專利名稱：一種復方鹽酸吡格列酮/鹽酸二甲雙胍雙層滲透泵控釋制劑及其制備方法
技術領域：
本發(fā)明涉及醫(yī)藥領域，具體涉及復方鹽酸吡格列酮/鹽酸二甲雙胍雙層滲透泵 控釋制劑及其制備方法。
背景技術：
糖尿病是一種多病因的代謝疾病，特點是慢性高血糖，伴隨因胰島素分泌及/ 或作用缺陷引起的糖、脂肪和蛋白質(zhì)代謝紊亂。糖尿病是最常見的慢性病之一，隨著人 們生活水平的提高，人口老齡化以及肥胖發(fā)生率的增加，糖尿病的發(fā)病率呈逐年上升趨 勢。據(jù)國際權威糖尿病流行病學專家預測，到2010年全球糖尿病人將達2.4億，2025年 將會增加到3億人。糖尿病可分為1型糖尿病(胰島素依賴型糖尿病)，2型糖尿病(非胰島素依賴 型糖尿病)和妊娠期糖尿病。在所有的糖尿病患者中，90%為2型糖尿病患者，隨著糖 尿病發(fā)病率的增加，2型糖尿病的治療已成為世界性的保健問題。患糖尿病后若不進行及時治療，可引發(fā)各類嚴重的并發(fā)癥，包括酮癥酸中毒、 高滲昏迷或乳酸性酸中毒等急性并發(fā)癥；更嚴重的是慢性并發(fā)癥，可導致眼、腎、神 經(jīng)、心臟、血管的損害，嚴重威脅病人的健康，甚至最終導致臟器功能衰竭，成為致殘 或致死的重要原因。糖尿病的基本治療方法通常包括飲食治療、運動治療和藥物治療。對于病情 較為嚴重的患者，藥物治療是最為有效的治療方法。臨床上治療糖尿病的藥物包括口 服降糖藥、胰島素、免疫抑制劑及其它藥物，其中，口服降糖藥對于2型糖尿病患者尤 為重要。糖尿病治療藥物主要包括磺酰脲類、雙胍類、α-糖苷酶抑制劑、非磺脲類 胰島素促進劑和胰島素增敏劑幾大類。在所有類別的口服降糖藥中，鹽酸吡格列酮和鹽 酸二甲雙胍均是我們最為常用的降糖藥。鹽酸二甲雙胍屬于雙胍類降糖藥，具有提高2型糖尿病患者的血糖耐受性，降 低基礎和餐后血糖的作用。鹽酸二甲雙胍的作用機理不同于其它類型的口服降血糖藥， 它可減少肝糖的產(chǎn)生，促進組織無氧糖酵解，使肌肉等組織利用葡萄糖的作用加強，抑 制肝糖原的異生，減少肝糖的產(chǎn)生，使血糖降低。同時，降低小腸對糖的吸收，并且可 通過增加外周糖的攝取和利用而提高胰島素的敏感性，與磺酰脲類藥物不同的是，使用 鹽酸二甲雙胍不會對2型糖尿病患者或正常血糖的患者產(chǎn)生低血糖癥，不促進胰島素的 分泌。普通的二甲雙胍制劑，由于口服劑量較大，服藥后，易產(chǎn)生一定程度的不良反 應，主要表現(xiàn)為胃腸道不良反應(如惡心、嘔吐、食欲減退等)。這是由于普通的片劑， 由于二甲雙胍在胃內(nèi)溶解后，高濃度的鹽酸二甲雙胍易黏附于消化道粘膜上，引發(fā)胃腸 道刺激性。為了減少患者服藥后的不良反應，我們通常會將鹽酸二甲雙胍制備成緩、控
4釋制劑，如緩釋片、緩釋膠囊或滲透泵控釋片等等。經(jīng)檢索，與鹽酸二甲雙胍控釋片相關的滲透泵專利主要包括US6099859， US6495162，US6790459, US6866866 ；上述專利介紹了鹽酸二甲雙胍單層滲透泵控釋片 的制備方法，與本發(fā)明所制備的雙層滲透泵控釋片存在差異。另夕卜，阿爾扎公司的專利發(fā)明(CN1901880A)描述了 “由二甲雙胍和轉(zhuǎn)運部分 如脂肪酸組成的絡合物，該絡合物在胃腸道尤其在下胃腸道具有增強的吸收。使用絡合 物制備的組合物和劑型提供在10 24h的一段時間被身體吸收的藥物，從而能夠使二甲 雙胍為一日一次的劑型”。該專利強調(diào)了具有“二甲雙胍和轉(zhuǎn)運部分如脂肪酸組成的絡 合物”，與我們所制備的二甲雙胍雙層滲透泵控釋片存在一定的差異。鹽酸吡格列酮是屬于噻唑烷二酮類口服抗糖尿病藥，該藥為高選擇性過氧化物 酶體增殖激活受體(PPAR)的激動劑，通過提高外周和肝臟的胰島素敏感性而控制血糖水 平。主要作用機理為激活脂肪、骨骼肌和肝臟等胰島素所作用組織的PPAR核受體，從 而調(diào)節(jié)胰島素應答基因的轉(zhuǎn)錄，控制血糖的生成、轉(zhuǎn)運和利用。我們可以通過專利US4687777、US5965584詳細了解鹽酸吡格列酮的化合物制 備過程，但是，上述專利均未公開具有本發(fā)明優(yōu)點的藥物制劑。臨床研究結(jié)果表明，鹽酸吡格列酮和鹽酸二甲雙胍在糖尿病治療機制上具有良 好的互補性，我們將兩種藥物進行聯(lián)合用藥，可以進一步優(yōu)化藥物的治療效果。目前， 含有抗高血糖藥物和噻唑烷二酮衍生物的組合物的聯(lián)合用藥方式已經(jīng)在本領域中提出。 例如，史密絲克萊恩比徹姆有限公司提出的“用噻唑烷二酮和二甲雙胍治療糖尿病”的 專利(CN1230171C，CN1260716)，該專利中率先提出了用噻唑烷二酮和二甲雙胍治療糖 尿病的組合，但是上述專利中并未提及采用滲透泵控釋片的方式制備復方制劑。