專利名稱：一種含番茄紅素,白藜蘆醇或褪黑素的腸溶固體制劑及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種含番茄紅素、白藜蘆醇和/或褪黑素作為活性成分的腸溶固體制劑及其制備方法。具體而言，本發(fā)明的腸溶固體制劑通過結(jié)合使用固體分散體和腸溶釋放載體，使上述含有番茄紅素、白藜蘆醇和/或褪黑素的制劑增加了活性成分的溶解度和/或吸收度，提高了活性成分的生物利用度。
背景技術(shù)：
隨著自動化合成、組合化學(xué)及高通量篩選技術(shù)的發(fā)展，越來越多的新活性藥物同時也是難溶性藥物擺在了制藥工程的流水線上。據(jù)估計有大于40%的市售藥物是難溶性藥物，而在制藥工業(yè)實驗室中的難溶性藥物約占總量的60%以上。對于低溶解度高通透性的藥物，其吸收限速步驟是藥物的低溶出速率。傳統(tǒng)普通片劑很難提高這類藥物的生物利用度，適當(dāng)?shù)墓に嚰皠┬透脑焓窃擃愃幬锂a(chǎn)品成功開發(fā)的關(guān)鍵，因此工藝及劑型對于這類藥物在胃腸道中的吸收起著決定性作用。近年來國內(nèi)外針對難溶性藥物給藥策略的研究技術(shù)有許多，如微粉化技術(shù)、納米技術(shù)、微乳技術(shù)、分子包合技術(shù)、脂質(zhì)體技術(shù)、固體分散技術(shù)、嵌段共聚物膠束等，其中固體分散體技術(shù)由于增溶效果明顯、工藝相對簡單、成本低在工業(yè)界比較受青睞。目前的上市產(chǎn)品、研究論文或?qū)＠诠腆w分散體技術(shù)應(yīng)用上主要偏重于解決藥物的溶解度，以此來增加藥物體內(nèi)的吸收從而提高藥物的生物利用度。中國專利申請CN1981742A公開了 HPMCAS作為難溶性藥物的固體分散體載體的應(yīng)用，但是該申請也列舉了若干現(xiàn)有技術(shù)文獻，顯示當(dāng)HPMCAS和某些難溶性藥物制成固體分散體時，溶解度的提高效果并不好，如^kuzaigaku，53 (4)，221-228 (1993)中T. Yamaguchi 的關(guān)于MAT和HPMCAS或CMEC制成固體分散體時，CMEC的效果更好的描述。此外，PCT專利申請W02003/063831中還公開了一種含有固體藥物分散體的即刻釋放劑型，其含有至少30wt%的固體藥物分散體、至少5wt%的崩解劑和porosigen，但是根據(jù)中國專利申請CN101057834A中的評述，該固體藥物分散體的即刻釋放劑型即使使所述片劑在胃中崩解，但由于固體分散體長時間處于消化液中而將使藥物重結(jié)晶，造成藥物溶解度降低。番茄紅素(Lycopene，分子式C4tlH56，分子量536. 85，純品為深紅色針狀結(jié)晶)是一種非環(huán)狀的類胡蘿卜素，最早是從番茄中分離提取制得，人體內(nèi)不能自行合成，必須從外界攝入。在所有的類胡蘿卜素中，番茄紅素具有最強的消除單線態(tài)氧的功能和消除自由基的功能，屬于強抗氧化劑，其對單線態(tài)氧的消除能力是胡蘿卜素的2倍，維生素E的100倍；番茄紅素能夠減緩低密度脂蛋白的氧化，降低血漿中的膽固醇，防止心血管??；它能夠有效抑制癌細胞繁殖，具有抗癌防癌作用，特別對前列腺癌具有很好的治療作用。另外它具有活化免疫細胞的功能，可增強機體免疫力和抗衰老，具有重要的應(yīng)用價值和廣泛的市場前景。番茄紅素是具有11個碳-碳共軛雙鍵和2個非共軛雙鍵的不飽和脂肪族烯烴。天然食物原料中的番茄紅素以全反式構(gòu)型為主，數(shù)量占番茄紅素總量的95%以上，只有少量為順式構(gòu)型(主要是5-順、9-順、13-順和15-順式構(gòu)型)；在哺乳動物的器官、血液和組織中番茄紅素以各種順式異構(gòu)體為主，順式番茄紅素易溶于膽酸微粒和乳糜微粒，口服后更易被人體吸收，因此其生物利用率明顯高于全反式番茄紅素。番茄紅素脂溶性強，熔點為174°C，幾乎不溶于水，在水中的溶解度只有大約 0. 