專(zhuān)利名稱(chēng)：一種含吡非尼酮的緩釋制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種包含吡非尼酮的緩釋制劑，確切的說(shuō)是一種緩釋片，包裹了保護(hù) 膜的骨架緩釋片，本發(fā)明還進(jìn)一步提供了這種緩釋制劑的組方和制備方法。
背景技術(shù)：
吡非尼酮(pirfenid0ne)，5-甲級(jí)-1-苯基-2-(1Η)-羥基吡啶，分子式為C12H11NO, 分子量為185. 22，是20世紀(jì)70年代合成的小分子化合物，許多試驗(yàn)結(jié)果證實(shí)吡非尼酮具有 抗纖維化作用。USP3839346中公開(kāi)了默寫(xiě)N-取代-2-1H-吡啶酮的制備方法。USP3947281、 USP4042699和USP4052509中進(jìn)一步描述了化合物Pirfenidone的制備，該化合物可降低 血漿中尿酸和葡萄糖的濃度，用于人和哺乳動(dòng)物的上呼吸道感染和皮膚感染。吡非尼酮 可抑制膠原的合成，降低多種細(xì)胞激動(dòng)素的生成，阻斷纖維原新的增生。USP5310562和 USP0383591中描述了吡非尼酮在預(yù)防和治療纖維化疾病方面的廣泛應(yīng)用。W02007038315 中公開(kāi)了吡非尼酮膠囊的處方組成及制備工藝。Pirfenidone是一種口服有效的小分子藥 物，日本厚生勞動(dòng)省在2008年10月批準(zhǔn)該藥用于治療特發(fā)性肺纖維化(IPF)，吡非尼酮是 第一個(gè)在全球獲得批準(zhǔn)的治療IPF的藥物，并已經(jīng)獲得美國(guó)罕見(jiàn)藥物和緊密跟蹤涉及及歐 洲罕見(jiàn)病用藥物設(shè)計(jì)授權(quán)。進(jìn)年來(lái)，對(duì)吡非尼酮在其他方面的用也有廣泛的研究。例如， W000/16775描述了將吡非尼酮用于治療和預(yù)防皮膚病變，特別是纖維化性質(zhì)病變，如纖維 化損傷組織，接觸傳染的疣，接觸性皮炎，燒傷和瘢痕等。W099/47140公開(kāi)了應(yīng)用2-1H-吡 啶酮類(lèi)化合物，特別是吡非尼酮作為局部消毒處理，可用于皮膚表面對(duì)真菌、細(xì)菌等進(jìn)行處 理。WOO1/62253公開(kāi)了可應(yīng)用吡非尼酮治療癲癇。吡非尼酮主要以片劑和膠囊的形式進(jìn)行口服，推薦的用藥方法為一次200mg，一日 三次，飯后服用，病人耐受后可以逐漸增加劑量到一次400mg至600mg，一日三次。據(jù)報(bào)道本 品的主要的副作用是光毒性和胃腸道反應(yīng)等。為了減少用藥次數(shù)，方便患者用藥，也為了減 少用藥劑量以期降低副作用，有必要開(kāi)發(fā)吡非尼酮的緩釋劑型。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是制備一種吡非尼酮的緩釋片劑，用藥后在體內(nèi)產(chǎn)生持續(xù)有效的藥 物濃度，得到更高值的最大血藥濃度，延長(zhǎng)半衰期，簡(jiǎn)化給藥方案，把每日三次變成每日兩 次或一次，從而減少患者的用藥次數(shù)、降低藥物的不良反應(yīng)。緩釋片劑中包含活性成分吡非尼酮、緩釋骨架材料和附加劑。其制備步驟如下(1)將吡非尼酮、部分附加劑以及一種或多種緩釋骨架材料在適宜的容器中制成 混合物(2)將混合物用制藥的設(shè)備制成球形含藥顆粒(3)干燥(4)壓制成片(5)片劑外包裹保護(hù)層。