另外，一項關于鹽酸吡格列酮和鹽酸二甲雙胍治療組合專利CN1582928、 CN1327840C中描述了一種含有上下或內(nèi)外雙層片的組合物的片劑，所述組合物分為速釋 層和緩釋層兩層，速釋層中含有吡格列酮，緩釋層中含有鹽酸二甲雙胍；所述的內(nèi)外雙 層片的內(nèi)層為二甲雙胍緩釋層，外層為鹽酸吡格列酮速釋層。上述專利與本發(fā)明采用滲 透泵控釋片制備的復方制劑均存在差異。目前，市售的鹽酸吡格列酮/鹽酸二甲雙胍控釋片是由武田藥品株式會社研發(fā) 的復方制劑，商品名ACTOPLUS MET XR，主要用于2型糖尿病治療。中國專利 CN1308520A、CN1681496A、CN1852703 和 CN101222912A 均為武田 公司關于鹽酸吡格列酮/鹽酸二甲雙胍的復方制劑的專利，在上述專利中，所述的鹽酸 二甲雙胍控釋片為單層滲透泵控釋制劑，上述專利均提到“所述制劑基本上沒有任何凝 膠或膨脹性的聚合物”，與本發(fā)明所制備的雙層滲透泵控釋片存在一定的差異。安壯奇實驗室公司的專利(CN100544717C)采用單層滲透泵制備了鹽酸二甲雙 胍和鹽酸吡格列酮的復方制劑，其具體結(jié)構(gòu)由內(nèi)至外包括一個藥物核心，密封包衣層， 半透膜層，次級密封包衣，第二活性藥物速釋層。采用了速釋加控釋的相結(jié)合的釋藥模 式，將兩種藥物結(jié)合，治療2型糖尿病。盡管，該項技術描述了鹽酸二甲雙胍和鹽酸吡 格列酮的復方制劑的制備方法。但是，基于單層滲透泵控釋片所固有的缺點，上述單層 滲透泵控釋片的相關發(fā)明在釋藥后期存在釋放動力不足、釋放不完全等缺點。本發(fā)明提 供了一系列現(xiàn)有技術所不具備的獨特的技術優(yōu)勢和特點。
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通常，單層滲透泵控釋片中的藥物活性成分鹽酸二甲雙胍藥物劑量較大，片芯 中無法加入適宜比例的促滲劑，片芯中藥物釋放僅僅依靠控釋衣膜內(nèi)外的滲透壓差驅(qū) 動，在藥物釋放后期，隨著片芯內(nèi)藥物的不斷溶解和釋放，衣膜內(nèi)外的滲透壓差逐漸趨 于減小，相應的釋藥速率不斷下降，當滲透壓差為零時，藥物的釋放停止，導致片芯膜 殼內(nèi)的藥物殘留量較多。同時，由于二甲雙胍在胃腸道下端的吸收較差，單層滲透泵控 釋片釋藥后期速率的下降將進一步減少藥物的吸收，導致血藥濃度的波動。同時，為保證控釋衣膜的水分通透性，通常單層滲透泵控釋片的衣膜增重較 小，這給其工業(yè)化生產(chǎn)過程中的包衣操作均一性，帶來了一定的困難，微小的包衣增重 偏差將導致釋放行為上較大的差異，使釋放均一性較差；另一方面，由于二甲雙胍控釋 衣膜增重小，衣膜嚴重缺乏剛性，導致片芯在胃腸道轉(zhuǎn)運過程中，易受到擠壓而發(fā)生形 變，從而影響控釋片的釋放，進一步導致血藥濃度發(fā)生波動。因此，我們希望研制一種藥物釋放完全的新型制劑，通過藥物制劑的手段，改 善其最終釋放量；同時，具有良好的零級釋藥特征，可以實現(xiàn)長效控釋，即在較長時間 內(nèi)實現(xiàn)藥物的均勻釋放；一天給藥1次，患者順應性好，血藥濃度平穩(wěn)，可以減少藥物 的不良反應；藥物釋放不受體內(nèi)胃腸道蠕動、PH值、食物效應等的影響，個體差異小。為解決上述問題，進一步減少藥物使用的不良反應，我們將鹽酸二甲雙胍控釋 制劑和鹽酸吡格列酮相結(jié)合，制備了復方鹽酸吡格列酮/鹽酸二甲雙胍控釋片，根據(jù)藥 物的藥理特性，將兩種藥物通過速釋加緩釋結(jié)合的手段，同時采用了雙層滲透泵控釋技 術，改善了鹽酸二甲雙胍的后期釋放，進一步減少了二甲雙胍的不良反應(如乳酸中毒 癥)，更適合糖尿病患者長期用藥，最大程度地使兩種藥物作用相輔相成，增加患者的服 藥的有效性和順應性。本文所描述的復方鹽酸吡格列酮/鹽酸二甲雙胍雙層滲透泵控釋片，涉及口服 給藥的滲透給藥系統(tǒng)，雙層滲透泵控釋片是滲透給藥系統(tǒng)的重要種類，通常認為雙層滲 透泵具有釋放完全、線性良好等特點，我們將雙層滲透泵控釋片的形式引入本品中，可 以進一步改善釋放的穩(wěn)定性和本品的最終釋放量。在已上市的滲透泵產(chǎn)品中，大多采用聚氧乙烯作為助推層主要的功能性輔料。 但是，單純以高分子量的聚氧乙烯作為助推層主要輔料也存在一些固有的缺點(1)高 分子量的聚氧乙烯熱穩(wěn)定性較差，單純使用聚氧乙烯作為助推層的促滲透聚合物，易發(fā) 生降解，分子量下降，這在一定程度上影響了控釋片的釋放，使釋放度發(fā)生較大變化， 釋藥動力下降；(2)高分子量的聚氧乙烯熱塑性較差，易導致壓片過程中出現(xiàn)“卷邊” 現(xiàn)象，導致包衣過程出現(xiàn)脆弱點，從而影響產(chǎn)品使用的安全性。本發(fā)明通過新型藥用輔料的運用，很好地改善了單層滲透泵的缺陷，同時，進 一步改善了雙層滲透泵控釋片的制備工藝，降低了產(chǎn)品的制備成本，利于減少病人的用 藥負擔。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種用于治療2型糖尿病的復方鹽酸吡格列酮/鹽酸二甲雙 胍雙層滲透泵控釋制劑。本發(fā)明的另一目的是提供一種復方鹽酸吡格列酮/鹽酸二甲雙胍雙層滲透泵控