002yg/ml，溶解度低限制了番茄紅素在胃腸道內(nèi)的吸收，導(dǎo)致口服生物利用度低。此外， 番茄紅素在空氣中光、熱、氧、金屬離子的作用下極不穩(wěn)定，易氧化降解和異構(gòu)化，從而使其功能降低或失效?，F(xiàn)有的市售番茄紅素制劑主要是填裝成軟膠囊的油混懸液，沒有解決番茄紅素在胃腸道中溶解度低的問題。目前，已公開的增加番茄紅素溶解度的口服固體藥物組合物專利申請包括(I)Basf公司的授權(quán)專利CN1125601C公開了 “粉狀番茄紅素制劑、其制法和其應(yīng)用”，涉及水可分散的粉狀番茄紅素制劑的制備方法。Q)DSM公司的授權(quán)專利CN1173637C公開了“細粉狀類胡蘿卜素制劑的制備”，制
備易溶于水的番茄紅素細粉末。(3)以色列Lycoret公司申請的W003045167公開了 “類胡蘿卜素制劑”。(4)中國專利ZL200610037859. 5公開了“ β-環(huán)糊精和羥丙基-β-環(huán)糊精混合包合番茄紅素的組合物及其制備方法”，該方法用混合環(huán)糊精包合藥物，使番茄紅素溶解度增加為 14μ g/ml。(5)中國專利申請CN101439030公開了 “一種含番茄紅素的藥物組合物及其制備方法”，該方法采用泊洛沙姆188作為載體制備固體分散體，或?qū)⑺鼈兣c環(huán)糊精制備成三元包合物，提高番茄紅素在固體制劑中的溶出度。(6)中國專利申請CN1485028公開了 “番茄紅素滴丸”，用水溶性基質(zhì)(PEG4000、 PEG6000、明膠、硬脂酸)將番茄紅素油樹脂制成了口服固態(tài)分散體的滴丸以提高其溶解度。上述專利申請有一個共性就是雖然增加了番茄紅素溶解度的，但由于番茄紅素是在胃中大量快速釋放，由于胃中吸收面積小易造成番茄紅素反析出，從而導(dǎo)致生物利用度利用仍然很低；另一方面如Basf公司的授權(quán)專利CN1125601C專利報道的工藝存在生產(chǎn)成本高、工業(yè)化難度大等缺點。白藜蘆醇(Resveratrol)屬于非黃酮類多酚化合物，結(jié)構(gòu)類似雌激素己烯雌酚， 為白色結(jié)晶粉末，化學(xué)名稱為(E)-5-[2-(4-羥苯基)-乙烯基]-1，3-苯二酚，分子式 C14H12O3,分子量228. 25，熔點256_257°C，脂溶性強，難溶于水，據(jù)報道在水中飽和溶解度約為30 μ g/ml，易溶于甲醇、乙醇、乙酸乙酯、丙酮等有機溶劑。白藜蘆醇是植物為抵抗外界刺激如紫外線、真菌、病毒感染或機械損傷而產(chǎn)生的一種植物抗毒素，它主要存在于虎杖、葡萄、花生、桑椹、松樹等70多種植物中，在葡萄中的含量尤為豐富，具有抗氧化性、抗自由基活性、保護心血管、抗癌、抗衰老等多項保健功能。白藜蘆醇對光、熱、氧不穩(wěn)定，具有順式、 反式兩種同分異構(gòu)體，白藜蘆醇反式異構(gòu)體的生物活性強于順式異構(gòu)體，在紫外光照射下反式白藜蘆醇能夠轉(zhuǎn)化成順式異構(gòu)體。白藜蘆醇口服吸收良好，但由于快速代謝和排泄導(dǎo)致生物利用度低，消除半衰期短，主要是發(fā)生II相代謝反應(yīng)，經(jīng)肝臟和小腸迅速代謝為兩大相關(guān)的代謝物白藜蘆醇葡糖苷酸和硫酸白藜蘆醇。研究發(fā)現(xiàn)，十二指腸和空腸是反式白藜蘆醇口服吸收的主要部位，多藥耐藥相關(guān)蛋白(Mrp-幻參與反式白藜蘆醇的腸道外排過程，外排轉(zhuǎn)運蛋白P-糖蛋白不參與反式白藜蘆醇的吸收轉(zhuǎn)運。有關(guān)白藜蘆醇及其苷化合物的文獻和專利較多，但絕大多數(shù)集中在提取、制備、用途方面，很少涉及提高生物利用度及提高溶解度方面，尋找和研究改善白藜蘆醇水溶性，并提高其在小腸的吸收具有非常重要的意義。中國專利CN100453071C公開了一種白藜蘆醇口服多相脂質(zhì)體。中國專利CN100493497C公開了一種白藜蘆醇固體自微乳制劑。中國專利申請CN1951369A公開了一種白藜蘆醇包衣納米脂質(zhì)體。