專(zhuān)利名稱(chēng)：B/e環(huán)變化之水飛薊賓用于制備糖苷酶抑制劑的藥物用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體而言，本發(fā)明涉及一種B環(huán)乙氧基取代、E環(huán)脫甲 氧基的水飛薊賓酯型黃酮木脂素或其可藥用鹽用于制備抑制α -葡萄糖苷酶、防治II型糖 尿病也即非胰島素依賴(lài)型糖尿病藥物中的用途，該黃酮木脂素具有顯著的抑制α -葡萄糖 苷酶的活性，其在40微克/毫升濃度時(shí)對(duì)α -葡萄糖苷酶的抑制活性強(qiáng)度已達(dá)到54. 3%, 通過(guò)測(cè)定其半數(shù)抑制濃度顯示該黃酮木脂素抑制α-葡萄糖苷酶的強(qiáng)度是陽(yáng)性對(duì)照藥物 阿卡波糖的2. 5倍，因此該化合物或其可藥用的鹽，以及與制劑允許的藥物賦形劑或載體 制備成的藥物組合物可預(yù)期作為糖苷酶抑制劑藥物尤其是防治II型糖尿病也即非胰島素 依賴(lài)型糖尿病藥物之用途。
背景技術(shù)：
隨著科技進(jìn)步和生活水平的提高，在全球范圍內(nèi)，糖尿病的發(fā)病率正在提高。據(jù)統(tǒng) 計(jì)，糖尿病發(fā)生在約3 %的人身上，全世界患者總?cè)藬?shù)已超過(guò)一億兩千萬(wàn)，造成國(guó)民經(jīng)濟(jì)的 重大損失。糖尿病是臨床常見(jiàn)的內(nèi)分泌代謝性疾病。西醫(yī)認(rèn)為糖尿病病人可分為兩種即I 型糖尿病(或稱(chēng)胰島素依賴(lài)型，IDDM)和II型糖尿病(或稱(chēng)非胰島素依賴(lài)型，NIDDM)，其中 II型糖尿病更廣，危害更大。我國(guó)糖尿病患者有2000萬(wàn)以上，其中近90%為II型糖尿病。 隨著生活方式、飲食習(xí)慣的改變，以及科技和醫(yī)療水平的發(fā)展，檢測(cè)早期糖尿病水平不斷提 高等因素，世界各國(guó)預(yù)期壽命和糖尿病發(fā)病率都在不斷提高。該病在我國(guó)更是出現(xiàn)了多發(fā) 性、年輕化的特點(diǎn)，給國(guó)民經(jīng)濟(jì)和生產(chǎn)力發(fā)展造成了非常大的損失。目前治療II型糖尿病的口服藥物有磺酰脲類(lèi)、雙胍類(lèi)、α -糖苷酶抑制劑類(lèi)和胰 島素增敏劑類(lèi)四大種類(lèi)，但各具優(yōu)缺點(diǎn)。α -糖苷酶抑制劑是上世紀(jì)70年代開(kāi)始興起的 新的治療NIDDM之研發(fā)理念。此為治療磺胺類(lèi)藥物繼發(fā)無(wú)效之II型糖尿病的補(bǔ)充治療手 段。文獻(xiàn)報(bào)道，使用競(jìng)爭(zhēng)性α-糖苷酶抑制劑，可以推遲淀粉、蔗糖等糖類(lèi)化合物在消化道 內(nèi)的轉(zhuǎn)化和吸收，減輕腎臟負(fù)擔(dān)；抑制飯后血糖急劇上升，使血糖濃度在一天內(nèi)變化波動(dòng)幅 度減小。此乃有效抑制糖尿病患者前期的葡萄糖調(diào)節(jié)受損尤其是葡萄糖耐量受損(IGT)階 段，許多尚未發(fā)病的糖尿病潛在患者仍處于此階段當(dāng)中。德國(guó)拜耳公司研制的α-葡糖苷 酶抑制劑阿卡波糖(acarbose)于1990年在德國(guó)上市，現(xiàn)已成為多個(gè)國(guó)家，包括我國(guó)，治療 II型糖尿病的一線用藥，其商品名為拜糖平。亞太地區(qū)II型糖尿病政策研究組2005年給 出治療指南，將α-葡糖苷酶(α-glucosidase)抑制劑作為降低餐后血糖的首選用藥。各 國(guó)針對(duì)新的α-葡糖苷酶抑制劑暨降糖藥物展開(kāi)激烈競(jìng)爭(zhēng)。