6釋制劑的制備方法。本發(fā)明提供了由鹽酸吡格列酮和鹽酸二甲雙胍雙層滲透泵控釋片組成的復方制 劑，在結(jié)構(gòu)組成上，其由內(nèi)至外依次包括由含藥層和助推層組成的雙層片芯；隔離衣層；帶釋藥孔的控釋衣膜；鹽酸吡格列酮速釋層；和非必須的美學外衣；其中，所述含藥層和助推層的重量比為10 1 1 1;基于含藥層的總重，所述含藥層包含60 97重量％的鹽酸二甲雙胍、3 40重 量％的親水性聚合物載體、0 5重量％的吸收促進劑和0 10重量％的其他輔料；基于助推層的總重，所述助推層包含20 80重量％的促滲透聚合物、15 60 重量％的滲透壓促進劑和5 30重量％的其他輔料；所述隔離衣層增重為片芯的1 10重量％ ；所述控釋衣膜增重為片芯的1 20重量％ ；所述鹽酸吡格列酮速釋層增重為片芯的1 10重量％ ；本發(fā)明所述的片芯中的含藥層中，所述含藥層的親水性聚合物載體選自聚氧乙 烯、羥丙甲纖維素、羥乙基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮聚合物中的一種或者多種；親水性 聚合物載體的選擇對于本品所述的高溶解度活性藥物(鹽酸二甲雙胍)的藥物釋放度的控 制極其重要，親水性聚合物可以為本品的釋放提供所需粘度，由于二甲雙胍的本身的治 療劑量較大，通常包括500mg、750mg、850mg、IOOOmg幾種治療劑量，因此，為了更 加方便患者吞咽，應盡可能地減少含藥層中親水性聚合物和其他輔料的用量，以便減少 片芯重量。本發(fā)明中親水性聚合物載體為含藥層的3 40重量％，優(yōu)選3 30重量％， 更優(yōu)選3 20重量％。二甲雙胍是一種易溶于水，但難透過性的藥物，屬于BCS分類III的化合物。因 此，為了增加二甲雙胍在體內(nèi)的吸收，我們通常會在處方中加入一定量的吸收促進劑， 所述含藥層的吸收促進劑選自月桂硫酸鈉、癸酸鈉和吐溫80中的一種或多種。所述含藥層還包含本領域中常用的其他輔料，包括助滲劑、粘合劑、潤滑劑、 著色劑中的一種或者多種。所述助滲劑選自氯化鈉、乳糖、甘露醇、葡萄糖、蔗糖、果糖、水溶性無機鹽 類中的一種或多種。所述粘合劑選自聚維酮、共聚維酮、羥丙基甲基纖維素、羥丙纖維素、羥乙基 纖維素、羧甲纖維素鈉中的一種或多種。所述潤滑劑可以包括本領域技術人員熟知的下列材料，例如硬脂酸鎂、硬脂 酸、硬脂富馬酸鈉、滑石粉、微粉硅膠中的一種或多種。所述著色劑可采用氧化鐵紅、氧化鐵黃、氧化鐵紫、氧化鐵黑中的一種或多 種。助推層是一種具有滲透活性物質(zhì)及自身膨脹、推動效果的高分子材料層，可調(diào) 節(jié)藥物的釋放速率。助推層是雙層滲透泵控釋片的重要組成部分，所述助推層中包含促
7滲透聚合物、滲透壓促進劑和其他輔料。所述促滲透聚合物通常為高分子聚合物，其在水性介質(zhì)中，可以吸收水分發(fā)生 溶脹，從而推動含藥層中藥物的釋放。所述促滲透聚合物選自羥丙基甲基纖維素、聚氧 乙烯、海藻酸和/或其衍生物、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉中的一種或者多種。所述海藻酸和 /或其衍生物選自海藻酸、海藻酸鈉、海藻酸銨、海藻酸鈣、海藻酸鎂、海藻酸鉀和海藻 酸丙二醇及其組合中。選用海藻酸鈉作為助推層中的促滲透聚合物制備的滲透泵控釋系統(tǒng)具有可控性 強，儲存穩(wěn)定的特點。同時，輔料價格較低，可以降低藥品的生產(chǎn)成本和銷售價格，利 于減少病人的用藥成本。本發(fā)明創(chuàng)新性地將該類聚合物作為吸水膨脹的促滲透聚合物用 于能夠控制藥物釋放的助推層中，進一步制備滲透泵控釋系統(tǒng)。滲透壓促進劑是滲透泵釋藥動力的主要來源，滲透壓促進劑種類及用量的選擇 對于最終的系統(tǒng)中藥物的釋放影響較大。所述滲透壓促進劑選自氯化鈉、氯化鉀、氯化 鎂、葡萄糖、蔗糖、甘露醇、山梨醇、木糖醇中的一種或多種，優(yōu)選為氯化鈉。滲透壓 促進劑通常為助推層的15 60重量％，優(yōu)選15 50重量％，更優(yōu)選15 40重量％。所述助推層中的其他輔料，包括粘合劑、潤滑劑、著色劑中的一種或者多種。