中國專利申請CN101317832A公開了一種由于白藜蘆醇和載體材料小麥醇溶蛋白制成的口服納米給藥系統(tǒng)，利用在載體材料的生物粘附特性和高度分散特性提高白藜蘆醇的溶出速度和程度，增加藥物在小腸的吸收。中國公開專利申請CN101292966A公開了一種白藜蘆醇及其固體分散體及其制備方法， 以Poloxamer、高分子量聚乙二醇為載體，用溶劑法和熔融法制備分散體，改善藥物水溶性。 中國授權(quán)專利CN1220486C提供了白藜蘆醇及其甙和衍生物的羥丙基_ β _環(huán)糊精包合物以及制備方法，提高藥物水溶性和穩(wěn)定性。上述專利申請雖然部分涉及到使白藜蘆醇溶解度提高的方法，但這些發(fā)明增加白藜蘆醇溶解度的程度依舊很小，脂質(zhì)體、固體自微乳、包衣納米脂質(zhì)體等納米制劑還存在穩(wěn)定性差、對輔料和設(shè)備要求較高、生產(chǎn)成本高、難以工業(yè)化生產(chǎn)等缺點。褪黑素(Melatonin，MT)，又名腦白金或松果體素，是哺乳動物和人類的松果體分泌的一種具有廣泛生理和藥理作用的神經(jīng)內(nèi)分泌激素，具有調(diào)整人體生物鐘、鎮(zhèn)靜催眠和免疫調(diào)節(jié)等生理作用。褪黑素為白色結(jié)晶粉末，化學(xué)名稱為5-甲氧基-N-乙酰色胺，分子式 C13H16N2O2，分子量232. 27，熔點116_118°C，在水中溶解度不到lmg/ml (25°C )，屬于兩親性化合物，油水分配系數(shù)LogP為1. 19，略溶于水，易溶于熱水和丙二醇，可溶于含水乙醇、酸、 堿中。健康志愿者口服MT絕對生物利用度僅15%且個體差異大，其在人體的吸收也很不穩(wěn)定，首過效應(yīng)明顯，同一劑量的MT在不同個體中可有10 20倍的差異。口服MT后，MT經(jīng)被動擴散吸收入血，僅與血漿白蛋白結(jié)合，結(jié)合率約33%，但其結(jié)合非常疏松且不飽和。另有文獻報道褪黑素口服吸收具有部位特異性，在大鼠直腸的吸收藥量 > 回腸 >十二指腸= 空腸=結(jié)腸> 胃。也有研究表明其生物利用度與劑量有關(guān)，kleswarown、Krishnaswamy, Melaughlin Lee G等研究了 MT不同給藥途徑的生物利用度。給大鼠灌胃后，利用度為 53. 5% ；給狗灌胃MT 10mg/kg時，利用度幾乎為100%，但當(dāng)lmg/kg時，則降至16. 9%0

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明一方面提供了一種腸溶固體制劑，其含有選自番茄紅素、白藜蘆醇和褪黑素中的一種或多種活性成分和腸溶性載體，其中所述腸溶性載體與所述活性成分以腸溶固體分散體形式存在于制劑中。在一個實施方案中，所述的活性成分是白藜蘆醇，所述的腸溶性載體是乙酸琥珀酸羥丙基甲基纖維素(HPMCAQ和/或鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素(HPMCP)。在又一個實施方案中，所述的活性成分是褪黑素，所述的腸溶性載體是乙酸琥珀酸羥丙基甲基纖維素(HPMCAS)和/或甲基丙烯酸/丙烯酸乙酯共聚物如Eudragit L100-55和/或鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素(HPMCP)。在又一個實施方案中，所述的活性成分是番茄紅素，所述的腸溶性載體是鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素(HPMCP)。