日本開(kāi)發(fā)的α-糖苷酶抑制 劑voglibose (伏格列波糖)也已于1994年上市。然而其居高的價(jià)格必將受到新型低廉 創(chuàng)新性同類(lèi)藥物的競(jìng)爭(zhēng)。正在臨床試驗(yàn)的α-糖苷酶抑制劑還有miglitol (米格列醇)、 emigliate等。值得注意的是越來(lái)越多的已上市α-糖苷酶抑制劑之不良反應(yīng)也對(duì)更新?lián)Q 代的新型抑制劑提出要求。胃腸道副作用、紅斑、皮疹和蕁麻疹等皮膚過(guò)敏反應(yīng)，黃疸、GOT、 GPT上升等的嚴(yán)重肝功能障礙，心臟系統(tǒng)風(fēng)險(xiǎn)等都是該類(lèi)已上市藥物的治療盲區(qū)[參見(jiàn)李中芬，《藥物不良反應(yīng)雜志》2001年第4期；楊曉輝等，《中國(guó)藥物警戒》2009年1期；等文 獻(xiàn)報(bào)道]。因而，積極發(fā)展更為強(qiáng)效、安全的新型非生物堿類(lèi)α -葡糖苷酶抑制劑有著緊迫 性和必要性。
基于此目的，發(fā)明人曾完成多項(xiàng)開(kāi)發(fā)新型α-糖苷酶抑制劑類(lèi)天然產(chǎn)物及其結(jié) 構(gòu)改造衍生物的研究，并發(fā)現(xiàn)多種抑制α -葡萄糖苷酶活性的化合物，從而說(shuō)明從天然產(chǎn) 物及其合成衍生物中篩選出強(qiáng)效抑制α-糖苷酶抑制劑的創(chuàng)新性降糖藥物是可行的[參 見(jiàn)“阿江欖仁酸在制備糖苷酶抑制劑藥物中的應(yīng)用”，張榮平、竇輝、趙昱、巫秀美等，CN 101416970; “樺木酸在制備糖苷酶抑制劑藥物中的應(yīng)用”，鄭漢其、竇輝、張榮平、趙昱、巫秀 美等，CN 101416971 ；“Α環(huán)多氧化取代的五環(huán)三萜類(lèi)衍生物及其制備方法和用途”，趙昱、 馮菊紅、巫秀美、白驊、約阿施·史托克希特，CN 101117349 ;“Α環(huán)和C環(huán)多氧化取代的五 環(huán)三萜及其制備方法和用途”，趙昱、陳海永、鄭漢其、巫秀美、白驊、約阿施·史托克希特，CN 101117348]。毋庸置疑，繼續(xù)從天然產(chǎn)物及其結(jié)構(gòu)改造衍生物中尋找能夠抑制α-葡糖苷 酶的先導(dǎo)化合物是非常必要和緊迫的。此外，在發(fā)明人長(zhǎng)期積累的保肝類(lèi)新藥開(kāi)發(fā)課題中，涉及到了臨床上大量使用的 一種天然藥物即存在于菊科植物水飛薊的種子中的水飛薊素。水飛薊已在臨床上廣泛 應(yīng)用，在市場(chǎng)上其商品名為L(zhǎng)egalon 利肝隆或Flavobion ，其代表性化合物當(dāng)屬黃酮木 脂素水飛薊賓。黃酮木質(zhì)素化合物屬于雜木質(zhì)素類(lèi)，是由一分子苯丙素和一分子黃酮結(jié)合 而成的一類(lèi)天然產(chǎn)物。水飛薊中水飛薊賓含量最多，活性也最高。該藥作用主要有以下幾 點(diǎn)(一)抗自由基活性水飛薊素對(duì)于由四氯化碳、半乳糖胺、醇類(lèi)和其他肝毒素造成的 肝損害具有保護(hù)作用。1990年Lotteron等人報(bào)道了在小鼠肝微粒體內(nèi)，水飛薊素能減少 由四氯化碳代謝引起的體外脂質(zhì)過(guò)氧化及由還原型輔酶單獨(dú)引起的過(guò)氧化作用，這些都 表明水飛薊素為鏈中斷抗氧化劑或?yàn)樽杂苫宄齽?二)保護(hù)肝細(xì)胞膜通過(guò)抗脂質(zhì)過(guò) 氧化反應(yīng)維持細(xì)胞膜的流動(dòng)性，保護(hù)肝細(xì)胞膜。