所述粘合劑選自聚維酮、共聚維酮、羥丙基甲基纖維素、羥丙纖維素、羥乙基 纖維素、羧甲纖維素鈉中的一種或多種。潤滑劑可以改善本品含藥層、助推層顆粒在高速壓片過程中顆粒的流動性，從 而改善藥物制劑的含量及含量均勻度；所述潤滑劑可選自硬脂酸、硬脂酸鎂、硬脂富馬 酸鈉、微粉硅膠中的一種或多種。著色劑可使藥物的含藥層和助推層易于區(qū)分，有助于激光打孔過程中含藥層的 識別，但著色劑的選擇不影響本發(fā)明的實際用途及效果。所述著色劑可選自氧化鐵紅、 氧化鐵黃、氧化鐵紫、氧化鐵黑中的一種或多種。本發(fā)明所述的控釋給藥系統(tǒng)中，隔離衣層的加入能進一步優(yōu)化滲透泵控釋系統(tǒng) 的釋放，保障藥物釋放的完全。當片芯置于水性環(huán)境中，隔離衣的存在可以為片芯和控 釋衣膜之間提供潤滑，減少片芯聚合物和控釋衣膜之間的剪切力，使藥物能夠從控釋給 藥系統(tǒng)中更加完全地釋放，減少藥物的殘留量。隔離衣層的制備可通過將隔離衣包衣液噴涂到片芯上經(jīng)干燥而成，所述隔離衣 層所用的材料選自羥丙基甲基纖維素、聚維酮、共聚維酮、乙基纖維素、羥丙基纖維素 中的一種或多種。為調(diào)節(jié)隔離衣層的水分透過性和衣膜柔韌型，隔離衣層中還可以進一步加入適 量的致孔劑和增塑劑。所述致孔劑選自聚乙二醇、甘油、聚維酮、共聚維酮和羥丙基纖 維素中的一種或多種。所述增塑劑可選自鄰苯二甲酸二甲酯、鄰苯二甲酸二乙酯、鄰苯 二甲酸二丁酯、癸二酸二丁酯、檸檬酸三乙酯、檸檬酸三丁酯、甘油醋酸酯、蓖麻油中 的一種或多種。適于制備本發(fā)明中的隔離衣層的典型溶劑包括乙醇、水、丙酮和異丙醇中的一 種或多種?；谄镜目傊?，隔離衣層包衣增重通常不超過10重量％，優(yōu)選為1 6重量％?？蒯屢履な菨B透泵控釋系統(tǒng)的關鍵組成部分，控釋衣膜的存在可以使水分滲透通過，而助滲劑、滲透聚合物則無法通過。所述控釋衣膜所用的材料選自醋酸纖維素、 乙基纖維素、聚丙烯酸樹脂中的一種或多種。為調(diào)節(jié)控釋衣膜的水分的通透性，可在控釋衣膜中進一步加入致孔劑和增塑 劑。致孔劑可增加控釋衣膜材料的水分通透性，基于控釋衣膜的總重，其用量通常約為 0 70重量％。所述致孔劑選自聚乙二醇、甘油、聚維酮、共聚維酮和羥丙基纖維素中 的一種或多種。增塑劑可使控釋衣膜具有更加良好的柔韌性和伸展性，基于控釋衣膜的 總重，其用量通常約為0 20重量％。增塑劑的加入可以影響藥物的釋放速率。增塑 劑可選自鄰苯二甲酸二甲酯、鄰苯二甲酸二乙酯、鄰苯二甲酸二丁酯、癸二酸二丁酯、 檸檬酸三乙酯、檸檬酸三丁酯、甘油醋酸酯、蓖麻油中的一種或多種。適于制備本發(fā)明 中的控釋衣膜的典型溶劑選自丙酮、水、乙醇、異丙醇、二氯甲烷、甲醇、乙酸乙酯中 的一種或多種。本發(fā)明中的控釋衣膜優(yōu)選采用高效包衣鍋，通過噴涂的方式進行干燥后 包裹于所述的雙層片芯上。釋藥孔是滲透泵控釋片的重要組成，釋藥孔的存在為藥物的釋放提供了物質(zhì)交 換的通道，通?？梢酝ㄟ^機械鉆孔或者激光打孔的方式制備釋藥孔。在本發(fā)明所述的滲 透泵制劑中，控釋衣膜上至少有一個釋藥孔，優(yōu)選為兩個釋藥孔。本發(fā)明為由鹽酸吡格列酮和鹽酸二甲雙胍雙層滲透泵控釋片組成的復方制劑， 所述鹽酸吡格列酮速釋層包含30 70重量％的鹽酸吡格列酮，30 60重量％的速釋衣 膜材料，0 10重量％的吸收促進劑和0 10重量％的其他輔料。所述鹽酸吡格列酮速釋層中的鹽酸吡格列酮，可以通過氣流粉碎機、球磨機等 設備進行微粉化預處理，以進一步降低活性成分鹽酸吡格列酮的粒度，增加其溶出速 率。所述鹽酸吡格列酮速釋層中的速釋衣膜材料選自羥丙甲纖維素、羥丙纖維素、 聚維酮、共聚維酮中的一種或多種。所述鹽酸吡格列酮速釋層中的吸收促進劑選自吐溫80、司盤80、聚氧乙烯蓖麻 油和聚氧乙烯氫化蓖麻油中的一種或多種。所述鹽酸吡格列酮速釋層中的其他輔料，包括致孔劑、增塑劑、崩解劑、潤滑 劑中的一種或者多種。所述致孔劑選自聚乙二醇、甘油、聚維酮、共聚維酮和羥丙基纖維素中的一種 或多種。所述增塑劑可選自鄰苯二甲酸二甲酯、鄰苯二甲酸二乙酯、癸二酸二丁酯、檸 檬酸三乙酯、檸檬酸三丁酯、甘油醋酸酯、蓖麻油中的一種或多種。所述的潤滑劑選自滑石粉、單硬脂酸甘油酯、微粉硅膠中的一種或多種。所述的崩解劑選自交聯(lián)聚維酮、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、低取代羥丙基纖維素、 羧甲基淀粉鈉、預膠化淀粉、微晶纖維素中的一種或多種。適于制備本發(fā)明中的速釋衣膜的典型溶劑選自水、乙醇、丙酮、異丙醇中的一 種或多種。本發(fā)明所述的鹽酸吡格列酮速釋層外，非必須地，可以加包一層美學外衣。