另一方面，本發(fā)明提供所述含有腸溶固體分散體的腸溶固體制劑的制備方法，其包括將所述的活性成分和腸溶性載體溶于溶劑中，干燥除去溶劑以得到腸溶固體分散體。在一個實施方案中，所述腸溶固體制劑的制備方法包括將所述的活性成分和腸溶性載體混勻后加熱至熔融，然后將其冷凍干燥或熱熔擠出制得腸溶固體分散體。又一方面，本發(fā)明提供一種腸溶固體制劑，其含有選自番茄紅素、白藜蘆醇和褪黑素中的一種或多種活性成分，以及腸溶性載體和水溶性載體，其中所述水溶性載體與所述活性成分以水溶固體分散體形式存在于制劑中，并且在該固體制劑外層包覆含有腸溶性載體的腸溶包衣層。在一個實施方案中，所述的活性成分是番茄紅素，所述的水溶性載體是Soluplus 和/或聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物(Poioxamer)，所述的腸溶性載體是乙酸琥珀酸羥丙基甲基纖維素(HPMCAS)。在又一個實施方案中，所述的水溶固體分散體活性成分番茄紅素在pH 6. 8磷酸鹽緩沖液中的溶解度不低于 ο μ g/ml，優(yōu)選不低于20 μ g/ml。在又一個方面，本發(fā)明提供所述含有水溶固體分散體的腸溶固體制劑的制備方法，其包括將所述的活性成分和水溶性載體溶于溶劑中，干燥除去溶劑以得到水溶性固體分散體，并對所得的水溶性固體分散體進一步包腸溶衣。在又一個實施方案中，所述的制備方法包括將所述的活性成分和水溶性載體混勻后加熱至熔融，然后將其冷凍干燥或熱熔擠出制得水溶性固體分散體，并對所得的水溶性固體分散體進一步包腸溶衣。在又一個實施方案中，所述的包含腸溶固體分散體或水溶固體分散體的腸溶固體制劑中還可以進一步含有表面活性劑，優(yōu)選Cremophor EL和/或Cremophor RH40。在一個優(yōu)選的實施方案中，所述活性成分總重與所述表面活性劑的重量比為 1:2-1: 4。在又一個實施方案中，本發(fā)明提供含有腸溶性或水溶固體分散體的腸溶固體制齊U，其還可進一步含有一種或多種選自下述的成分花青素、姜黃素、葉黃素、β-胡蘿卜素、胡蘿卜素、石榴提取水不溶物如鞣花酸和熊果酸、脂溶性維生素如維生素Α、維生素D、 維生素K和維生素Ε。在又一個方面，本發(fā)明還提供一種保健組合物，其含有如上所述的腸溶固體制劑。發(fā)明詳述不希望被任何理論所束縛，本發(fā)明通過采用固體分散體技術(shù)和定位釋放原理相結(jié)合，即通過采用固體分散體技術(shù)解決了藥物的難溶性問題，同時通過對載體材料性質(zhì)的選擇，即采用在腸中才能溶解的腸溶性載體制備固體分散體或先制備成水溶性固體分散體， 再進行包覆腸溶衣膜以控制藥物在胃中少量釋放或不釋放。在腸中由于吸收表面積大，載體或衣膜迅速溶解，藥物大量釋放并迅速吸收，從而提高了生物利用度。根據(jù)本發(fā)明的腸溶固體制劑，作為活性成分可以依據(jù)要求含有選自番茄紅素、白藜蘆醇和褪黑素中的一種或多種活性成分。其中，番茄紅素分子式為C4tlH56，具有下述式所示的結(jié)構(gòu)，
權(quán)利要求
1.一種腸溶固體制劑，其含有選自番茄紅素、白藜蘆醇和褪黑素中的一種或多種活性成分和腸溶性載體，其中所述腸溶性載體與所述活性成分以腸溶固體分散體形式存在于制劑中。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的腸溶固體制劑，其中所述的腸溶性載體為一種或多種選自以下組中的腸溶性聚合物乙酸鄰苯二甲酸纖維素、乙酸偏苯三酸纖維素、乙酸琥珀酸纖維素、鄰苯二甲酸甲基纖維素、鄰苯二甲酸乙基羥甲基纖維素、鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素、乙酸琥珀酸羥丙基甲基纖維素、乙酸馬來酸羥丙基甲基纖維素、偏苯三酸羥丙基甲基纖維素、羧甲基乙基纖維素、聚丁酸乙烯鄰苯二甲酸酯、聚乙酸乙烯醇鄰苯二甲酸酯、甲基丙烯酸/丙烯酸乙酯共聚物和甲基丙烯酸/甲基丙烯酸甲酯共聚物，優(yōu)選乙酸琥珀酸羥丙基甲基纖維素、Eudragit L100-55和/或鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的腸溶固體制劑，其中所述的活性成分是白藜蘆醇，所述的腸溶性載體是乙酸琥珀酸羥丙基甲基纖維素和/或鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的腸溶固體制劑，其中所述的活性成分是褪黑素，所述的腸溶性載體是乙酸琥珀酸羥丙基甲基纖維素、Eudragit L100-55和/或鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的腸溶固體制劑，其中所述的活性成分是番茄紅素，所述的腸溶性載體是鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素。
