專利名稱：一種苦參素磷脂復(fù)合物及其制備方法和應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種苦參素磷脂復(fù)合物及其制備方法和應(yīng)用。
背景技術(shù)：
苦參素是氧化苦參堿(Oxymatrine，0M)與極少量氧化槐果堿(Oxysophocarpine) 的混合堿，是我國自主開發(fā)完成，享有完全知識(shí)產(chǎn)權(quán)的純天然生物堿類藥物。OM的理化性質(zhì)本品為白色或類白色的結(jié)晶性粉末；無臭，味苦；在水、乙醇、氯仿中易溶，在丙酮中溶解，在乙醚中微溶。OM在體外具有直接抗HBV活性，在體內(nèi)能降低乙型肝炎病毒轉(zhuǎn)基因小鼠肝臟內(nèi) HbsAg和HbcAg的含量。采用重組HCV基因(PBK-HCV)轉(zhuǎn)染的人肝癌細(xì)胞用OM處理后可呈劑量依賴性地抑制細(xì)胞內(nèi)HCV-RNA水平升高。OM對(duì)細(xì)胞分泌HBeAg的抑制率高于對(duì)HBsAg 的抑制率。對(duì)乙型肝炎病毒Ofepatitis B virus, HBV)有清除或抑制其復(fù)制的功能。抗 HBV時(shí)，靶向性高，靶位明顯，還具有抗炎、免疫抑制等作用，能減輕肝臟的炎癥反應(yīng)，有利于肝細(xì)胞功能的恢復(fù)。此外，OM能快速殺死HIV-I病毒，從而具有防治艾滋病的作用。臨床實(shí)驗(yàn)表明，OM對(duì)慢性乙肝療效較好，能改善癥狀，促進(jìn)肝功能恢復(fù)，對(duì)乙肝病毒復(fù)制有一定抑制作用。其HCV-RNA轉(zhuǎn)陰率接近國外重組a-2b干擾素。OM對(duì)慢性乙型肝炎輕-中度病例有較好的療效，而且其安全性良好。OM對(duì)損傷的肝細(xì)胞具有較好的保護(hù)作用，存在最佳劑量性關(guān)系，并且具有降低轉(zhuǎn)氨酶作用。OM能抑制膠原活動(dòng)，防止纖維化，通過抗脂質(zhì)過氧化而保護(hù)肝細(xì)胞，抑制肝星狀細(xì)胞活化，從而抑制纖維生成。OM能保護(hù)肝細(xì)胞免受損傷，延緩DEN誘發(fā)大鼠肝癌的形成。 OM不僅具有穩(wěn)定細(xì)胞膜，激活細(xì)胞膜腺苷酸環(huán)化酶，誘導(dǎo)肝細(xì)胞微粒體代謝酶以及清除自由基等作用，對(duì)脂多糖加氨基半乳糖誘導(dǎo)的小鼠暴發(fā)型肝衰竭也有保護(hù)作用。研究表明OM可阻斷撤除苯巴比妥鈉誘導(dǎo)的小鼠肝細(xì)胞凋亡，提示其在保肝作用中，有著阻斷肝細(xì)胞凋亡的機(jī)制參與，同樣OM對(duì)脂多糖加氨基半乳糖誘導(dǎo)的小鼠暴發(fā)型肝衰竭有保護(hù)作用，為臨床應(yīng)用OM治療重型肝炎及重度黃膽型肝炎提供了分子免疫學(xué)依據(jù)。OM已經(jīng)被確定為治療病毒性肝炎重點(diǎn)推廣工程藥物，并大量應(yīng)用于臨床。目前國內(nèi)外上市的OM制劑主要有注射劑、輸液、速釋膠囊、軟膠囊和片劑。此外一些新型制劑包括磷脂復(fù)合物、白蛋白微球、膜劑都得到了廣泛的研究和開發(fā)。針對(duì)苦參素，亟需開發(fā)藥效優(yōu)異，適合應(yīng)用的劑型。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題是提供一種具有優(yōu)異的生物利用度的苦參素磷脂復(fù)合物及其制備方法和應(yīng)用。本發(fā)明涉及一種苦參素磷脂復(fù)合物的制備方法，其包括如下步驟在反應(yīng)溶劑中， 將苦參素和磷脂進(jìn)行反應(yīng)，即可。其中，所述的磷脂的種類可為藥學(xué)領(lǐng)域可用的各種磷脂，優(yōu)選天然卵磷脂或大豆磷脂。所述的苦參素與磷脂的用量比較佳的為質(zhì)量份數(shù)比1 1 1 5，更佳的為1 1 1 3。本發(fā)明優(yōu)選質(zhì)量比1 5的苦參素與大豆磷脂，或質(zhì)量比1 3的苦參素與卵磷脂。
其中，所述的苦參素在反應(yīng)溶劑中的濃度較佳的為10-30mg/ml，更佳的為20mg/ ml。所述的反應(yīng)溶劑較佳的為二氯甲烷、氯仿或四氫呋喃，更佳的為氯仿。所述的反應(yīng)溫度較佳的為30-60°C，更佳的為40°C。所述的反應(yīng)時(shí)間較佳的為0. 5-6h，更佳的為池。
本發(fā)明還涉及由上述方法制得的苦參素磷脂復(fù)合物。
本發(fā)明還進(jìn)一步涉及上述苦參素磷脂復(fù)合物在制備抑制乙型肝炎病毒的藥物中的應(yīng)用。其中，所述的抑制乙型肝炎病毒的藥物可為預(yù)防或治療乙型肝炎的藥物。所述的藥物中，苦參素磷脂復(fù)合物可作為唯一活性成分，根據(jù)需要也可與其他活性成分聯(lián)合使用。 其中，所述的其他活性成分為不影響苦參素磷脂復(fù)合物藥效的其他活性成分，如其他具有乙型肝炎病毒抑制活性的成分。
上述各優(yōu)選條件，在符合本領(lǐng)域常識(shí)的基礎(chǔ)上，任意組合，即可得本發(fā)明各較佳實(shí)例。