所 述的美學外衣，可用以改善制劑的外觀，增加患者服藥的順應性，同時具有防潮和提供 顏色標識的功效。美學外衣材料是本領域人員所熟知的薄膜包衣粉，市售的產(chǎn)品包括歐巴代、色繽蘭、易彩等，可以使用其中的一種或者多種。適于制備本發(fā)明中的美學外衣 的典型溶劑選自水、乙醇中的一種或多種。本發(fā)明所述的復方鹽酸吡格列酮/鹽酸二甲雙胍雙層滲透泵控釋片的制備方法 包括以下幾個步驟①含藥層的制備；②助推層的制備；③雙層片芯的壓制；④包隔離 衣；⑤包控釋衣；⑥包衣片打孔；⑦包鹽酸吡格列酮速釋衣；⑧包美學外衣。含藥層顆粒的制備可以通過干法制?；蛘邼穹ㄖ屏！⑻幏搅康暮帉映煞只?合均勻后，噴入粘合劑適量，制備含藥層顆粒，充分干燥，然后，加入潤滑劑，備用。將處方量的助推層成分混合均勻后，噴入粘合劑，制備助推層顆粒，充分干 燥，加入潤滑劑，備用。將含藥層和助推層壓制成適宜硬度的雙層片芯，采用高效包衣鍋，對雙層片芯 進行隔離衣層包衣，至所需的包衣增重，包衣后的產(chǎn)品經(jīng)干燥除去多余的溶劑，再進行 控釋衣膜包衣，干燥。然后，在含藥層的一側(cè)用機械方式或激光打一個具有適宜直徑的 釋藥小孔，再包以鹽酸吡格列酮速釋衣，最后進行美觀外衣層包衣，干燥。本發(fā)明所述的鹽酸吡格列酮和鹽酸二甲雙胍雙層滲透泵控釋片組成的復方制 劑，很好地解決了單層滲透泵制劑普遍存在的釋藥后期存在釋放動力不足、釋放不完全 等缺點，我們將在隨后的具體實施方式
中詳細地進行闡明(見實施例1)。本品創(chuàng)新地采 用了雙層滲透泵控釋片的設計，保證了釋放度后期的釋藥動力，從而確保了本品在吸收 較差的胃腸道下端，具有較為平穩(wěn)的釋藥和吸收。本發(fā)明具有良好的零級釋藥特征，可以實現(xiàn)長效控釋，即在較長時間內(nèi)實現(xiàn)藥 物的均勻釋放；可避免普通口服制劑血藥濃度波動較大的現(xiàn)象，減少服藥次數(shù)，提高藥 物使用的安全性、有效性和順應性。藥物的釋放不受體內(nèi)胃腸道蠕動、pH值、食物效應 等的影響，個體差異小。本發(fā)明所述的酸吡格列酮和鹽酸二甲雙胍雙層滲透泵控釋片，通過特殊的處方 設計和工藝改進，適當增加了控釋片的衣膜增重，改善了控釋衣膜的剛性，從而更好地 保證本品中活性成分二甲雙胍的藥物釋放行為不受體內(nèi)胃腸道蠕動等因素的影響，個體
差異小。同時，本發(fā)明創(chuàng)新性地使用了一種安全性良好的新型輔料海藻酸及其衍生物作 為吸水膨脹的促滲透聚合物，具有如下有益效果①具有良好的熱穩(wěn)定性和可壓性，壓 片過程中不存在“卷邊”現(xiàn)象，易于實現(xiàn)產(chǎn)品的大規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn)；②較其他緩、控 釋輔料價格相對較低，可以降低藥品的生產(chǎn)成本和銷售價格；③具有良好的吸水膨脹性 能，可以保證為滲透泵控釋系統(tǒng)提供充分的釋藥動力。本發(fā)明另外的目的、優(yōu)勢及新穎特征將在隨后的描述中被闡明，且通過在此公 開的本發(fā)明的說明和實踐，本發(fā)明的其他實施方式對本領域技術人員變得顯而易見，或 通過本發(fā)明的實踐領會到。


圖1為復方鹽酸吡格列酮和二甲雙胍控釋片釋藥示意圖；圖2為實施例1中復方鹽酸吡格列酮和二甲雙胍控釋片和市售品的二甲雙胍的釋 放曲線比較；
圖3為實施例2中復方鹽酸吡格列酮和二甲雙胍控釋片的二甲雙胍釋放曲線；圖4為實施例3中復方鹽酸吡格列酮和二甲雙胍控釋片的二甲雙胍釋放曲線；圖5為實施例4中復方鹽酸吡格列酮和二甲雙胍控釋片的二甲雙胍釋放曲線；圖6為實施例1中復方鹽酸吡格列酮和二甲雙胍控釋片的吡格列酮釋放曲線；圖7為實施例2中復方鹽酸吡格列酮和二甲雙胍控釋片的吡格列酮釋放曲線；圖8為實施例3中復方鹽酸吡格列酮和二甲雙胍控釋片的吡格列酮釋放曲線。
具體實施例方式以下實施例一般性地記載了本發(fā)明示例性劑型和制備滲透劑型的方法，除非另 有指明，所有的百分比均為重量百分比。以下實施例是對本發(fā)明的具體說明，而不應該 認為是對本發(fā)明范圍的限制。實施例1
1.處方
(1)含藥層組成(每1000片用)
名稱用量
鹽酸二甲雙胍500g
聚氧乙烯(303)40g
聚維酮K30IOg
月桂硫酸鈉8g
硬脂酸鎂2g
(2)助推層組成(每1000片用)
名稱用量
聚氧乙烯50g
海藻酸鈉50g
氯化鈉50g
聚維酮K3020g
氧化鐵黑Ig
硬脂酸鎂Ig
(3)隔離衣包衣液組成(每1000片用)
名稱用量
羥丙甲纖維素(E5) 15g
聚乙二醇5g
水 50ml
95%乙醇400ml
(4)控釋衣包衣液組成(每1000片用)
名稱用量
醋酸纖維素40g
聚維酮K3020g
丙酮1000ml