6.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的腸溶固體制劑，其中所述活性成分與所述腸溶性載體的重量比為1 1 1 20。
7.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的腸溶固體制劑，其中所述的活性成分白藜蘆醇在0.IM 鹽酸中的45分鐘溶出度不大于20%，優(yōu)選不大于10%，在pH 6. 8磷酸鹽緩沖液中的60分鐘溶出度各不低于75%，優(yōu)選不低于80% ；褪黑素在0. IM鹽酸中的60分鐘溶出度不大于 25 %，優(yōu)選不大于15 %，在pH 6. 8磷酸鹽緩沖液中的30分鐘溶出度各不低于80 %，優(yōu)選不低于90%。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的腸溶固體制劑，其進一步包含其它藥用輔料以制成片劑、膠囊劑、顆粒劑、散劑或微丸。
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的腸溶固體制劑，其中所述的其它藥用輔料包括稀釋劑、崩解劑、潤滑劑、抗氧劑中的一種或多種。
10.根據(jù)權(quán)利要求1所述腸溶固體制劑的制備方法，其包括將所述的活性成分和腸溶性載體溶于溶劑中，除去溶劑以得到腸溶固體分散體。
11.根據(jù)權(quán)利要求1所述的腸溶固體制劑的制備方法，其包括將所述的活性成分和腸溶性載體混勻后加熱至熔融，然后將其冷凍干燥或熱熔擠出制得腸溶固體分散體。
12.一種腸溶固體制劑，其含有選自番茄紅素、白藜蘆醇和褪黑素中的一種或多種活性成分，以及腸溶性載體和水溶性載體，其中所述水溶性載體與所述活性成分以水溶固體分散體形式存在于所述制劑中，并且在固體制劑外層包覆含有腸溶性載體的腸溶包衣層。
13.根據(jù)權(quán)利要求12所述的腸溶固體制劑，其中所述的水溶性載體為一種或多種選自以下組中的物質(zhì)甲基纖維素、羥丙甲基纖維素、聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物、聚乙烯吡咯烷酮、聚氧乙烯、共聚維酮、聚乙烯醇、聚乙二醇類、Soluplus、糖類、甘露醇和木糖醇，優(yōu)選聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物和/或Soluplus。
14.根據(jù)權(quán)利要求12所述的腸溶固體制劑，其中所述的水溶固體分散體中，所述活性成分與所述水溶性載體的重量比為1 1 1 20。
15.根據(jù)權(quán)利要求12所述的腸溶固體制劑，其中所述活性成分為番茄紅素并且該水溶固體分散體活性成分番茄紅素在PH 6. 8磷酸鹽緩沖液中的溶解度不低于10yg/ml，優(yōu)選不低于20yg/ml。
16.根據(jù)權(quán)利要求12所述的腸溶固體制劑，其中所述的腸溶性載體為一種或多種選自以下組中的腸溶性聚合物乙酸鄰苯二甲酸纖維素、乙酸偏苯三酸纖維素、乙酸琥珀酸纖維素、鄰苯二甲酸甲基纖維素、鄰苯二甲酸乙基羥甲基纖維素、鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素、乙酸琥珀酸羥丙基甲基纖維素、乙酸馬來酸羥丙基甲基纖維素、偏苯三酸羥丙基甲基纖維素、羧甲基乙基纖維素、聚丁酸乙烯鄰苯二甲酸酯、聚乙酸乙烯醇鄰苯二甲酸酯、甲基丙烯酸/丙烯酸乙酯共聚物和甲基丙烯酸/甲基丙烯酸甲酯共聚物，優(yōu)選乙酸琥珀酸羥丙基甲基纖維素。
