專利名稱：眼鏡蛇鎮(zhèn)痛多肽透皮制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種鎮(zhèn)痛制劑，特別涉及一種多肽類透皮制劑。
背景技術(shù)：
鎮(zhèn)痛劑可以緩解患者的痛苦，特別是關(guān)節(jié)痛、三叉神經(jīng)痛、神經(jīng)性頭痛、坐骨神經(jīng)痛、麻風(fēng)反應(yīng)神經(jīng)痛、晚期癌癥疼痛等慢性頑固性疼痛?，F(xiàn)有的鎮(zhèn)痛劑，一般為口服制劑，鎮(zhèn)痛效果差，作用時(shí)間短，不能有效的緩解患者的病痛。現(xiàn)有鎮(zhèn)痛效果好的藥物有提取自蛇毒的多肽。早在20世紀(jì)初，人們就開始應(yīng)用蛇毒來緩解惡性腫瘤疼痛、神經(jīng)性疼痛、頑固性疼痛和關(guān)節(jié)痛。1933年，Chen和Robinson發(fā)現(xiàn)眼鏡蛇毒液具有鎮(zhèn)痛作用，隨后Brazil (1934年)發(fā)現(xiàn)C. d. terrificus的毒液亦有鎮(zhèn)痛效果。1940年，Steinbroker用眼鏡蛇毒治療了 65例關(guān)節(jié)炎和神經(jīng)痛的病人，有效率為59%。Hynson, Westco和Dunning公司用蛇毒制成兩種鎮(zhèn)痛藥物Cobroxin，用來治療頑固性疼痛和惡性腫瘤性疼痛；Nyloxin用于治療關(guān)節(jié)痛，這兩種藥物已被列入美國(guó)藥方局。與傳統(tǒng)鎮(zhèn)痛藥物相比，眼鏡蛇毒鎮(zhèn)痛作用起效較慢，但具有維持時(shí)間長(zhǎng)、效價(jià)高、無成癮性、不產(chǎn)生耐受性的優(yōu)點(diǎn)，是一種很有潛力的新型鎮(zhèn)痛藥物。然而，由于現(xiàn)有蛇毒多肽的分子量較大，一般認(rèn)為不可透過皮膚進(jìn)入患者體內(nèi)，起到鎮(zhèn)痛作用。故現(xiàn)有的蛇毒類制劑主要為注射劑，這樣固然可以保證其吸收率，但是使用極不方便，發(fā)生不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)較大。特別是應(yīng)用于慢性、頑固性疼痛的治療時(shí)，需要長(zhǎng)期用藥，更為不便。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種眼鏡蛇鎮(zhèn)痛多肽透皮制劑。本發(fā)明所采取的技術(shù)方案是
眼鏡蛇鎮(zhèn)痛多肽透皮制劑，由眼鏡蛇毒鎮(zhèn)痛多肽凍干粉和膠粘劑組成，膠粘劑中含有 1 15%透皮促進(jìn)劑。透皮促進(jìn)劑為氮酮、薄荷油、冰片、桉葉油、丙二醇、甘油中的至少一種。優(yōu)選的，透皮制劑為貼劑或凝膠劑。貼劑的膠粘劑為水性壓敏膠，凝膠劑的膠粘劑為水性凝膠劑。優(yōu)選的，水性壓敏膠的組成為氮酮0. 4 2質(zhì)量份、薄荷腦3 8質(zhì)量份、冰片3 8質(zhì)量份、壓敏膠82 93. 6質(zhì)量份。優(yōu)選的，水性壓敏膠的組成為甘油3 10質(zhì)量份、薄荷油3 20質(zhì)量份、壓敏膠 70 94質(zhì)量份。優(yōu)選的，水性凝膠劑的基質(zhì)為甘油4 15質(zhì)量份、羧甲基纖維素鈉2 10質(zhì)量份。優(yōu)選的，水性凝膠劑的基質(zhì)為卡波姆0. 1 5質(zhì)量份、丙二醇1 10質(zhì)量份、甘油 1 10質(zhì)量份、三乙醇胺0. 1 2質(zhì)量份、氮酮0. 1 2質(zhì)量份。