本發(fā)明所用試劑和原料均市售可得。
本發(fā)明的積極進(jìn)步效果在于本發(fā)明的苦參素磷脂復(fù)合物的生物利用度可達(dá) 328. 57%以上。本發(fā)明的制備方法工藝簡(jiǎn)單，適于工業(yè)化生產(chǎn)，復(fù)合率可達(dá)80.2%，具有良好的應(yīng)用前景。



圖1為大鼠灌胃苦參素磷脂復(fù)合物20mg/kg后的藥-時(shí)曲線圖(n = 6)。
圖2為大鼠灌胃苦參素125mg/kg后苦參素的藥-時(shí)曲線圖(n = 6)。
具體實(shí)施方式

下面用實(shí)施例來進(jìn)一步說明本發(fā)明，但本發(fā)明并不受其限制。
下列實(shí)施例中，復(fù)合率計(jì)算公式為
復(fù)合率=(苦參素初始投藥量-未反應(yīng)的苦參素的量)/苦參素初始投藥量 X 100%
實(shí)施例1
稱取苦參素lOOmg，大豆磷脂500mg，于四氫呋喃中反應(yīng)，苦參素濃度為30mg/ml， 反應(yīng)溫度50°C，反應(yīng)時(shí)間lh，減壓除去四氫呋喃，干燥即得苦參素磷脂復(fù)合物產(chǎn)物。將所得到產(chǎn)物加入四氫呋喃，充分溶解其中未反應(yīng)的磷脂及生成的苦參素磷脂復(fù)合物，去除上清液，收集沉淀，再用少量四氫呋喃洗滌沉淀，干燥并稱重，得未反應(yīng)的苦參素的量?？鄥⑺氐某跏纪端幜颗c未反應(yīng)的苦參素的量的差值即為與磷脂復(fù)合的苦參素的量，計(jì)算得苦參素與磷脂的復(fù)合率為67%。
實(shí)施例2
稱取苦參素lOOmg，卵磷脂300mg，于四氫呋喃溶劑中反應(yīng)，苦參素濃度為20mg/ ml，反應(yīng)溫度40°C ；反應(yīng)時(shí)間池，減壓除去反應(yīng)溶劑，干燥即得苦參素磷脂復(fù)合物產(chǎn)物。同實(shí)施例1的方法，測(cè)得苦參素與磷脂的復(fù)合率為80. 2%。
效果實(shí)施例1
將實(shí)施例2制得的苦參素磷脂復(fù)合物和苦參素，分別給予大鼠口服灌胃(苦參素磷脂復(fù)合物20mg/kg，n = 6 ；苦參素125mg/kg，n = 6)。灌胃后藥-時(shí)數(shù)據(jù)如圖1_2及表1 所示。表 權(quán)利要求
1.一種苦參素磷脂復(fù)合物的制備方法，其特征在于其包括如下步驟在反應(yīng)溶劑中， 將苦參素和磷脂進(jìn)行反應(yīng)，即可。
2.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于所述的苦參素與磷脂的質(zhì)量比為1 1 1 5。
3.如權(quán)利要求2所述的方法，其特征在于所述的苦參素與磷脂的質(zhì)量比為1 1 1 3。
4.如權(quán)利要求1 3任一項(xiàng)所述的方法，其特征在于所述的磷脂為天然卵磷脂或大豆磷脂。
5.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于所述的苦參素與磷脂為質(zhì)量比1 5的苦參素與大豆磷脂，或質(zhì)量比1 3的苦參素與卵磷脂。
6.如權(quán)利要求4所述的方法，其特征在于所述的苦參素在反應(yīng)溶劑中的濃度為 10-30mg/ml，較佳的為20mg/ml ；和/或所述的反應(yīng)溫度為30_60°C，較佳的為40°C;和/或所述的反應(yīng)的時(shí)間為0. 5-6h，較佳的為池；和/或所述的反應(yīng)溶劑為二氯甲烷、氯仿或四氫呋喃。
7.如權(quán)利要求1 6任一項(xiàng)所述的方法制得的苦參素磷脂復(fù)合物。
8.如權(quán)利要求7所述的苦參素磷脂復(fù)合物在制備抑制乙型肝炎病毒的藥物中的應(yīng)用。
9.如權(quán)利要求8所述的應(yīng)用，其特征在于所述的抑制乙型肝炎病毒的藥物為預(yù)防或治療乙型肝炎的藥物。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種苦參素磷脂復(fù)合物，其為包含苦參素和磷脂的復(fù)合物。本發(fā)明還公開了一種制備苦參素磷脂復(fù)合物的方法，其包括如下步驟在反應(yīng)溶劑中，將苦參素和磷脂進(jìn)行反應(yīng)，即可。本發(fā)明還公開了該苦參素磷脂復(fù)合物在制備抑制乙型肝炎病毒的藥物中的應(yīng)用。本發(fā)明的苦參素磷脂復(fù)合物的生物利用度可達(dá)328.57％以上。本發(fā)明的制備方法工藝簡(jiǎn)單，適于工業(yè)化生產(chǎn)，復(fù)合率可達(dá)80.2％。
文檔編號(hào)A61K31/4375GK102451470SQ20101051337
公開日2012年5月16日 申請(qǐng)日期2010年10月20日 優(yōu)先權(quán)日2010年10月20日
發(fā)明者劉蘇, 李楠, 楊耀杰, 秦晶, 陸偉根 申請(qǐng)人:上海現(xiàn)代藥物制劑工程研究中心有限公司