水IOOml(5)速釋衣組成(每1000片用)名稱用量鹽酸吡格列酮 16.5g羥丙甲纖維素E5 15g滑石粉3g吐溫800.3g80% 乙醇150ml(6)美學外衣包衣液組成(每1000片用)名稱用量色繽蘭(白色) Mg蒸餾水136ml2.制備工藝(1)含藥層顆粒的制備將處方量的過60目篩鹽酸二甲雙胍與輔料混合均勻，加入到流化床中，噴入 95%的乙醇-水溶液制粒，至適宜粒度時，停止制粒，進行干燥，過20目篩，整粒，加 入硬脂酸鎂，混勻，備用；(2)助推層顆粒的制備將處方量過60目篩的助推層輔料混合均勻后，加入流化床，噴入95%的乙 醇-水溶液制粒，至適宜粒度時，停止制粒，進行干燥；過20目篩，整粒，加入硬脂酸 鎂，混勻，備用；(3)壓片將上述制備完成的含藥層、助推層顆粒按照處方量，采用單沖壓片機或雙層壓 片機壓制成硬度適宜的雙層片芯；先將含藥層加入片槽內(nèi)，進行預壓，然后加入助推 層，壓制成雙層片芯，硬度應大于7kg。(4)包隔離衣按照實施例處方組成，配制隔離衣膜包衣液；將上述檢驗合格的雙層片芯，置 高效包衣鍋中，用隔離衣膜包衣液進行包衣，至預定包衣增重；包衣后的產(chǎn)品在45°C條 件下，干燥12小時，除去多余的有機溶劑和水分。(5)包控釋衣按照實施例處方組成，配制控釋衣包衣液；將上述檢驗合格的雙層片芯用控釋 衣包衣液進行包衣，至預定包衣增重；包衣后的產(chǎn)品在45°C條件下，干燥12小時，除去 多余的有機溶劑和水分。(6)打孔將上述檢驗合格的包衣片采用激光打孔機或者機械的方式，在片劑的含藥層表 面打成兩個直徑為0.9mm的釋藥孔。(7)包吡格列酮速釋衣按照實施例處方組成，配制鹽酸吡格列酮速釋衣包衣液；將上述檢驗合格的控 釋衣片用吡格列酮速釋衣包衣液進行包衣，至預定包衣增重；包衣后的產(chǎn)品在45°C條件下，干燥12小時，除去多余的有機溶劑和水分。(8)美學外衣按照實施例處方組成，配制固含量為18%的美學外衣包衣溶液；然后將打孔后 的控釋片采用美學外衣包衣溶液進行包衣，至預定包衣增重；45°C條件下，干燥12小 時，即得。3.檢測(1)鹽酸吡格列酮溶出度測定按照高效液相色譜法(中國藥典2010年版二部附錄VD)測定。色譜條件和系統(tǒng)適應性試驗用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑，以[水-乙 腈-醋酸(50 50 1.2)，用氨水溶液調(diào)節(jié)pH至6.0士0.1]為流動相，流速l.Oml/min， 檢測波長為226nm，理論板數(shù)按吡格列酮峰計算應不低于2000。取本品，按照釋放度測定法(中國藥典2010年版二部附錄XD第一法)，采用 溶出度測定法(中國藥典2010年版二部附錄XC)第一法裝置，以pH2.0的鹽酸/氯化鉀 緩沖液900ml為釋放介質(zhì)，轉(zhuǎn)速為每分鐘100轉(zhuǎn)，依法操作，經(jīng)30分鐘時取溶液10ml， 經(jīng)0.45 μ m的濾膜過濾，作為供試品溶液。另取鹽酸吡格列酮對照品適量，用釋放介質(zhì) 稀釋成每毫升含吡格列酮15 μ g的溶液，作為對照品溶液。精密量取對照品溶液和供試品溶液各ΙΟμΙ，分別注入液相色譜儀，記錄色譜 圖，按外標法以峰面積計算。(2)鹽酸二甲雙胍釋放度測定按照高效液相色譜法(中國藥典2010年版二部附錄VD)測定。用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑，以乙腈-0.05%庚烷磺酸鈉溶液(稱取庚烷 磺酸鈉和氯化鈉各l.Og，溶于1800ml水中，用0.06M的磷酸溶液調(diào)節(jié)pH值至3.85，加 水至2000ml) (10 90)為流動相；檢測波長為218nm，理論板數(shù)按鹽酸二甲雙胍峰計算 不低于2000。取本品，按照釋放度測定法(中國藥典2010年版二部附錄XD第一法)，采用 溶出度測定法(中國藥典2010年版二部附錄XC)第一法裝置，以pH6.8的磷酸鹽緩沖 液900ml為釋放介質(zhì)，轉(zhuǎn)速為每分鐘100轉(zhuǎn)，依法操作，經(jīng)2小時、5小時、8小時、12 小時與16小時各取溶液10ml，經(jīng)0.45 μ m的濾膜過濾，同時補充相同溫度、相同體積的 釋放介質(zhì)；另取鹽酸二甲雙胍對照品適量，用釋放介質(zhì)配制成每毫升含有鹽酸二甲雙胍 500 μ g的溶液，作為對照品溶液。精密量取對照品溶液和供試品溶液各5 μ 1，注入液相 色譜儀，記錄色譜圖，按外標法以峰面積計算。4.藥物釋放結(jié)果實施例1在1，2，4，6，8，10，12和16小時時的鹽酸二甲雙胍平均累積藥物 釋放百分數(shù)分別為 2.8，11.8，35.1，54.8，72.3，85.1，91.4，97.1。(釋放曲線見圖 2)。市售片(ACTOPLUSMET XR，武田藥品株式會社)在1，2，4，6，8， 12和16小時時的鹽酸二甲雙胍平均累積藥物釋放百分數(shù)分別為8.0，17.2，36.0，54.3， 70.0，84.9，90.1。(釋放曲線見圖 2)。實施例1中鹽酸吡格列酮溶出曲線見圖6。實施例2