還能阻斷真菌毒素鬼筆毒環(huán)肽和α-鵝 膏蕈堿等與肝細(xì)胞上特異受體的結(jié)合，抑制其對(duì)肝細(xì)胞的攻擊及跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)，中斷其肝腸循 環(huán)，從而增強(qiáng)肝細(xì)胞膜對(duì)于多種損害因素的抵抗力。(三)促進(jìn)肝細(xì)胞的修復(fù)和再生水 飛薊賓進(jìn)入細(xì)胞后可以與雌二醇受體結(jié)合，并使之激活，活化的受體可以增強(qiáng)肝細(xì)胞核內(nèi) RNA聚合酶1的活性，使RNA轉(zhuǎn)錄增強(qiáng)，促進(jìn)酶及蛋白質(zhì)的合成，并間接促進(jìn)DNA的合成， 有利于肝細(xì)胞的修復(fù)和再生。(四)抗腫瘤作用各種活性氧能氧化鳥(niǎo)嘌呤形成8-羥基 鳥(niǎo)嘌呤，造成DNA損傷，進(jìn)而引起腫瘤，水飛薊賓作為一個(gè)有效的抗自由基物質(zhì)也顯示了 預(yù)防和治療腫瘤的作用。三十多年的臨床實(shí)驗(yàn)證明該藥具有確切的療效和低毒性(參閱 Flora K. ^,Am. J. Gastroenterol, 1998,93,139-143 ；Sailer R.等，Drugs，2001，61 (14)，
2035-2063 ；Qazak R·等，Curr. Med. Chem.，2007，14，315-338 ；Svagera Z.等，Phytother. Res.，2003，17，524-530 ； Gazak R.等，Bioorg. Med. Chem.，2004，12，5677-5687 ；Varga Z.等，Phytothe. Res.，2001，15，608-612 ；Singh R. P.等，Curr. Cancer Drug Tar.，2004，4， 1-11)。因此，以水飛薊賓為代表的黃酮木質(zhì)素類(lèi)化合物引起了越來(lái)越多的關(guān)注，如發(fā)明人 于2006-2009年間制備并報(bào)道的多個(gè)系列水飛薊賓類(lèi)衍生物也具有顯著的抗氧化活性(楊 雷香、趙星等，"Design，synthesis and examination of neuron protective properties of alkenylated and amidated dehydro-silybin derivatives", Journal of Medicinal Chemistry，2009，52 (23)，7732-7752 ；汪峰、趙昱等，"Preparation of C_23esterif iedsilybin derivatives and evaluation of their lipid peroxidation inhibitory and DNA protective properties，，，Bioorganic and Medicinal Chemistry, 2009，17(17)， 6380-6389 ；楊雷香、趙:§等，"Synthesis and antioxidant properties evaluation of novel silybin analogues”， Journal of Enzyme Inhibition and MedicinalChemistry， 2006，21(4), 399-404 ；等等)。在發(fā)明人報(bào)道的上述文章中，經(jīng)發(fā)明人設(shè)計(jì)并合成出的多個(gè) 系列之A環(huán)、B環(huán)、E環(huán)、和23位取代的黃酮木脂素類(lèi)化合物都顯示出強(qiáng)效捕獲DPPH自由基 和超氧陰離子自由基的活性、抗氧化活性、以及保護(hù)PC12細(xì)胞的活性。