑
硬脂酸鎂2. 5g潤(rùn)滑劑
滑石粉5g潤(rùn)滑劑
制成1000片
制備方法伊潘立酮微氣流粉碎，粒徑D30約為20 μ m,將處方量的伊潘立酮與甘露
等輔助成分，混合均勻，用純水作潤(rùn)濕劑制粒，干燥，整粒，加入外加的交聯(lián)聚維酮、硬脂
酸鎂
滑石粉，混勻，壓片即得。實(shí)施例3
組成
伊潘立酮IOg活性成分
甘露醇80g填充劑
微晶纖維素25g填充劑
低取代羥丙基纖維素5g崩解劑
交聯(lián)聚維酮8g崩解劑
阿斯巴甜0. 5g矯味劑
微粉硅膠2g潤(rùn)滑劑
硬脂酸鎂Ig潤(rùn)滑劑
水溶性制成 1000 片制備方法將伊潘立酮采用氣流粉碎機(jī)微粉化至粒徑D9tl約為10 μ m，將處方量的伊潘立酮與甘露醇等輔助成分，混合均勻，用純水作潤(rùn)濕劑制粒，干燥，整粒，外加入交聯(lián)聚維酮、硬脂酸鎂、微粉硅膠，混勻，壓片即得。實(shí)施例4
組成
伊潘立酮4g活性成分
羥丙基β-環(huán)糊精20g包合物材料水i容性
乳糖85g填充劑水洛f性
淀粉15g崩解劑
甜菊甙6g矯味劑水洛f性
薄荷香精0. Ig矯味劑
硬脂酸鎂1. 5g 潤(rùn)滑劑_制成 1000 片制備方法將伊潘立酮4g伊潘立酮和20g羥丙基￠-環(huán)糊精加入水中。加入鹽酸 至PHI. 0，攪拌伊潘立酮和羥丙基3 -環(huán)糊精溶解，氫氧化鈉調(diào)節(jié)pH至6. 0，噴霧干燥，得到 伊潘立酮羥丙基3-環(huán)糊精包合物。將伊潘立酮羥丙基3-環(huán)糊精包合物乳糖等輔助成分 混合均勻后，直接壓片即得。實(shí)施例5組成伊潘立酮6g活性成分聚維酮K3012g 固體分散劑 水溶性甘露醇IOOg 填充劑水溶性微晶纖維素30g 填充劑交聯(lián)羧甲基纖維素 16g 崩解劑硬脂酸鎂1. 5g 潤(rùn)滑劑_制成 1000 片制備方法將伊潘立酮6g伊潘立酮和聚維酮K30 12g溶于乙醇溶液中，噴霧干燥 得到伊潘立酮的固體分散體。將伊潘立酮的固體分散體與甘露醇等輔助成分混合均勻后， 直接壓片即得。實(shí)施例6組成伊潘立酮 8g 活性成分PEG600032g 固體分散劑 水溶性山梨醇20g 填充劑水溶性木糖醇60g 填充劑水溶性甘露醇IOOg 填充劑水溶性交聯(lián)聚維酮 3g 崩解劑水溶性碳酸氫鈉 2g 崩解劑水溶性枸櫞酸Ig 崩解劑水溶性薄荷醇0. 5g 矯味劑阿斯巴甜 2g 矯味劑水溶性硬脂酸鎂 Ig 潤(rùn)滑劑_制成 1000 片制備方法將伊潘立酮6g伊潘立酮和PEG6000 32g溶于乙醇溶液中，噴霧干燥得 到伊潘立酮的固體分散體。將伊潘立酮的固體分散體與甘露醇等輔助成分混合均勻后，直 接壓片即得。實(shí)施例7
組成
伊潘立酮12g活性成分
甘露醇40g填充劑水轉(zhuǎn)？性
微晶纖維素20g填充劑
交聯(lián)聚維酮5g(內(nèi)外各半)崩解劑
薄荷油Ig矯味劑
甜菊甙0. 3g矯味劑水轉(zhuǎn)？性
硬脂酸鎂Ig潤(rùn)滑劑 _制成 1000 片制備方法采用氣流粉碎機(jī)將伊潘立酮微粉化，D9tl為8μπι，將處方量的伊潘立酮與甘露醇和微晶纖維索等輔助成分混合均勻，加入水，制粒，干燥，整粒，加入硬脂酸鎂和交聯(lián)聚維酮，混勻，壓片即得。對(duì)比實(shí)施例1 (高水溶性成分處方，伊潘立酮D9tl約為50 μ m)伊潘立酮12g活性成分甘露醇60g填充劑水溶性交聯(lián)羧甲基纖維素鈉 5g(內(nèi)外各半)崩解劑硬脂酸鎂Ig潤(rùn)滑劑_制成 1000 片將處方量的伊潘立酮與甘露醇等輔助成分混合均勻，加入水，制粒，干燥，整粒，加入硬脂酸鎂和交聯(lián)羧甲基纖維素鈉，混勻，壓片即得。