13
處方(1)含藥層組成(每1000片用)名稱用量鹽酸二甲雙胍 IOOOg聚氧乙烯(301)60g月桂硫酸鈉16g聚維酮K3020g硬脂酸鎂4g(2)助推層組成(每1000片用)名稱用量聚氧乙烯80g海藻酸鈉120g氯化鈉IOOg聚維酮K30 46g氧化鐵黑2g硬脂酸鎂2g(3)隔離衣包衣液組成(每1000片用)名稱用量羥丙甲纖維素(E5) 30g聚乙二醇IOg水IOOml95% 乙醇800ml(4)控釋衣包衣液組成(每1000片用)名稱用量醋酸纖維素 80g聚維酮K3O 40g丙酮2000ml95% 乙醇200ml(5)速釋衣組成(每1000片用)名稱用量鹽酸吡格列酮 16.5g羥丙甲纖維素 15g滑石粉6g吐溫80Ig80% 乙醇 300ml(6)美學外衣包衣液組成(每1000片用)名稱用量色繽蘭(咖啡色)48g蒸餾水272ml
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制備工藝和藥物釋放度測定方法同實施例1。藥物釋放結(jié)果在1，2，4，6，8，10，12和16小時時的鹽酸二甲雙胍平均累積藥物釋放百分 數(shù)分別為 7.8，18.8，41.0，61.6，77.5，85.6，92.6，96.8。(釋放曲線見圖 3)。實施例2中鹽酸吡格列酮溶出曲線見圖
實施例3
處方
(1)含藥層組成(每1000片用量)
名稱 用量
鹽酸二甲雙胍 750g
聚氧乙烯(3O3) 50g
聚維酮(K90) 25g
癸酸鈉 3g
硬脂酸鎂 2g
(2)助推層組成(每1000片用)
名稱 用量
聚氧乙烯 50g
海藻酸鈉 80g
氯化鈉 75g
聚維酮(K90) 26g
氧化鐵黑 2g
硬脂酸鎂 2g
(3)隔離衣包衣液組成(每1000片用)
名稱 用量
羥丙甲纖維素(E5) 20g
聚乙二醇 4g
水 75ml
95% 乙醇 600ml
(4)控釋衣包衣液組成(每1000片用)
名稱 用量
醋酸纖維素 60g
聚維酮(OO) 25g
丙酮 1500ml
95% 乙醇 150ml
(5)速釋衣組成(每1000片用)
名稱 用量
鹽酸吡格列酮 16.5g
羥丙甲纖維素 20g
滑石粉 2g
吐溫800.5g80% 乙醇150ml(6)美學外衣包衣液組成(每1000片用)名稱用量色繽蘭(灰色) 36g蒸餾水200ml制備工藝和藥物釋放度測定方法同實施例1。藥物釋放結(jié)果在1，2，4，6，8，10，12和16小時時的鹽酸二甲雙胍平均累積藥物釋放百分 數(shù)分別為 4.5，15.8，37.8，55.1，69.8，82.3，88.5，93.2。(釋放曲線見圖 4)。實施例3中鹽酸吡格列酮溶出曲線見圖8。實施例4處方(1)含藥層組成(每1000片用)名稱用量鹽酸二甲雙胍500g聚氧乙烯(N750)70g聚維酮K9020g月桂硫酸鈉8g硬脂酸鎂2g(2)助推層組成(每1000片用)名稱用量聚氧乙烯50g海藻酸鈉50g氯化鈉50g聚維酮K3020g氧化鐵黑Ig硬脂酸鎂Ig(3)隔離衣包衣液組成(每1000片用)名稱用量羥丙甲纖維素(E5) 15g聚乙二醇5g水50ml95% 乙醇 400ml(4)控釋衣包衣液組成(每1000片用)名稱用量醋酸纖維素 40g聚維酮K30 20g丙酮IOOOml
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水IOOml(5)速釋衣組成(每1000片用)名稱用量鹽酸吡格列酮 16.5g羥丙甲纖維素E5 15g滑石粉3g吐溫800.3g80% 乙醇150ml(6)美學外衣包衣液組成(每1000片用)名稱用量色繽蘭(白色) 24g蒸餾水136ml制備工藝和藥物釋放度測定方法同實施例1。藥物釋放結(jié)果實施例4在1，2，4，6，8，10，12和16小時時的鹽酸二甲雙胍平均累積藥物 釋放百分數(shù)分別為 7.2，20.8，45.3，64.5，79.0，88.8，93.3，96.4。(釋放曲線見圖 5)。
權利要求