其中緩釋制劑中含有50% -80%的吡非尼酮，另外還含有一種或一種以上的緩釋 骨架材料，具體包括有水溶性骨架材料為羥丙甲基纖維素、羥丙基纖維素、羧甲基纖維素 鈉、卡伯姆的一種或一種以上的任意組合；所述的溶蝕性緩釋骨架材料為硬脂酸、十八醇、 十六醇、聚乙二醇中的一種或一種以上的任意組合；所述的水不溶性緩釋骨架材料為乙基 纖維物或丙烯酸樹(shù)脂。另外所述的緩釋片中的附加劑包括潤(rùn)滑劑、稀釋劑、粘合劑、崩解劑、遮光劑、成膜 齊U、增塑劑、色素。
具體實(shí)施例方式二氧化硅3g包衣層羥丙甲基纖維素IOg檸檬酸三乙酯7. 6二氧化鈦0. 8g_制成1000 片按照上述處方，與實(shí)施例1同樣的制備工藝。實(shí)施例3顆粒內(nèi)添加吡非尼酮400g乳糖200g乙基纖維素80g聚維酮2g顆粒外添加硬脂酸鎂1. 5g二氧化硅3g包衣層羥丙甲基纖維素IOg檸檬酸三乙酯7.6二氧化鈦0. 8g_制成1000 片按照上述處方，與實(shí)施例1同樣的制備工藝。實(shí)施例4顆粒內(nèi)添加吡非尼酮400g乳糖50gEUDRAGIT180g十八醇20g聚維酮2g顆粒外添加硬脂酸鎂1. 5g二氧化硅3g包衣層羥丙甲基纖維素IOg檸檬酸三乙酯7. 6二氧化鈦0. 8g_
制成1000 片按照上述處方，與實(shí)施例1同樣的制備工藝。實(shí)施例5體外釋放度檢查條件根據(jù)中國(guó)藥典釋放度的檢查原則，漿法，溶出介質(zhì)900ml水，加入0. 2%的 十二烷基硫酸鈉，取樣時(shí)間為2、4、6、10、12小時(shí)，結(jié)果見(jiàn)下表
權(quán)利要求
一種緩釋片劑組合物，其中包含活性成分吡非尼酮、緩釋骨架材料和附加劑。
2.權(quán)利要求1所述的緩釋片，其制備步驟如下(1)將吡非尼酮、部分附加劑以及一種或多種緩釋骨架材料在適宜的容器中制成混合物(2)將混合物用制藥的設(shè)備制成球形含藥顆粒(3)干燥(4)壓制成片(5)片劑外包裹保護(hù)層。
3.權(quán)利要求1所述的緩釋片，其特征在于組合物中含有50%-80%的吡非尼酮。
4.權(quán)利要求1所述的緩釋片，其特征在于所述的緩釋骨架材料為親水凝膠骨架材料、 溶蝕性緩釋骨架材料、水不溶性緩釋骨架材料的一種或一種以上的任意組合；。
5.權(quán)利要求3所述的緩釋骨架材料，其特征在于所述的親水凝膠緩釋骨架材料為羥 丙甲基纖維素、羥丙基纖維素、羧甲基纖維素鈉、卡伯姆的一種或一種以上的任意組合；所 述的溶蝕性緩釋骨架材料為硬脂酸、十八醇、十六醇、聚乙二醇中的一種或一種以上的任意 組合；所述的水不溶性緩釋骨架材料為乙基纖維物或丙烯酸樹(shù)脂。
6.權(quán)利要求1所述的緩釋片，其特征在于所述的緩釋片中的附加劑包括潤(rùn)滑劑、稀釋 劑、粘合劑、崩解劑、遮光劑、成膜劑、增塑劑、色素。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種包含吡非尼酮的緩釋片劑的制備方法，包含吡非尼酮和藥學(xué)上可以接受的其他輔料組成，給藥后藥物在體內(nèi)按照要求緩慢持續(xù)釋放維持有效的治療濃度，從而減少給藥次數(shù)，提高藥效和用藥安全性，減少用藥的總劑量，更適宜于患者使用。
文檔編號(hào)A61K47/32GK101972236SQ20101051354
公開(kāi)日2011年2月16日 申請(qǐng)日期2010年10月13日 優(yōu)先權(quán)日2010年10月13日
發(fā)明者李曉紅 申請(qǐng)人:北京誠(chéng)創(chuàng)康韻醫(yī)藥科技有限公司