本發(fā)明的眼鏡蛇鎮(zhèn)痛多肽透皮制劑，可以很好的透皮吸收，可直接貼在疼痛處，長(zhǎng)效緩釋，鎮(zhèn)痛效果好，安全可靠，使用方便。本發(fā)明的眼鏡蛇鎮(zhèn)痛多肽透皮制劑，制備工藝簡(jiǎn)單，只需先將膠粘劑配制好，再加入眼鏡蛇毒鎮(zhèn)痛多肽凍干粉混合均勻，之后涂布，烘干，附襯即可，質(zhì)量易于控制，生產(chǎn)成本較注射劑大大降低。
具體實(shí)施例方式眼鏡蛇鎮(zhèn)痛多肽透皮制劑，由眼鏡蛇毒鎮(zhèn)痛多肽凍干粉和膠粘劑組成，膠粘劑中含有1 15%透皮促進(jìn)劑。透皮促進(jìn)劑為氮酮、薄荷油、冰片、桉葉油、丙二醇、甘油中的至少一種。優(yōu)選的，透皮制劑為貼劑或凝膠劑。貼劑的膠粘劑為水性壓敏膠，凝膠劑的膠粘劑為水性凝膠劑。優(yōu)選的，水性壓敏膠的組成為氮酮0. 4 2質(zhì)量份、薄荷腦3 8質(zhì)量份、冰片3 8質(zhì)量份、壓敏膠82 93. 6質(zhì)量份。優(yōu)選的，水性壓敏膠的組成為甘油3 10質(zhì)量份、薄荷油3 20質(zhì)量份、壓敏膠 70 94質(zhì)量份。優(yōu)選的，水性凝膠劑的基質(zhì)為甘油4 15質(zhì)量份、羧甲基纖維素鈉2 10質(zhì)量份。優(yōu)選的，水性凝膠劑的基質(zhì)為卡波姆0. 1 5質(zhì)量份、丙二醇1 10質(zhì)量份、甘油 1 10質(zhì)量份、三乙醇胺0. 1 2質(zhì)量份、氮酮0. 1 2質(zhì)量份。壓敏膠為常用的水性藥用壓敏膠，如聚丙烯酸酯類水性壓敏膠、聚胺酯類水性壓敏膠。制備時(shí)，將水性凝膠劑的基質(zhì)與適量水混合，調(diào)整好其粘度，得到膠粘劑；
將眼鏡蛇毒鎮(zhèn)痛多肽凍干粉用適量水溶解，與膠粘劑混合，攪拌均勻，涂布于背襯材料上，烘干，覆蓋防粘層，或直接烘干。制備工藝取決于具體的透皮劑類型。其制備操作與常規(guī)的透皮制劑的方法基本相同，都是本領(lǐng)域技術(shù)人員所熟知的， 或通過有限次實(shí)驗(yàn)即可確定的。下面結(jié)合實(shí)施例，進(jìn)一步說明本發(fā)明。實(shí)施例1
透皮貼劑混合膠液的配制稱取甘油45g、薄荷油144g，壓敏膠711g，將甘油與薄荷油混合均勻，與壓敏膠混合，攪拌均勻即得。制備稱取眼鏡蛇毒鎮(zhèn)痛多肽凍干粉0. 5g溶于10 ml水中，與混合膠液混合，攪拌均勻，涂布于背襯材料上，烘干，覆蓋防粘層，剪裁成6cmX 9cm規(guī)格的貼片1000片，包裝，得到眼鏡蛇蛇毒鎮(zhèn)痛多肽透皮貼劑。實(shí)施例2
透皮貼劑混合膠液的配制稱取氮酮log、薄荷腦84g、冰片84g、壓敏膠1680g，將薄荷腦、冰片用膠體磨研磨混和均勻，加入壓敏膠和氮酮，混合均勻即得。制備稱取眼鏡蛇毒鎮(zhèn)痛多肽凍干粉0. 45g，溶于10 ml水中，與混合膠液混合，攪拌均勻，涂布于背襯材料上，烘干，覆蓋防粘層，剪裁成6cmX 9cm規(guī)格的貼片1000片，包裝， 得到眼鏡蛇蛇毒鎮(zhèn)痛多肽透皮貼劑。
實(shí)施例3
凝膠劑混合基質(zhì)的配制稱取甘油50g、羧甲基纖維素鈉30g ；將羧甲基纖維素鈉用制劑用水900ml溶脹，與甘油混合均勻即得。制備稱取眼鏡蛇毒鎮(zhèn)痛多肽凍干粉0. 5g，溶于IOOml水中，與上述混合基質(zhì)混合，攪拌均勻，分裝，得到眼鏡蛇蛇毒鎮(zhèn)痛多肽凝膠劑。實(shí)施例4