1.一種由鹽酸吡格列酮和鹽酸二甲雙胍雙層滲透泵控釋片組成的復方制劑，在結(jié)構(gòu) 組成上，其由內(nèi)至外依次包括由含藥層和助推層組成的雙層片芯； 隔離衣層；帶釋藥孔的控釋衣膜； 鹽酸吡格列酮速釋層；和 非必須的美學外衣；其中，所述含藥層和助推層的重量比為10 1 1 1;基于含藥層的總重，所述含藥層包含60 97重量％的鹽酸二甲雙胍，3 40重量％ 的親水性聚合物載體，0 5重量％的吸收促進劑和0 10重量％的其他輔料；基于助推層的總重，所述助推層包含20 80重量％的促滲透聚合物，15 60重 量％的滲透壓促進劑和5 30重量％的其他輔料； 所述隔離衣層增重為片芯的1 10重量％ ； 所述控釋衣膜增重為片芯的1 20重量％ ； 所述鹽酸吡格列酮速釋層增重為片芯的1 10重量％。
2.根據(jù)權利要求1所述的由鹽酸吡格列酮和鹽酸二甲雙胍雙層滲透泵控釋片組成的復 方制劑，其中，在所述片芯中的含藥層中，所述含藥層的親水性聚合物載體選自聚氧乙烯、羥丙甲纖維素、羥乙基纖維素、聚 乙烯吡咯烷酮聚合物中的一種或者多種；所述含藥層的吸收促進劑選自月桂硫酸鈉、癸酸鈉和吐溫80中的一種或多種； 所述含藥層的其他輔料包括助滲劑、粘合劑、潤滑劑、著色劑中的一種或者多種。
3.根據(jù)權利要求1所述的由鹽酸吡格列酮和鹽酸二甲雙胍雙層滲透泵控釋片組成的復 方制劑，其中，在所述片芯中的助推層中，所述促滲透聚合物選自羥丙基甲基纖維素、聚氧乙烯、海藻酸和/或其衍生物、交 聯(lián)羧甲基纖維素鈉中的一種或者多種；所述滲透壓促進劑選自氯化鈉、氯化鉀、氯化鎂、葡萄糖、蔗糖、甘露醇、山梨 醇、木糖醇中的一種或多種；所述助推層中的其他輔料包括粘合劑、潤滑劑、著色劑中的一種或者多種。
4.根據(jù)權利要求3所述的由鹽酸吡格列酮和鹽酸二甲雙胍雙層滲透泵控釋片組成的復 方制劑，其中，在所述助推層中的其他輔料中，所述粘合劑選自聚維酮、共聚維酮、羥丙基甲基纖維素、羥丙纖維素、羥乙基纖維 素、羧甲纖維素鈉中的一種或多種；所述潤滑劑選自硬脂酸、硬脂酸鎂、硬脂富馬酸鈉、微粉硅膠中的一種或多種； 所述著色劑選自氧化鐵紅、氧化鐵黃、氧化鐵紫、氧化鐵黑中的一種或多種。
5.根據(jù)權利要求1所述的由鹽酸吡格列酮和鹽酸二甲雙胍雙層滲透泵控釋片組成的復 方制劑，其中，所述隔離衣層所用的材料選自羥丙基甲基纖維素、聚維酮、共聚維酮、 乙基纖維素、羥丙基纖維素中的一種或多種。
6.根據(jù)權利要求1所述的由鹽酸吡格列酮和鹽酸二甲雙胍雙層滲透泵控釋片組成的復 方制劑，其中，所述控釋衣膜所用的材料選自醋酸纖維素、乙基纖維素、聚丙烯酸樹脂中的一種或多種。
7.根據(jù)權利要求5或6所述的由鹽酸吡格列酮和鹽酸二甲雙胍雙層滲透泵控釋片組成 的復方制劑，其中，所述隔離衣層、控釋衣膜進一步包含致孔劑和增塑劑；所述致孔劑選自聚乙二醇、甘油、聚維酮、共聚維酮和羥丙基纖維素中的一種或多種；所述增塑劑選自鄰苯二甲酸二甲酯、鄰苯二甲酸二乙酯、鄰苯二甲酸二丁酯、癸二 酸二丁酯、檸檬酸三乙酯、檸檬酸三丁酯、甘油醋酸酯、蓖麻油中的一種或多種。
8.根據(jù)權利要求1所述的由鹽酸吡格列酮和鹽酸二甲雙胍雙層滲透泵控釋片組成的復 方制劑，其中，所述鹽酸吡格列酮速釋層包含30 70重量％的鹽酸吡格列酮，30 60 重量％的速釋衣膜材料，0 10重量％的吸收促進劑和0 10重量％的其他輔料。
9.根據(jù)權利要求8所述的由鹽酸吡格列酮和鹽酸二甲雙胍雙層滲透泵控釋片組成的復 方制劑，其中，所述鹽酸吡格列酮速釋層中的速釋衣膜材料選自羥丙甲纖維素、羥丙纖維素、聚維 酮、共聚維酮中的一種或多種；所述鹽酸吡格列酮速釋層中的吸收促進劑選自吐溫80、司盤80、聚氧乙烯蓖麻油和 聚氧乙烯氫化蓖麻油中的一種或多種；所述鹽酸吡格列酮速釋層中的其他輔料包括致孔劑、增塑劑、崩解劑、潤滑劑中的 一種或多種。
10.一種制備根據(jù)權利要求1所述的由鹽酸吡格列酮和鹽酸二甲雙胍雙層滲透泵控釋 片組成的復方制劑的方法，其包括以下幾個步驟①含藥層的制備；②助推層的制備； ③片芯的壓制；④包隔離衣；⑤包控釋衣；⑥包衣片打孔；⑦包鹽酸吡格列酮速釋衣； 以及非必須的⑧包美學外衣。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種由鹽酸吡格列酮和鹽酸二甲雙胍雙層滲透泵控釋片組成的復方制劑，在結(jié)構(gòu)組成上，其由內(nèi)至外依次包括由含藥層和助推層組成的片芯；隔離衣層；帶釋藥孔的控釋衣膜；鹽酸吡格列酮速釋層，和非必須的美學外衣；本發(fā)明還提供了一種所述由鹽酸吡格列酮和鹽酸二甲雙胍雙層滲透泵控釋片組成的復方制劑的制備方法，其包括如下步驟①含藥層的制備；②助推層的制備；③片芯的壓制；④包隔離衣；⑤包控釋衣；⑥包衣片打孔；⑦包鹽酸吡格列酮速釋衣；⑧包美學外衣。
文檔編號A61P3/10GK102008472SQ20101051052
公開日2011年4月13日 申請日期2010年10月18日 優(yōu)先權日2010年10月18日
發(fā)明者吳立明, 曹瑞山, 朱春柳, 甘勇, 高義才 申請人:中國科學院上海藥物研究所, 青島黃海制藥有限責任公司