17.根據(jù)權(quán)利要求12所述的腸溶固體制劑，其中所述的活性成分是番茄紅素，所述的水溶性載體是Soluplus和/或聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物，所述的腸溶性載體是乙酸琥珀酸羥丙基甲基纖維素。
18.根據(jù)權(quán)利要求12所述的腸溶固體制劑，其中所述的腸溶包衣層還含有選自增塑齊U、抗粘劑和穩(wěn)定劑中的一種或多種載體。
19.根據(jù)權(quán)利要求18所述的腸溶固體制劑，其中在腸溶包衣層中，所述的腸溶性載體為所述腸溶包衣層固含量的60-90重量％ ；所述的增塑劑為所述腸溶包衣層固含量的 10-30重量％ ；所述的抗粘劑為所述腸溶包衣層固含量的10-30重量％ ；所述的穩(wěn)定劑為所述腸溶包衣層固含量的0. 5-5重量％ ；優(yōu)選所述的腸溶性載體為所述腸溶包衣層固含量的 70-80重量％ ；所述的增塑劑為所述腸溶包衣層固含量的10-15重量％ ；所述的抗粘劑為所述腸溶包衣層固含量的15-20重量％ ；所述的穩(wěn)定劑為所述腸溶包衣層固含量的3-5重量％。
20.根據(jù)權(quán)利要求12、18或19所述的腸溶固體制劑，其中所述的腸溶包衣層重量與其所包覆的成分總重的重量比為10-50重量％，優(yōu)選為15-25重量％。
21.根據(jù)權(quán)利要求12所述的腸溶固體制劑，其進一步包括其它藥用輔料以制成片劑、 膠囊劑、顆粒劑、散劑或微丸。
22.根據(jù)權(quán)利要求21所述的腸溶固體制劑，其中所述的其它藥用輔料包括稀釋劑、崩解劑、潤滑劑、抗氧劑中的一種或多種。
23.根據(jù)權(quán)利要求12所述的腸溶固體制劑的制備方法，其包括將所述的活性成分和水溶性載體溶于溶劑中，除去溶劑以得到水溶性固體分散體，并對所得的水溶性固體分散體進一步包腸溶衣。
24.根據(jù)權(quán)利要求12所述的腸溶固體制劑的制備方法，其包括將所述的活性成分和水溶性載體混勻后加熱至熔融，然后將其冷凍干燥或熱熔擠出制得水溶固體分散體，并對所得的水溶性固體分散體進一步包腸溶衣。
25.根據(jù)權(quán)利要求1或12所述的腸溶固體制劑，其中還包含表面活性劑，優(yōu)選 Cremophor EL 禾口 / 或 Cremophor RH40。
26.根據(jù)權(quán)利要求25所述的腸溶固體制劑，其中所述活性成分重量與所述表面活性劑的重量比為1:2-1: 4。
27.根據(jù)權(quán)利要求1或12所述的腸溶固體制劑，其還進一步含有一種或多種選自下述的成分花青素、姜黃素、葉黃素、胡蘿卜素、胡蘿卜素、石榴提取水不溶物和脂溶性維生素。
28.一種保健組合物，其含有權(quán)利要求1-9、12-22和25-27中任一項所述的腸溶固體制劑。
全文摘要
本發(fā)明涉及藥物制劑領(lǐng)域，具體涉及一種含番茄紅素，白藜蘆醇或褪黑素的腸溶固體制劑及其制備方法。所述的腸溶固體制劑包括活性成分番茄紅素、白藜蘆醇和褪黑素中的一種或多種、水溶性和/或腸溶性載體輔料和其它藥用輔料。水溶性載體輔料可作為水溶固體分散體載體；腸溶性載體輔料是腸溶性聚合物，可作為腸溶固體分散體載體或腸溶包衣膜材料。番茄紅素、白藜蘆醇和褪黑素的腸溶固體制劑在腸道內(nèi)具有良好的溶解性，使藥物在腸道內(nèi)快速溶解、釋放，從而增加番茄紅素，白藜蘆醇或褪黑素的吸收，提高其生物利用度。本發(fā)明的番茄紅素，白藜蘆醇和褪黑素固體分散體組合物可適用于片劑、顆粒劑、微丸、膠囊劑、腸溶膠囊劑、腸溶包衣片劑、腸溶包衣微丸、腸溶包衣顆粒劑等口服劑型的應(yīng)用和工業(yè)化生產(chǎn)。
文檔編號A61P9/00GK102451179SQ20101052851
公開日2012年5月16日 申請日期2010年10月27日 優(yōu)先權(quán)日2010年10月27日
發(fā)明者鄭啟蘭, 顧茂健 申請人:香港雙健現(xiàn)代藥物技術(shù)有限公司