對(duì)比實(shí)施例2 (高水不溶性成分處方，伊潘立酮D9tl約為8 μ m)伊潘立酮12g活性成分淀粉40g填充劑水不溶微晶纖維素20g填充劑水不溶交聯(lián)羧甲基纖維素鈉 5g(內(nèi)外各半)崩解劑硬脂酸鎂Ig潤(rùn)滑劑_制成 1000 片將處方量的伊潘立酮與淀粉等輔助成分混合均勻，加入水，制粒，干燥，整粒，加入硬脂酸鎂和交聯(lián)羧甲基纖維素鈉，混勻，壓片即得。下面的試驗(yàn)結(jié)果將有助于證明本發(fā)明所述伊潘立酮口腔崩解片的顯著效果。1.崩解時(shí)限各實(shí)施例制備的樣品，按《中國(guó)藥典》2010版二部附錄要求進(jìn)行崩解時(shí)間的檢查， 同時(shí)，在志愿者口腔中測(cè)定口腔中的崩解時(shí)間以及口感，結(jié)果見(jiàn)表1，表1崩解時(shí)間檢查和口感結(jié)果
權(quán)利要求
1.一種迅速溶出的伊潘立酮口腔崩解片，其特征在于1)伊潘立酮的粒徑D9tl彡30μπι;2)水溶性成分在片劑中的比例>50% ；3)該口腔崩解片在口腔內(nèi)遇唾液在1分鐘以?xún)?nèi)崩解。
2.如權(quán)利要求1所述的伊潘立酮口腔崩解片，伊潘立酮的粒徑D9tl彡15μπι。
3.如權(quán)利要求2所述的伊潘立酮口腔崩解片，伊潘立酮的粒徑D9tl彡ΙΟμπι。
4.如權(quán)利要求3所述的伊潘立酮口腔崩解片，伊潘立酮以固體分散體的形式存在于口腔崩解片中。
5.如權(quán)利要求3所述的伊潘立酮口腔崩解片，伊潘立酮以環(huán)糊精或者環(huán)糊精衍生物分子包合物的形式存在于口腔崩解片中。
6.如權(quán)利要求1-5所述的伊潘立酮口腔崩解片，其中水溶性成分在片劑中的比例彡 70%。
7.如權(quán)利要求7所述的伊潘立酮口腔崩解片，其中水溶性成分在片劑中的比例彡 80%。
8.如權(quán)利要求1-7所述的伊潘立酮口腔崩解片，水溶性成分主要為片劑的填充劑，選自甘露醇、木糖醇、山梨醇、乳糖、蔗糖以及葡萄糖中任一種或兩種以上的混合物。
9.如權(quán)利要求1-8所述的伊潘立酮口腔崩解片，每1000個(gè)伊潘立酮口腔崩解片中，伊潘立酮的重量份數(shù)為0. 5 Mg，可以含有崩解劑的重量份數(shù)為2 20g，填充劑的重量份數(shù)為40 400g，矯味劑的重量份數(shù)為0 20g，粘臺(tái)劑的重量份數(shù)為0 IOg和潤(rùn)滑劑的重量份數(shù)為0. 5 5g。
10.如權(quán)利要求9所述的伊潘立酮口腔崩解片，其中崩解劑為交聯(lián)聚維酮、羧甲基淀粉鈉、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、低取代羥丙基纖維素、淀粉、海藻酸鈉、海藻酸、羥丙基淀粉、羧甲基纖維素鈣、碳酸氫鈉，碳酸鈉，枸櫞酸，馬來(lái)酸，酒石酸中的一種或兩種以上的混合物； 填充劑選自甘露醇、木糖醇、山梨醇、乳糖、蔗糖、葡萄糖、硫酸鈣、赤蘚糖醇、麥芽糖、麥芽糖醇、麥芽糖糊精、微晶纖維素中的任一種或兩種以上的混合物；矯味劑為藥學(xué)上常用的甜味劑、香味劑和酸味劑或者它們的混合物；潤(rùn)滑劑選自硬脂酸鎂、硬脂酸、硬脂富馬酸鈉、十二烷基硫酸鈉、聚乙二醇4000(或聚乙二醇6000)、微粉硅膠、滑石粉等成分中的一種或兩種以上的混合物。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種迅速溶出伊潘立酮口腔崩解片，其特征在于1)伊潘立酮的粒徑D90≤30μm；2)水溶性成分在片劑中的比例≥50％；3)該口腔崩解片在口腔內(nèi)遇唾液在1分鐘以?xún)?nèi)崩解。
文檔編號(hào)A61K31/454GK102440971SQ20101050830
公開(kāi)日2012年5月9日 申請(qǐng)日期2010年10月15日 優(yōu)先權(quán)日2010年10月15日
發(fā)明者劉星, 吉杰標(biāo), 王顯著, 陳曉華, 黃華 申請(qǐng)人:重慶市力揚(yáng)醫(yī)藥開(kāi)發(fā)有限公司