凝膠劑混合基質(zhì)的配制稱取卡波姆5g、三乙醇胺5g、丙二醇35g、氮酮.3g、甘油30g ； 將卡波姆用適量水溶脹，攪拌均勻，加入余下的三乙醇胺、丙二醇、甘油、氮酮，攪拌均勻即得。制備稱取眼鏡蛇毒鎮(zhèn)痛多肽凍干粉0.25g，溶于適量水中，與上述混合基質(zhì)混合，加水至重量為500g，攪拌均勻，分裝，得到眼鏡蛇蛇毒鎮(zhèn)痛多肽凝膠劑。眼鏡蛇鎮(zhèn)痛多肽貼片治療腰椎骨關(guān)節(jié)炎疼痛的臨床觀察
1 一般資料參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》中“中藥新藥治療骨性關(guān)節(jié)病的臨床研究指導(dǎo)原則”，通過X線確診為腰椎骨性關(guān)節(jié)炎者；年齡在40 75歲，男女不限；所有病例均有叩壓痛，活動(dòng)痛等癥狀。采用完全隨機(jī)對(duì)照研究將患者分成兩組對(duì)照組和治療組；其中治療組30例，對(duì)照組沈例；兩組年齡、性別、病史及病情程度等比較無顯著性差異，具有可比性。2用藥方法
治療組采用眼鏡蛇鎮(zhèn)痛多肽貼片外貼膝關(guān)節(jié)，對(duì)照組采用701貼膏，每天一貼。兩組在用藥期間，均停止一切內(nèi)服藥、外用藥及其它治療方法。3觀察指標(biāo)及方法 3. 1療效評(píng)價(jià)
分別在用藥后第7、14、觀天觀察腰部疼痛、壓痛、腫脹、活動(dòng)受限的范圍和狀況的改善情況，并采用積分法記錄。3. 2觀察方法
參照Lequesne的腰椎骨關(guān)節(jié)炎嚴(yán)重性和活動(dòng)性指數(shù)評(píng)估法制定臨床觀察病歷表，按設(shè)計(jì)要求，統(tǒng)一印制表格，在受試前后及復(fù)診時(shí)，根據(jù)項(xiàng)目?jī)?nèi)容，記錄各種指標(biāo)、不良反應(yīng)或毒副作用。3. 3病情程度評(píng)估
疼痛疼痛劇烈，難以忍受，影響睡眠3分；疼痛較重，能夠忍受，影響睡眠2分；輕度疼痛，可以忍受，不影響睡眠1分；無疼痛0分。X線片分級(jí)關(guān)節(jié)周圍及關(guān)節(jié)內(nèi)多處骨質(zhì)增生，關(guān)節(jié)間隙明顯變窄3分；關(guān)節(jié)內(nèi)骨質(zhì)增生在2處以上；關(guān)節(jié)間隙輕度變窄者2分；關(guān)節(jié)內(nèi)骨質(zhì)增生在2處以內(nèi)，關(guān)節(jié)間隙無變窄者1分。4療效判斷標(biāo)準(zhǔn)
參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》中的療效標(biāo)準(zhǔn)判定顯效癥狀和體征基本消失， 治療后總積分減少2/3 ；有效癥狀和體征明顯改善，治療后總積分減少1/3 ；無效癥狀和體征無明顯改善，治療后總積分減少不足1/3。5統(tǒng)計(jì)學(xué)分析數(shù)據(jù)以、士 s表示，采用SPSS 13.0統(tǒng)計(jì)軟件分析。根據(jù)觀察指標(biāo)和數(shù)據(jù)的不同，計(jì)量資料采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用X2檢驗(yàn)，p<0. 05有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。6 結(jié)果
6.1兩組藥物療效分析