但是顯而易見(jiàn)上述 研究?jī)H集中于研究水飛薊賓類(lèi)黃酮木脂素的抗氧化作用和細(xì)胞保護(hù)作用。以水飛薊賓及脫氫水飛薊賓為代表的黃酮木脂素化合物雖然具有以上所述之抗 氧化療效，然而未見(jiàn)其用于抑制糖苷酶、治療糖尿病方面的報(bào)道。黃酮木脂素類(lèi)化合物治療 II型糖尿病，尤其是其用于抑制α-葡萄糖苷酶的新用途尚未得到有效開(kāi)發(fā)，故此從黃酮 木脂素中尋找抑制α-葡萄糖苷酶的活性化合物，也即將黃酮木脂素結(jié)構(gòu)改造使其具有治 療II型糖尿病功效是一個(gè)嶄新的領(lǐng)域。從其中發(fā)現(xiàn)高效抑制α-葡萄糖苷酶的先導(dǎo)化合 物更是前人所未嘗試過(guò)的挑戰(zhàn)。為了探索這個(gè)領(lǐng)域，我們?cè)O(shè)計(jì)并制備了與水飛薊賓結(jié)構(gòu)有 所差異的一種新的黃酮木脂素衍生物，也即將原水飛薊賓B環(huán)連接一個(gè)乙氧基、E環(huán)脫去一 個(gè)甲氧基，從而改變整個(gè)分子共軛范圍和共軛強(qiáng)度。如此設(shè)計(jì)可以生成新型空間結(jié)構(gòu)不同 于水飛薊賓的一類(lèi)新型木質(zhì)素二氫黃酮醇類(lèi)化合物(也是一類(lèi)新型黃酮木脂素化合物)， 以期發(fā)現(xiàn)能抑制α “葡萄糖苷酶的黃酮木脂素先導(dǎo)化合物，從而將其進(jìn)一步開(kāi)發(fā)成具有能 抑制α-葡萄糖苷酶治療NIDDM的創(chuàng)新性藥物。據(jù)此完成本發(fā)明。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供式(1)所示結(jié)構(gòu)的B環(huán)乙氧基取代、E環(huán)脫甲氧基的水飛薊 賓酯或其可藥用鹽用于制備抑制α-葡萄糖苷酶、治療NIDDM疾病藥物之用途；
權(quán)利要求
1.具有式(1)所示結(jié)構(gòu)之B環(huán)乙氧基取代、E環(huán)脫甲氧基的水飛薊賓酯或其可藥用鹽 用于制備防治II型糖尿病的藥物的用途；
2.具有式(1)所示結(jié)構(gòu)之B環(huán)乙氧基取代、E環(huán)脫甲氧基的水飛薊賓酯或其可藥用鹽 在制備α-葡萄糖苷酶抑制劑中的應(yīng)用；
全文摘要
本發(fā)明涉及B/E環(huán)變化之水飛薊賓用于制備糖苷酶抑制劑的藥物用途，具體而言，本發(fā)明公開(kāi)了一個(gè)B環(huán)乙氧基取代、E環(huán)脫甲氧基的水飛薊賓酯型黃酮木脂素或其可藥用鹽用于制備抑制α-葡萄糖苷酶、防治II型糖尿病的藥物的用途。該黃酮木脂素具有顯著的抑制α-葡萄糖苷酶的活性，其在40微克/毫升濃度時(shí)對(duì)α-葡萄糖苷酶的抑制活性強(qiáng)度已達(dá)到54.3％；通過(guò)測(cè)定其半數(shù)抑制濃度顯示該黃酮木脂素抑制α-葡萄糖苷酶的強(qiáng)度是陽(yáng)性對(duì)照藥物阿卡波糖的2.5倍。藥效學(xué)結(jié)果表明該黃酮木脂素或其可藥用鹽可預(yù)期作為糖苷酶抑制劑藥物尤其是防治II型糖尿病的藥物用途。
文檔編號(hào)A61K31/357GK102000058SQ20101052137
公開(kāi)日2011年4月6日 申請(qǐng)日期2010年10月27日 優(yōu)先權(quán)日2010年10月27日
發(fā)明者巫秀美, 張麗娟, 曾蘇, 楊淬, 趙昱, 陳可欣, 陶巧鳳 申請(qǐng)人:大理學(xué)院