觀察結(jié)果表明，兩組藥物療效均比較滿意，受試組的顯效率為56. 7%，總有效率為 93. 3% ；對(duì)照組的顯效率為46. 2%，總有效率為80%。受試組與對(duì)照組治療后比較有顯著性差異p<0. 01，說明受試組的顯愈率、總有效率優(yōu)于對(duì)照組。表1治療腰椎骨關(guān)節(jié)炎疼痛兩組總有效率分析
權(quán)利要求
1.眼鏡蛇鎮(zhèn)痛多肽透皮制劑，由眼鏡蛇毒鎮(zhèn)痛多肽凍干粉和膠粘劑組成，膠粘劑中含有1 15%透皮促進(jìn)劑。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的眼鏡蛇鎮(zhèn)痛多肽透皮制劑，其特征在于透皮促進(jìn)劑為氮酮、 薄荷油、冰片、桉葉油、丙二醇、甘油中的至少一種。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的眼鏡蛇鎮(zhèn)痛多肽透皮制劑，其特征在于透皮制劑為貼劑或凝膠劑。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的眼鏡蛇鎮(zhèn)痛多肽透皮制劑，其特征在于貼劑的膠粘劑為水性壓敏膠。
5.根據(jù)權(quán)利要求3所述的眼鏡蛇鎮(zhèn)痛多肽透皮制劑，其特征在于水性壓敏膠的組成為氮酮0. 4 2質(zhì)量份、薄荷腦3 8質(zhì)量份、冰片3 8質(zhì)量份、壓敏膠82 93. 6質(zhì)量份。
6.根據(jù)權(quán)利要求3所述的眼鏡蛇鎮(zhèn)痛多肽透皮制劑，其特征在于水性壓敏膠的組成為甘油3 10質(zhì)量份、薄荷油3 20質(zhì)量份、壓敏膠70 94質(zhì)量份。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的眼鏡蛇鎮(zhèn)痛多肽透皮制劑，其特征在于凝膠劑的膠粘劑為水性凝膠劑。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的眼鏡蛇鎮(zhèn)痛多肽透皮制劑，其特征在于水性凝膠劑的基質(zhì)為甘油4 15質(zhì)量份、羧甲基纖維素鈉2 10質(zhì)量份。
9.根據(jù)權(quán)利要求7所述的眼鏡蛇鎮(zhèn)痛多肽透皮制劑，其特征在于水性凝膠劑的基質(zhì)為卡波姆0. 1 5質(zhì)量份、丙二醇1 10質(zhì)量份、甘油1 10質(zhì)量份、三乙醇胺0. 1 2 質(zhì)量份、氮酮0. 1 2質(zhì)量份。
全文摘要
本發(fā)明公開了眼鏡蛇鎮(zhèn)痛多肽透皮制劑，由眼鏡蛇毒鎮(zhèn)痛多肽凍干粉和膠粘劑組成，膠粘劑中含有1～15%透皮促進(jìn)劑。本發(fā)明的眼鏡蛇鎮(zhèn)痛多肽透皮制劑，可以很好的透皮吸收，可直接貼在疼痛處，長(zhǎng)效緩釋，鎮(zhèn)痛效果好，安全可靠，使用方便。本發(fā)明的眼鏡蛇鎮(zhèn)痛多肽透皮制劑，制備工藝簡(jiǎn)單，只需先將膠粘劑配制好，再加入眼鏡蛇毒鎮(zhèn)痛多肽凍干粉混合均勻，之后涂布，烘干，附襯即可，質(zhì)量易于控制，生產(chǎn)成本較注射劑大大降低。
文檔編號(hào)A61K9/00GK102451463SQ201010516449
公開日2012年5月16日 申請(qǐng)日期2010年10月23日 優(yōu)先權(quán)日2010年10月23日
發(fā)明者吳新榮, 張宏亮, 李健, 蔣琳蘭, 趙樹進(jìn), 韓麗萍, 黃濤陽 申請(qǐng)人:廣州軍區(qū)廣州總醫(yī)院